Гидрасек и Кайендра

Для приема внутрь.

Разовая доза - 100 мг.

Первую дозу в начале лечения принимают независимо от времени суток. Далее – по 100 мг 3 раза/сут перед едой.

Лечение необходимо продолжать до нормализации стула (появление нормального кала до двух раз), но не более 7 дней. Не рекомендуется применять рацекадотрил длительное время.

Беременность; период грудного вскармливания; возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к рацекадотрилу.

Повышенная чувствительность к сипонимоду; синдром иммунодефицита; прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия или криптококковый менингит в анамнезе; активные злокачественные заболевания; нарушение функции печени тяжелой степени; наличие в анамнезе в течение предшествующих 6 месяцев инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии, инсульта/транзиторной ишемической атаки, сердечной недостаточности в стадии декомпенсации (требующей стационарной терапии) или сердечной недостаточности класса III/IV по классификации NYHA; AV-блокада II и III степени, синоатриальная блокада, синдром слабости синусового узла в анамнезе при отсутствии электрокардиостимулятора; гомозиготный генотип изофермента CYP2C9*3 (CYP2C9*3*3) (медленный метаболизатор); беременность, период грудного вскармливания; пациентки с сохраненным репродуктивным потенциалом, не использующие контрацепцию; возраст до 18 лет.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожная сыпь, эритема; частота неизвестна (для оценки частоты случаев имеющихся данных недостаточно) - многоформная эритема, отек языка, отек лица, отек губ, отек век, ангионевротический отек, крапивница, узловатая эритема, папулезная сыпь, пруриго, кожный зуд, токсический дерматит.

Доброкачественные, злокачественные и неопределенные новообразования (включая кисты и полипы): часто - меланоцитарный невус.

Со стороны системы кроветворения: часто - лимфопения.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение, судороги, тремор.

Со стороны органа зрения: часто - макулярный отек.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - артериальная гипертензия; часто - брадикардия, AV-блокада I и II степени.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, диарея.

Прочие: часто - боль в конечностях, периферический отек, астения, опоясывающий лишай.

Данные лабораторных и инструментальных исследований: очень часто - повышение активности АЛТ, АСТ, ГГТ; часто - снижение ОФВ1 и диффузионной способности легких по монооксиду углерода.

Противодиарейное средство. Рацекадотрил является пролекарством, которое гидролизуется до активного метаболита – тиорфана, являющегося ингибитором энкефалиназы, поверхностной пептидазы (расположенной на клеточной мембране), локализованной в различных тканях, в особенности в эпителии тонкого кишечника. Этот фермент отвечает одновременно за гидролиз экзогенных пептидов и за расщепление эндогенных пептидов, таких как энкефалины. В результате рацекадотрил защищает эндогенные энкефалины, которые проявляют физиологическую активность на уровне пищеварительного тракта, пролонгируя их антисекреторное действие.

Является кишечным антисекреторным веществом. Уменьшает кишечную гиперсекрецию воды и электролитов, вызываемую энтеротоксином холеры или воспалением, и не влияет на базальную секрецию кишечника.

Рацекадотрил оказывает быстрое противодиарейное действие, не изменяя время прохождения кишечного содержимого через кишечник. Не вызывает вздутия живота.

Модулятор рецептора сфингозин-1-фосфата (S1P). Селективно связывается с двумя из пяти типов рецепторов S1P, сопряженных с G-белком, S1P₁ и S1P₅. Выступая как функциональный антагонист рецепторов S1P₁ на поверхности лимфоцитов, сипонимод препятствует их выходу из лимфатических узлов. Это приводит к снижению рециркуляции Т-лимфоцитов в ЦНС и, таким образом, ограничивает развитие центрального воспаления.

В исследованиях у животных показано прямое действие сипонимода на нервные клетки путем воздействия на S1P₁ на астроцитах и S1Р₅ на олигодендроцитах. На мышиной модели экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита показан прямой нейропротекторный эффект сипонимода при его центральном введении (путем инфузий в желудочковую систему головного мозга), не зависящий от его влияния на лимфоциты.

После приема внутрь рацекадотрил быстро абсорбируется. Время до начала ингибирования энкефалиназы плазмы составляет 30 мин. С_max достигается через 2.5 ч после применения. Прием пищи не влияет на биодоступность рацекадотрила, но после приема пищи активность препарата проявляется с задержкой приблизительно на 1.5 ч.

В плазме крови после применения рацекадотрила, меченного радиоактивным изотопом ¹⁴С, содержание радиоуглерода было во много раз выше, чем в клетках крови, и в 3 раза выше, чем в цельной крови. Таким образом, препарат незначительно связывается с клетками крови. Радиоуглерод умеренно распределяется в других тканях организма, о чем свидетельствует кажущийся V_d в плазме в размере 66.4 кг. 90% активного метаболита рацекадотрила (тиорфан) ((RS)-N(1-оксо-2-(меркаптометил)-3-фенилпропил) глицина), связывается с белками плазмы, преимущественно с альбумином.

При приеме рацекадотрила в дозе 100 мг время пикового ингибирования энкефалиназы плазмы составляет приблизительно 2 ч и соответствует 75%-ному ингибированию. Продолжительность и эффективность действия рацекадотрила зависят от дозы. У взрослых время до пикового ингибирования энкефалиназы плазмы составляет приблизительно 2 ч и соответствует 75%-ному ингибированию при приеме дозы 100 мг. Время ингибирования энкефалиназы плазмы составляет приблизительно 8 ч.

Рацекадотрил быстро гидролизуется до тиорфана, активного метаболита, который, в свою очередь, трансформируется в неактивные метаболиты. Прием повторных доз рацекадотрила не приводит к его накапливанию в организме. Данные, полученные в результате исследований in vitro, показывают, что рацекадотрил/тиорфан и четыре основных неактивных метаболита не ингибируют изоформы фермента CYP (3А4, 2D6, 2C9, 1F2, и 2C19) в степени, которая может быть клинически значимой. Данные, полученные в результате исследований in vitro, показывают что рацекадотрил/тиорфан и четыре основных неактивных метаболита не индуцируют изоформы фермента CYP (3А, 2А6, 2В6 2C9/2С19, 1А, 2Е1) и конъюгированные ферменты уридинглюкуронизилтрансферазы (UGTs) в степени, которая может быть клинически значимой.

Биологический Т_1/2 рацекадотрила, измеренный как время ингибирования энкефалиназы плазмы, составляет приблизительно 3 ч. Рацекадотрил выводится из организма в форме активных и неактивных метаболитов, преимущественно почками, и намного в меньшей степени – с калом. Выведение через легкие – незначительное.

У пациентов с печеночной недостаточностью (класс B по классификации Чайлд-Пью) кинетический профиль активного метаболита рацекадотрила продемонстрировал сходные показатели Т_max и Т_1/2 и более низкие показатели C_max (-65%) и AUC (-29%) по сравнению с этими показателями у здоровых людей.

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК 11–39 мл/мин) кинетический профиль активного метаболита рацекадотрила продемонстрировал более низкий показатель C_max (-49%) и более высокий показатель AUC (+16%) и T_1/2 по сравнению со здоровыми добровольцами (КК >70 мл/мин).

После приема внутрь время достижения C_max сипонимода в плазме крови составляет около 4 ч (от 2 до 12 ч). Сипонимод характеризуется значительным всасыванием (>70%, исходя из величины радиоактивности в моче и количества метаболитов в кале с экстраполяцией до бесконечности). Абсолютная биодоступность составляет около 84%. При приеме сипонимода в дозе 2 мг 1 раз/сут в течение 10 дней среднее значение С_max на десятый день составляло 30.4 нг/мл, а среднее значение AUC_tau - 558 ч×нг/мл. Равновесное состояние достигается приблизительно через 6 дней. Концентрация сипонимода после многократного применения в дозах от 0.3 мг до 20 мг 1 раз/сут увеличивается пропорционально дозе.

Сипонимод умеренно распределяется в тканях, средний V_d составляет 124 л. Доля сипонимода в плазме крови составляет 68%. Степень связывания сипонимода с белками плазмы крови у здоровых добровольцев и у пациентов с нарушением функции печени и нарушением функции почек составляет около 99.9%. Сипонимод легко проникает через ГЭБ.

Сипонимод подвергается активному метаболизму в основном за счет изофермента CYP2C9 (79.3%), в меньшей степени - изофермента CYP3A4 (18.5%). Кажущийся Т_1/2 составляет около 30 ч. Выведение происходит в основном с желчью/калом.

Противопоказано применение в возрасте до 18 лет.

Препарат разрешен для применения у пожилых пациентов

Применение рацекадотрила не освобождает от проведения пероральной регидратации в тех случаях, когда она необходима.

Наличие кровянистых или гнойных выделений в стуле и высокая температура могут служить симптомами инвазивной бактериальной инфекции, ставшей причиной диареи или другого серьезного заболевания, что является основанием для этиотропной терапии (например, с применением антибиотиков) или дальнейшего исследования. Монотерапия рацекадотрилом при данных состояниях противопоказана. В качестве дополнительной терапии острой бактериальной диареи рацекадотрил может применяться совместно с антибиотиками.

Биодоступность рацекадотрила может быть снижена при многократной рвоте.

С осторожностью следует назначать сипонимод пациентам старше 65 лет, пациентам с нарушением функции печени слабой и средней степени тяжести, при указании в анамнезе на значимое заболевание печени, при тяжелых инфекционных заболеваниях в стадии обострения до разрешения состояния, при одновременном применении с противоопухолевыми, иммуномодулирующими или иммуносупрессивными средствами, бета-адреноблокаторами, при сахарном диабете, увеите или сопутствующем заболевании сетчатки в анамнезе, симптоматической брадикардии или эпизодах синкопе в анамнезе, неконтролируемой артериальной гипертензии, тяжелом нелеченом синдроме апноэ во сне.

В связи с влиянием сипонимода на иммунную систему возможно увеличение риска развития инфекций.

Перед началом терапии сипонимодом следует получить результат общеклинического анализа крови с лейкоцитарной формулой, выполненного в течение 6 месяцев, предшествующих началу терапии, или после отмены предшествующей терапии. Периодически во время терапии рекомендовано выполнять развернутый анализ крови.

У пациентов с тяжелым инфекционным заболеванием в активной фазе необходимо отложить начало лечения сипонимодом до разрешения данного состояния. Поскольку такой остаточный фармакодинамический эффект, как уменьшение количества лимфоцитов в периферической крови, может сохраняться в течение 3-4 недель после прекращения терапии, в этот период необходимо сохранять настороженность в отношении развития инфекций.

При развитии симптомов инфекционного процесса на фоне терапии сипонимодом необходимо провести эффективные диагностические и терапевтические мероприятия. При развитии серьезной инфекции у пациента, получающего сипонимод, следует рассмотреть возможность отмены терапии.

Случаи развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии зарегистрированы при применении другого модулятора S1Р-рецепторов. Врачу следует сохранять настороженность в отношении возможных клинических симптомов или данных МРТ, позволяющих заподозрить прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию. При подозрении на прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию следует приостановить лечение сипонимодом до исключения данного диагноза.

Зарегистрированы случаи инфекции, вызванной вирусом герпеса, включая один случай реактивации вируса Varicella zoster с развитием менингита. Пациентов, у которых отсутствуют документально подтвержденные данные о перенесенной ветряной оспе или о полном курсе вакцинации против Varicella zoster, следует обследовать для выявления антител к Varicella zoster перед началом терапии. При отсутствии антител к вирусу Varicella zoster пациенту следует провести полный курс вакцинации до начала терапии препаратом, которое следует отложить на 1 месяц до развития полного иммунного ответа на вакцинацию.

В клиническом исследовании случаи развития макулярного отека отмечались чаще при применении сипонимода по сравнению с плацебо. Большинство этих случаев зарегистрированы в первые 3-4 месяца после начала терапии. Поскольку такие случаи отмечались и при более длительном применении препарата, пациента следует проинформировать о необходимости сообщать лечащему врачу о нарушениях со стороны зрения в течение всего времени приема препарата. В этих случаях рекомендовано провести осмотр глазного дна, включая макулярную область.

В связи с развитием транзиторного снижения ЧСС на фоне начала терапии сипонимодом лечение следует начинать по схеме поэтапного повышения дозы до достижения поддерживающей дозы к шестому дню терапии. При необходимости для устранения снижения ЧСС, индуцированного сипонимодом, возможно парентеральное введение атропина или изопреналина.

Начало терапии сипонимодом может сопровождаться транзиторным замедлением AV-проводимости. В большинстве случаев отмечаются явления AV-блокады I степени (удлинение интервала PR на ЭКГ). Явления нарушения проводимости, как правило, транзиторные, асимптомные, разрешаются в течение 24 ч и не требуют отмены сипонимода.

В качестве меры предосторожности у пациентов с синусовой брадикардией (ЧСС менее 55 уд./мин), AV-блокадой I или II степени, инфарктом миокарда в анамнезе или сердечной недостаточностью (I или II степени по классификации NYHA) в анамнезе следует проводить наблюдение в течение 6 ч после приема первой дозы сипонимода с целью выявления признаков и симптомов брадикардии. Рекомендуется проведение ЭКГ перед началом терапии и по окончании периода наблюдения.

Перед началом терапии препаратом следует получить результаты лабораторного определения показателей активности трансаминаз и концентрации билирубина, выполненных в течение 6 месяцев, предшествующих началу терапии. При появлении во время применения препарата симптомов, позволяющих заподозрить нарушение функции печени, следует определить активность ферментов печени и при выявлении серьезного повреждения печени сипонимод следует отменить.

Пациентов, получающих лечение сипонимодом, следует предупредить о необходимости применения средств защиты от солнечного излучения. У таких пациентов не следует проводить одновременную фототерапию с использованием УФ-В излучения или ПУВА-терапию.

В случае развития любых непредвиденных неврологических или психиатрических симптомов или признаков (например, когнитивное расстройство, изменение поведения, кортикальные зрительные нарушения или любые другие кортикальные неврологические симптомы или любые другие, позволяющие заподозрить повышение внутричерепного давления) или при стремительном ухудшении неврологического статуса на фоне терапии сипонимодом следует немедленно провести полную оценку физического и неврологического статуса и рассмотреть возможность проведения МРТ.

Во время лечения препаратом необходимо регулярно контролировать АД.

Перед началом терапии препаратом необходимо провести генотипирование по изоферменту CYP2C9 с целью определения СУР2С9-метаболического статуса у пациента. Применение сипонимода у пациентов, гомозиготных по аллелю CYP2C9*3, приводит к значительному увеличению концентрации сипонимода в плазме крови.

После окончания терапии сипонимод остается в кровотоке до 10 дней. Применение других препаратов в этот период приведет к увеличению экспозиции сипонимода.

У большинства пациентов количество лимфоцитов возвращается к исходному в течение 10 дней после прекращения терапии сипонимодом. Однако в течение 3-4 недель после приема последней дозы могут наблюдаться остаточные фармакодинамические эффекты, такие как уменьшение количества периферических лимфоцитов. Применение иммуносупрессантов в этот период может приводить к развитию дополнительного угнетающего воздействия на иммунную систему, в связи с чем следует соблюдать осторожность в течение 3-4 недель после приема последней дозы сипонимода.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

На фоне начала терапии сипонимодом может развиваться головокружение, в связи с чем в первый день терапии пациентам следует отказаться от управления транспортными средствам или механизмами.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении противоопухолевых препаратов, иммуномодуляторов и иммуносупрессантов с сипонимодом в связи с риском развития кумулятивного влияния на иммунную систему во время терапии, а также в течение нескольких недель после прекращения применения любого из указанных препаратов.

Замену другой терапии, модифицирующей течение заболевания, на терапию сипонимодом проводят с учетом механизма действия ранее применяемого препарата и его Т_1/2 во избежание развития аддитивного угнетающего эффекта на иммунную систему, вместе с тем стараясь снизить риск реактивации заболевания.

Принимая во внимание механизм действия алемтузумаба, а также описанный в инструкции по его применению иммуносупрессивный эффект, применение сипонимода после курса терапии алемтузумабом не рекомендуется, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает возможный риск у конкретного пациента.

У пациентов, получавших ранее терапию интерфероном-бета или глатирамера ацетатом, лечение сипонимодом может быть начато непосредственно после прекращения применения вышеуказанных препаратов.

В связи с риском кумулятивного влияния на ЧСС не следует начинать терапию сипонимодом у пациентов, получающих антиаритмические средства IA класса (например, хинидин, прокаинамид) и III класса (например, амиодарон, соталол), препараты, удлиняющие интервал QT, с известными проаритмогенными свойствами, блокаторы кальциевых каналов, снижающие ЧСС (например, верапамил или дилтиазем), или другие препараты, которые могут снижать ЧСС (например, ивабрадин или дигоксин).

Следует соблюдать осторожность, начиная применение препарата у пациентов, получающих бета-адреноблокаторы, в связи с возможным развитием аддитивного эффекта снижения ЧСС. Начало терапии сипонимодом возможно у пациентов, получающих стабильные дозы бета-адреноблокатора.

Поскольку применение живых аттенуированных вакцин может увеличивать риск развития инфекций, следует избегать иммунизации живыми аттенуированными вакцинами на фоне терапии сипонимодом и в течение 4 недель после ее завершения. Во время терапии препаратом, а также в течение 2 месяцев после прекращения лечения сипонимодом вакцинация может быть менее эффективной. Считается, что эффективность вакцинации не снижается при прекращении терапии сипонимодом за 1 неделю до планируемой вакцинации и возобновлении приема препарата не ранее 4 недель после ее проведения.

Не рекомендуется одновременное применение сипонимода с препаратами, вызывающими умеренное ингибирование изофермента CYP2C9, и умеренное или мощное двойное ингибирование изоферментов CYP2C9/CYP3A4 в связи со значительным увеличением экспозиции сипонимода.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении с мощными индукторами изофермента CYP3A4/умеренными индукторами изофермента CYP2C9 (например, карбамазепином) у всех пациентов вне зависимости от генотипа; с умеренными индукторами изофермента CYP3A4 (например, модафинилом) у пациентов с CYP2C9*1*3- или -*2*3-генотипами.

Поскольку сипонимод уменьшает количество лимфоцитов в крови за счет их перераспределения в периферические лимфоидные органы, для оценки различных популяций лимфоцитов у пациентов, получающих лечение сипонимодом, не может использоваться подсчет количества лимфоцитов в периферической крови. При проведении тестов с циркулирующими мононуклеарами у пациентов, получающих сипонимод, требуется получение большего объема крови вследствие снижения количества циркулирующих лимфоцитов.