Акутер-Сановель и Диеногест + Этинилэстрадиол

Пероральная контрацепция.

Внутрь, предпочтительно в утренние часы. Рекомендуемая начальная доза 2.5 мг 1 раз/сут в зависимости от исходного уровня систолического АД.

Максимальная суточная доза - 2.5 мг. Не рекомендуется превышать максимальную суточную дозу. Более высокие дозы не увеличивают антигипертензивный эффект индапамида, однако усиливают его диуретический эффект.

Принимают внутрь по специальной схеме 1 раз/сут. Разовая доза - диеногест 2 мг + этинилэстрадиол 30 мкг.

Повышенная чувствительность к индапамиду, другим производным сульфонамида; тяжелая почечная недостаточность; тяжелая печеночная недостаточность и печеночная энцефалопатия; гипокалиемия; беременность, период грудного вскармливания, возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью: нарушения функции печени и почек, нарушения водно-электролитного баланса, гиперпаратиреоз, сахарный диабет, гиперурикемия и подагра; ослабленные пациенты, асцит, ИБС, хроническая сердечная недостаточность; у пациентов с увеличенным интервалом QT или у пациентов, получающих одновременно терапию препаратами, которые могут увеличить интервал QT.

Тромбозы (артериальные и венозные) и тромбоэмболии в настоящее время или в анамнезе (в т.ч. тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда, инсульт), цереброваскулярные нарушения; состояния, предшествующие тромбозу (в т.ч. транзиторные ишемические атаки, стенокардия), в настоящее время или в анамнезе; выявленная приобретенная или наследственная предрасположенность к венозному или артериальному тромбозу, включая резистентность к активированному протеину С, дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S, гипергомоцистеинемия, наличие антител к фосфолипидам (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт); наличие высокого риска венозного или артериального тромбоза.

Мигрень с очаговыми неврологическими симптомами в настоящее время или в анамнезе.

Планируемое хирургическое вмешательство (как минимум за 4 недели до него) и период иммобилизации, например, после травмы (в т.ч. после наложения гипсовых повязок) и в течение не менее 2 недель после восстановления полной двигательной активности.

Сахарный диабет с сосудистыми осложнениями.

Неконтролируемая или тяжелая артериальная гипертензия.

Тяжелая дислипопротеинемия.

Панкреатит с выраженной гипертриглицеридемией в настоящее время или в анамнезе.

Печеночная недостаточность и тяжелые заболевания печени (до нормализации печеночных проб); опухоли печени (доброкачественные или злокачественные) в настоящее время или в анамнезе.

Выявленные гормонозависимые злокачественные заболевания (в т.ч. половых органов или молочных желез) или подозрение на них; кровотечение из влагалища неясного генеза.

Беременность или подозрение на нее; период грудного вскармливания.

С осторожностью

Наличие факторов риска развития тромбоза и тромбоэмболии(курение; ожирение; дислипопротеинемия; контролируемая артериальная гипертензия; мигрень без очаговой неврологической симптоматики; заболевания клапанов сердца; наследственная предрасположенность к тромбозу (тромбозы, инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения в молодом возрасте у кого-либо из ближайших родственников); другие заболевания, при которых могут отмечаться нарушения периферического кровообращения (сахарный диабет, системная красная волчанка, гемолитико-уремический синдром, болезнь Крона и язвенный колит, серповидно-клеточная анемия, флебит поверхностных вен); наследственный ангионевротический отек; гипертриглицеридемия; заболевания печени, не относящиеся к противопоказаниям; заболевания, впервые возникшие или усугубившиеся во время беременности или на фоне предыдущего приема половых гормонов (например, желтуха и/или зуд, связанные с холестазом, заболевания желчного пузыря, отосклероз с ухудшением слуха, порфирия, герпес во время беременности, хорея Сиденхема); послеродовый период.

Со стороны системы кроветворения: очень редко - тромбоцитопения, лейкопения, агранулоцитоз, апластическая анемия, гемолитическая анемия.

Со стороны нервной системы: редко - головокружение, утомляемость, головная боль, парестезия.

Со стороны органа зрения: частота неизвестна - близорукость (миопия), нечеткость зрения, нарушение зрения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко - аритмия, артериальная гипотензия; частота неизвестна - аритмия типа "пируэт".

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - рвота; редко - тошнота, запор, сухость слизистой оболочки полости рта; очень редко - панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - нарушение функции печени; частота неизвестна - развитие печеночной энцефалопатии в случае печеночной недостаточности.

Со стороны кожи и подкожных тканей: реакции повышенной чувствительности, в основном дерматологические, у пациентов с предрасположенностью к аллергическим и астматическим реакциям. Часто - макуло-папулезная сыпь; нечасто - пурпура; очень редко - ангионевротический отек и/или крапивница, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона; частота неизвестна - у пациентов с острой формой системной красной волчанки возможно ухудшение течения заболевания, фоточувствительность.

Со стороны мочевыделительной системы: очень редко - почечная недостаточность.

Со стороны лабораторных показателей: очень редко - гиперкальциемия; частота неизвестна - увеличение QT интервала на ЭКГ, гиперурикемия, повышение концентрации мочевой кислоты и глюкозы в крови, повышение активности печеночных трансаминаз, снижение содержания калия с развитием гипокалиемии (особенно важно для пациентов в группах высокого риска), гипонатриемия с гиповолемией (что приводит к дегидратации и ортостатической гипотензии), гипохлоремия (может вызвать вторичный метаболический алкалоз).

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто - вагинит/вульвовагинит, вагинальный кандидоз или другие грибковые вульвовагинальные инфекции; редко - сальпингоофорит (аднексит), инфекции мочевыводящих путей, цистит, мастит, цервицит, грибковые инфекции, кандидоз, герпетическое поражение полости рта, грипп, бронхит, синусит, инфекции верхних дыхательных путей, вирусная инфекция.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): редко - миома матки, липома молочной железы.

Со стороны системы кроветворения: редко - анемия.

Со стороны иммунной системы: редко - аллергические реакции.

Со стороны эндокринной системы: редко - вирилизм.

Со стороны обмена веществ и питания: нечасто - повышение аппетита; редко - анорексия.

Нарушения психики: нечасто - снижение настроения; редко - депрессия, психические нарушения, бессонница, нарушения сна, агрессия; частота неизвестна - изменение настроения, снижение либидо, повышение либидо.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - головокружение, мигрень; редко - ишемический инсульт, цереброваскулярные расстройства, дистония.

Со стороны органа зрения: редко - сухость слизистой оболочки глаз, раздражение слизистой оболочки глаз, осциллопсия, нарушение зрения; частота неизвестна - непереносимость контактных линз (неприятные ощущения при их ношении).

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: редко - внезапная потеря слуха, шум в ушах, головокружение, нарушение слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - повышение АД, снижение АД; редко - сердечно-сосудистые расстройства, тахикардия, венозные и артериальные тромбоэмболические осложнения*, тромбофлебит, диастолическая гипертензия, ортостатическая циркуляторная дистония, "приливы", варикозное расширение вен, патология вен, боль в области вен.

Со стороны дыхательной системы: редко - бронхиальная астма, гипервентиляция.

Со стороны ЖКТ: нечасто - боль в животе, включая боли в верхних и нижних отделах живота, дискомфорт/вздутие, тошнота, рвота, диарея; редко - гастрит, энтерит, диспепсия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - акне, алопеция, сыпь (включая макулярную сыпь), зуд (включая генерализованный зуд); редко - аллергический дерматит, атопический дерматит/нейродермит, экзема, псориаз, гипергидроз, хлоазма, нарушение пигментации/гиперпигментация, себорея, перхоть, гирсутизм, патология кожи, кожные реакции, "апельсиновая корка", сосудистые звездочки; частота неизвестна - крапивница, узловатая эритема, многоформная эритема.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - боли в спине, дискомфорт в области мышц и скелета, миалгия, боли в конечностях.

Со стороны половых органов и молочной железы: часто - боль в молочной железе, ощущение дискомфорта, нагрубание молочных желез; нечасто - изменение объема, продолжительности и интервала менструальноподобных кровотечений (включая обильные менструальноподобные кровянистые выделения/кровотечения, скудные или редкие менструальноподобные кровотечения, отсутствие менструальноподобных кровотечений, ациклические кровянистые выделения/кровотечения), увеличение размеров молочных желез, набухание и распирание молочных желез, отек молочной железы, болезненные менструальноподобные кровянистые выделения/кровотечения, выделения из половых путей/выделения из влагалища, кисты яичника, боли в области малого таза; редко - дисплазия шейки матки, кисты придатков матки, боль в области придатков матки, кисты молочных желез, фиброзно-кистозная мастопатия, диспареуния, галакторея, нарушение менструального цикла; частота неизвестна - выделения из молочных желез.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто - утомляемость, астения, плохое самочувствие; редко - боль в груди, периферические отеки, гриппоподобные явления, воспаление, повышенная температура, раздражительность; частота неизвестна - задержка жидкости.

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: нечасто - изменение массы тела (увеличение, снижение и колебания массы тела); редко - увеличение концентрации триглицеридов в крови, гиперхолестеринемия.

Врожденные, наследственные и генетические нарушения: редко - обнаружение дополнительной молочной железы/полимастия.

Тиазидоподобный диуретик, антигипертензивное средство. Вызывает понижение тонуса гладкой мускулатуры артерий, уменьшение ОПСС, обладает также умеренной салуретической активностью, обусловленной нарушением реабсорбции ионов натрия, хлора и воды в кортикальном сегменте петли Генле и проксимальном извитом канальце нефрона. Уменьшение ОПСС обусловлено несколькими механизмами: снижением чувствительности сосудистой стенки к норадреналину и ангиотензину II; повышением синтеза простагландинов, обладающих вазодилатирующей активностью; угнетением притока ионов кальция в гладкомышечные элементы сосудистой стенки. В терапевтических дозах практически не влияет на липидный и углеводный обмен.

Гипотензивный эффект проявляется только при исходно повышенном АД, развивается к концу первой недели и достигает максимума через 3 месяца систематического приема.

Комбинированное пероральное низкодозированное монофазное контрацептивное средство.

Контрацептивный эффект осуществляется посредством взаимодополняющих механизмов, к наиболее важным из которых относятся подавление овуляции и повышение вязкости секрета шейки матки, в результате чего она становится непроницаемой для сперматозоидов.

При правильном применении препаратов данной комбинации индекс Перля (показатель, отражающий число беременностей у 100 женщин, принимающих контрацептив в течение года) составляет менее 1. При пропуске приема или неправильном применении индекс Перля может возрастать.

Антиандрогенный эффект комбинации диеногеста и этинилэстрадиола основывается на снижении концентрации андрогенов в плазме крови.

Прием комбинации этинилэстрадиола с диеногестом приводил к нивелированию симптомов акне легкой и средней степени тяжести и имел положительный результат у пациенток с себореей, что подтверждено результатами ряда клинических исследований.

Диеногест является производным норэтистерона, который имеет более низкое сродство к прогестероновым рецепторам in vitro (в 10-30 раз) в сравнении с другими синтетическими прогестеронами. Диеногест не имеет существенных андрогенных, минералокортикоидных или глюкокортикоидных эффектов in vivo.

При изолированном применении диеногест ингибирует овуляцию в дозе 1 мг/сут.

Кроме того, диеногест улучшает липидный профиль крови (повышает концентрацию ЛПВП).

У женщин, принимающих комбинированные пероральные контрацептивы, цикл становится более регулярным, реже наблюдаются болезненные менструации, уменьшается интенсивность и продолжительность кровотечения, в результате чего снижается риск железодефицитной анемии. Кроме того, есть данные о снижении риска развития рака эндометрия и рака яичников при приеме комбинированных пероральных контрацептивов.

После приема внутрь быстро и полностью абсорбируется из ЖКТ, C_max в плазме достигается через 1-2 ч. Связывание с белками плазмы составляет 79%. Широко распределяется в организме. Не кумулирует.

T_1/2 составляет 18 ч. Выводится почками главным образом в виде метаболитов, 5% - в неизмененном виде.

Диеногест после приема внутрь быстро и полностью всасывается в кишечнике. C_max в плазме крови (51 пг/мл) достигается через 2.5 ч. Абсолютная биодоступность при одновременном приеме с этинилэстрадиолом составляет 96%. Диеногест связывается с альбуминами плазмы крови и не связывается с ГСПГ и глобулином, связывающим кортикостероидные гормоны. Фракция свободного диеногеста в плазме составляет 10%, в то время как 90% неспецифически связано с альбумином. Кажущийся V_d составляет 37-45 л. Концентрация ГСПГ в плазме крови не влияет на фармакокинетику диеногеста. В результате ежедневного приема препарата концентрация диеногеста в плазме крови увеличивается примерно в 1.5 раза, достигая равновесного состояния после примерно 4-дневного приема. Диеногест в основном метаболизируется путем гидроксилирования, альтернативным путем является глюкуронизация. Метаболиты неактивны и быстро выводятся из плазмы, поэтому в значимых количествах обнаружить метаболиты в плазме крови не удается, но это не относится к неизмененному диеногесту. Общий клиренс после приема разовой дозы составляет 3.6 л/ч. T_1/2 диеногеста составляет около 9 ч. Незначительное количество диеногеста в неизмененном виде выводится почками. Метаболиты диеногеста выводятся почками и через кишечник в соотношении 3:1, Т_1/2 - 14.4 ч.

Этинилэстрадиол после приема внутрь быстро и полностью всасывается в тонком кишечнике. C_max в плазме (67 пг/мл) достигается через 1.5-4 ч. При первом прохождении через печень значительная часть этинилэстрадиола метаболизируется. Абсолютная биодоступность составляет примерно 44%. Этинилэстрадиол практически полностью (около 98%), хотя неспецифично, связывается с альбуминами. Этинилэстрадиол повышает концентрацию в плазме глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ). Кажущийся V_d составляет 2.8-8.6 л/кг. C_ss достигается на протяжении второй половины цикла, когда концентрация этинилэстрадиола в сыворотке крови увеличивается примерно в 2 раза. Этинилэстрадиол подвергается пресистемной конъюгации в слизистой оболочке кишечника и в печени. Основной путь метаболизма этинилэстрадиола - ароматическое гидроксилирование, но его метаболизм также приводит к образованию большого числа гидроксилированных и метилированных метаболитов, которые представлены в виде глюкуронидов, сульфатов и в свободной форме. Клиренс составляет примерно 2.3-7 мл/мин/кг. Уменьшение концентрации этинилэстрадиола в плазме крови носит двухфазный характер: первая фаза характеризуется Т_1/2 около 1 ч, вторая - 10-20 ч. В неизмененном виде из организма не выводится. Метаболиты этинилэстрадиола выводятся почками и через кишечник в соотношении 4:6 с T_1/2 около 24 ч.

Противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

С осторожностью следует назначать пожилым пациентам во избежание ухудшения течения сопутствующих заболеваний.

Препарат противопоказан для применения у пожилых пациентов

При нарушении функции печени тиазидные и тиазидоподобные диуретики могут привести к развитию печеночной энцефалопатии. В этом случае применение диуретиков необходимо немедленно прекратить.

При приеме тиазидных и тиазидоподобных диуретиков были зарегистрированы случаи реакций фоточувствительности. В случае развития реакций фоточувствительности во время терапии необходимо немедленно прекратить прием индапамида. При необходимости продолжения терапии диуретиками рекомендуется защищать кожные покровы от воздействия солнечных или искусственных ультрафиолетовых лучей.

Концентрацию ионов натрия в плазме крови необходимо определить перед началом лечения и далее регулярно контролировать этот показатель. Гипонатриемия и гиповолиемия могут приводить к обезвоживанию и ортостатической гипотензии. Сопутствующее снижение концентрации ионов хлора может привести к вторичному метаболическому алкалозу. Для пациентов с циррозом печени и пациентов пожилого возраста показан более частый контроль концентрации ионов натрия в плазме крови.

Длительное применение тиазидных и тиазидоподобных диуретиков представляет собой риск снижения концентрации калия в плазме крови и развития гипокалиемии. Необходимо предотвращать риск развития гипокалиемии (< 3.4 ммоль/л), особенно у пациентов пожилого возраста, ослабленных или получающих сочетанную медикаментозную терапию, у пациентов с циррозом печени, сопровождаемым отеками и асцитом, у пациентов с заболеваниями коронарных сосудов и с сердечной недостаточностью, поскольку гипокалиемия влечет за собой вероятность возникновения аритмии (гипокалиемия у пациентов данных групп усиливает токсическое действие сердечных гликозидов). Риск возникновения гипокалиемии возможен также у пациентов с удлиненным QT интервалом. Гипокалиемия обуславливает предрасположенность к возникновению тяжелых аритмий, особенно смертельно опасной полиморфной желудочковой тахикардии по типу "пируэт". Необходимо регулярно контролировать содержание калия в плазме крови во всех вышеуказанных случаях.

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики могут снижать выведение ионов кальция почками, что может привести к умеренному и временному повышению концентрации кальция в плазме крови.

Необходимо регулярно контролировать концентрацию глюкозы в плазме крови у пациентов с сахарным диабетом, особенно при наличии гипокалиемии.

При повышенной концентрации мочевой кислоты возможны приступы подагры, в таких случаях необходимо соответствующим образом корректировать дозу индапамида.

Гиповолемия, вызванная потерей жидкости и ионов натрия, при лечении диуретиками может вызвать снижение клубочковой фильтрации, следствием чего могут увеличиться концентрации мочевины и креатинина в плазме крови.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения пациентам, у которых возникают головокружение, утомляемость, головная боль, снижение АД, следует воздержаться от вождения автотранспорта и другой деятельности, требующей высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

Если какие-либо из состояний, заболеваний или факторов риска, указанных ниже, имеются в настоящее время, то следует тщательно взвесить потенциальный риск и ожидаемую пользу применения данного контрацептивного средства.

Имеются эпидемиологические данные о повышении частоты развития венозных и артериальных тромбозов и тромбоэмболий (таких как тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда, инсульт) при приеме комбинированных пероральных контрацептивов.

Риск развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ) максимален в первый год приема таких препаратов. Повышенный риск присутствует после первоначального применения комбинированных пероральных контрацептивов (КПК) или возобновления применения одного и того же или другого комбинированного перорального контрацептива (после перерыва между приемами препарата в 4 недели и более). Данные крупного проспективного исследования с участием 3 групп пациенток показывают, что повышенный риск присутствует преимущественно в течение первых 3 месяцев. Общий риск ВТЭ у женщин, принимающих низкодозированные КПК (<0.05 мг этинилэстрадиола), в 2-3 раза выше, чем у небеременных пациенток, которые не принимают комбинированные пероральные контрацептивы, тем не менее, этот риск остается более низким по сравнению с риском ВТЭ во время беременности и родов. ВТЭ может оказаться жизнеугрожающей или привести к летальному исходу (в 1-2% случаев). ВТЭ, проявляющаяся как тромбоз глубоких вен или эмболия легочной артерии, может произойти при применении любых комбинированных пероральных контрацептивов. Крайне редко при применении КПК возникает тромбоз других кровеносных сосудов, например, печеночных, брыжеечных, почечных, мозговых вен и артерий или сосудов сетчатки.

Артериальная тромбоэмболия может привести к инсульту, окклюзии сосудов или инфаркту миокарда. Артериальная тромбоэмболия может оказаться жизнеугрожающей или привести к летальному исходу.

У женщин с сочетанием нескольких факторов риска или высокой выраженностью одного из них следует рассматривать возможность их взаимоусиления. В подобных случаях степень повышения риска может оказаться более высокой, чем при простом суммировании факторов. В этом случае препараты, содержащие данную комбинацию противопоказаны.

Следует учитывать повышенный риск развития тромбоэмболий в послеродовом периоде.

Увеличение частоты и тяжести мигрени во время применения данного контрацептивного средства (что может предшествовать цереброваскулярным нарушениям) является основанием для немедленного прекращения его приема.

К биохимическим показателям, указывающим на наследственную или приобретенную предрасположенность к венозному или артериальному тромбозу, относится следующее: резистентность к активированному протеину С, гипергомоцистеинемия, дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S, антифосфолипидные антитела (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт).

Наиболее существенным фактором риска развития рака шейки матки является персистирующая папилломавирусная инфекция. Имеются сообщения о некотором повышении риска развития рака шейки матки при длительном применении КПК. Однако связь с приемом и КПК. Сохраняются противоречия относительно того, в какой степени эти данные связаны со скринингом на предмет патологии шейки матки или с особенностями полового поведения (более редкое применение барьерных методов контрацепции).

У женщин с гипертриглицеридемией (или наличием этого состояния в семейном анамнезе) возможно повышение риска развития панкреатита во время приема КПК.

Если во время приема КПК развивается стойкое клинически значимое повышение АД, следует отменить КПК и начать лечение артериальной гипертензии. Прием КПК может быть продолжен, если с помощью гипотензивной терапии достигнуты нормальные значения АД.

У женщин с наследственными формами ангионевротического отека экзогенные эстрогены могут вызывать или ухудшать симптомы ангионевротического отека.

Острые или хронические нарушения функции печени могут потребовать отмены КПК до тех пор, пока показатели функции печени не вернутся в норму. Рецидив холестатической желтухи, развившейся впервые во время предшествующей беременности или предыдущего приема половых гормонов, требует прекращения приема КПК.

При сахарном диабете следует тщательно наблюдать женщин, принимающих КПК.

Женщины со склонностью к хлоазме во время применение данного контрацептивного средства должны избегать длительного пребывания на солнце и воздействия УФ-излучения.

Прием данного контрацептивного средства может влиять на результаты некоторых лабораторных тестов, включая показатели функции печени, почек, щитовидной железы, надпочечников, концентрацию транспортных белков в плазме крови, показатели углеводного обмена, параметры свертывания крови и фибринолиза. Изменения обычно не выходят за границы нормальных значений.

Состояния, требующие консультации врача: какие-либо изменения в состоянии здоровья, особенно возникновение состояний, перечисленных в разделах "Противопоказания" и "С осторожностью"; локальное уплотнение в молочной железе; одновременный прием других лекарственных препаратов; если ожидается длительная иммобилизация (например, на нижнюю конечность наложен гипс), планируется госпитализация или операция (по крайней мере, за 4 недели до предполагаемой операции); необычно сильное кровотечение из влагалища; пропущен прием препарата в первую неделю приема упаковки и имел место половой контакт за 7 или менее дней до этого; отсутствие очередного менструальноподобного кровотечения два раза подряд или подозрение на беременность (не следует начинать прием препарата из следующей упаковки до консультации с врачом).

Следует прекратить прием препарата и немедленно проконсультироваться с врачом, если имеются возможные признаки тромбоза, инфаркта миокарда или инсульта: необычный кашель; необычно сильная боль за грудиной, отдающая в левую руку; неожиданно возникшая одышка; необычная, сильная и длительная головная боль или приступ мигрени; частичная или полная потеря зрения или двоение в глазах; нечленораздельная речь; внезапные изменения слуха, обоняния или вкуса; головокружение или обморок; слабость или потеря чувствительности в любой части тела; сильная боль в животе; сильная боль в нижней конечности или внезапно возникший отек любой из нижних конечностей.

следует помнить, что половые гормоны могут способствовать росту некоторых гормонозависимых тканей и опухолей.

При одновременном применении ГКС, тетракозактида для системного применения уменьшается гипотензивный эффект вследствие задержки воды и ионов натрия под влиянием ГКС.

При одновременном применении с ингибиторами АПФ повышается риск развития гипонатриемии.

Существует риск развития внезапной артериальной гипотензии и/или острой почечной недостаточности в сочетании с ингибиторами АПФ на фоне уже имеющейся сниженной концентрации ионов натрия в плазме крови (особенно у пациентов со стенозом почечной артерии).

При одновременном применении с НПВС (для системного применения) возможно снижение гипотензивного действия индапамида. При значительной потере жидкости может развиться острая почечная недостаточность (из-за резкого снижения клубочковой фильтрации).

При одновременном применении с препаратами кальция возможно развитие гиперкальциемии вследствие снижения экскреции ионов кальция с мочой.

При одновременном применении с сердечными гликозидами, кортикостероидами повышается риск развития гипокалиемии.

При одновременном применении средств, которые могут вызывать гипокалиемию (амфотерицин B, глюко- и минералокортикоиды, тетракозактид, слабительные средства, стимулирующие перистальтику кишечника) повышается риск развития гипокалиемии.

При одновременном применении с трициклическими антидепрессантами (в т.ч. с имипрамином) усиливается гипотензивное действие и повышается риск развития ортостатической гипотензии (аддитивный эффект).

При одновременном применении с астемизолом, бепридилом, эритромицином (в/в), пентамидином, сультопридом, терфенадином, винкамином, хинидином, дизопирамидом, амиодароном, бретилия тозилатом, соталолом возникает риск развития аритмии типа "пируэт".

При одновременном применении с баклофеном усиливается гипотензивный эффект.

При одновременном применении с галофантрином повышается вероятность возникновения нарушений сердечного ритма (в т.ч. желудочковой аритмии типа "пируэт").

При одновременном применении с лития карбонатом повышается риск развития токсического эффекта лития на фоне снижения его почечного клиренса.

При одновременном применении с метформином возможно появление молочнокислого ацидоза, который связан, по-видимому, с развитием функциональной почечной недостаточности, обусловленной действием диуретиков (преимущественно "петлевых").

При одновременном применении с циклоспорином возможно увеличение содержания креатинина в плазме крови, что наблюдается даже при нормальном содержании воды и ионов натрия.

Обезвоживание организма на фоне приема диуретиков увеличивает риск развития острой почечной недостаточности, особенно при применении йодсодержащих рентгеноконтрастных веществ в высоких дозах. Необходимо компенсировать потерю жидкости перед введением йодсодержащего рентгеноконтрастного вещества.

Возможно взаимодействие с лекарственными средствами, индуцирующими микросомальные ферменты печени, в результате чего может увеличиваться клиренс половых гормонов, что, в свою очередь, может приводить к "прорывным" маточным кровотечениям и/или к снижению контрацептивного эффекта.

Средства, увеличивающие клиренс активных веществ данной комбинации (ослабляющие эффективность путем индукции ферментов): фенитоин, барбитураты, бозентан, примидон, карбамазепин, рифампицин и средства для лечения ВИЧ-инфекции (ритонавир, невирапин и эфавиренз) и, возможно, также окскарбазепин, топирамат, фелбамат, гризеофульвин, а также препараты, содержащие зверобой продырявленный.

При совместном применении с данной комбинацией многие ингибиторы протеаз ВИЧ или вируса гепатита С и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы могут как увеличивать, так и уменьшать концентрацию эстрогенов или прогестинов в плазме крови. В некоторых случаях такое влияние может быть клинически значимым.

Диеногест является субстратом изофермента CYP3A4.

Сильные и умеренные ингибиторы CYP3A4, такие как азольные противогрибковые средства (например, итраконазол, вориконазол, флуконазол), верапамил, макролиды (например, кларитромицин, эритромицин), дилтиазем и грейпфрутовый сок могут повышать плазменные концентрации эстрогена или прогестина, или их обоих.

Было показано, что эторикоксиб в дозах 60 и 120 мг/сут при совместном приеме с комбинированными пероральными контрацептивами, содержащими 0.035 мг этинилэстрадиола, повышает концентрации этинилэстрадиола в плазме крови в 1.4 и 1.6 раза соответственно.

In vitro этинилэстрадиол является обратимым ингибитором CYP2C19, CYP1A1 и CYP1A2, а также необратимым ингибитором CYP3A4/5, CYP2C8 и CYP2J2. В клинических исследованиях назначение гормонального контрацептива, содержащего этинилэстрадиол, не приводило к какому-либо повышению или приводило лишь к слабому повышению концентраций субстратов CYP3A4 в плазме крови (например, мидазолама), в то время как концентрации субстратов CYP1A2 в плазме крови могут возрастать слабо (например, теофиллин) или умеренно (например, мелатонин и тизанидин).