Гидрокортизон+Лидокаин-Бинергия и Меманейрин

• деменция альцгеймеровского типа умеренной и тяжелой степени.

Вводят интра- и периартикулярно, в зависимости от величины сустава и тяжести заболевания.

Дозу устанавливают индивидуально, в зависимости от величины сустава, тяжести заболевания, возраста пациента.

Препарат следует принимать внутрь, 1 раз/сут, всегда в одно и то же время, независимо от приема пищи.

Назначают по следующей схеме:

• 1-я неделя (1-7 день): суточная доза - 5 мг (12 капель);
• 2-я неделя (8-14 день): суточная доза - 10 мг (24 капли);
• 3-я неделя (15-21 день): суточная доза - 15 мг (36 капель);
• начиная с 4-й недели: суточная доза - 20 мг (48 капель).

Максимальная суточная доза составляет 20 мг/сут.

Рекомендуемая поддерживающая доза - 20 мг/сут (48 капель).

Длительность лечения определяется выраженностью ответа пациента на терапию и переносимостью препарата.

При пропуске приема одной дозы необходимо принять следующую дозу препарата в установленное время. Не следует принимать удвоенную дозу препарата после пропуска приема очередной дозы.

При неоднократном пропуске приема необходимой дозы препарата пациенту необходимо обратиться к врачу с целью адекватной коррекции терапии.

У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) коррекции дозы не требуется.

Безопасность и эффективность мемантина у детей и подростков в возрасте до 18 лет на данный момент не установлены.

У пациентов с легким нарушением функции почек (КК 50-80 мл/мин) изменение дозы не требуется. Для пациентов с умеренной почечной недостаточностью (КК 30-49 мл/мин) суточная доза составляет 10 мг (24 капли). В дальнейшем, при хорошей переносимости препарата как минимум в течение 7 дней лечения, дозу можно увеличить до 20 мг/сут (48 капель) по стандартной схеме. Для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК 5-29 мл/мин) суточная доза не должна превышать 10 мг (24 капли).

У пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени (класс А и В по шкале Чайлд-Пью) коррекции дозы не требуется.

Повышенная чувствительность к гидрокортизону и/или лидокаину; внутрисуставная инфекция; синдром Иценко-Кушинга; склонность к тромбообразованию; системная инфекция (сепсис) без специфического антибактериального лечения; в качестве терапии заболеваний ахиллова сухожилия; I триместр беременности.

С осторожностью

Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, простой герпес, в т.ч. глазной герпес (риск перфорации роговицы), артериальная гипертензия, сахарный диабет (или отягощенный по данному заболеванию семейный анамнез); остеопороз (повышенный риск остеопороза в постменопаузе); хронические психотические реакции; туберкулез в анамнезе; глаукома; стероидная миопатия; эпилепсия; ветряная оспа; хроническая сердечная недостаточность; пожилой возраст (старше 65 лет), II-III триместры беременности, период грудного вскармливания.

• повышенная чувствительность к мемантину и другим компонентам препарата;
• печеночная недостаточность (класс С по классификации Чайлд-Пью);
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью:

• тиреотоксикоз;
• эпилепсия (в анамнезе);
• одновременное применение антагонистов NMDA-рецепторов (амантадин, кетамин, декстрометорфан);
• наличие факторов, повышающих pH мочи (резкая смена диеты, например, переход на вегетарианство, обильный прием щелочных буферов растворов);
• тяжелые инфекции мочевыводящих путей (вызванные Proteus spp.);
• инфаркт миокарда (в анемнезе);
• сердечная недостаточность III-IV функционального класса по классификации NYHA;
• неконтролируемая артериальная гипертензия;
• почечная недостаточность;
• печеночная недостаточность (класс А и В по классификации Чайлд-Пью);
• предрасположенность к развитию судорог;
• почечный канальцевый ацидоз.

Инфекционные и паразитарные заболевания: оппортунистические инфекции, обострение латентного туберкулеза.

Со стороны крови и лимфатической системы: лейкоцитоз.

Со стороны иммунной системы: гиперчувствительность.

Со стороны эндокринной системы: при длительном лечении и/или применении в высоких дозах возможно угнетение функции коры надпочечников. Замедление темпа роста у детей и подростков.

Со стороны обмена веществ: повышение аппетита, задержка жидкости и натрия, гипокалиемический алкалоз. Усиленный катаболизм белков может быть причиной отрицательного азотистого баланса. ГКС снижают толерантность к глюкозе и увеличивают потребность в гипогликемических препаратах.

Нарушения психики: бессонница, психическое расстройство.

Со стороны нервной системы: повышение внутричерепного давления с отеком соска зрительного нерва, судороги, головокружение, головная боль.

Со стороны органа зрения: изъязвление роговицы, глаукома, экзофтальм, хориоретинопатия, нечеткость зрения. У детей и подростков повышен риск развития катаракты.

Со стороны сердца: поступление введенного в область сустава лидокаина в системный кровоток (в значительном количестве) может вызывать нарушение проводимости и периферическую вазодилатацию; сердечная недостаточность.

Со стороны сосудов: тромбоэмболия, артериальная гипертензия.

Со стороны пищеварительной системы: пептическая язва (в отдельных случаях с перфорацией и кровотечением), желудочное кровотечение, панкреатит, эзофагит, тошнота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: замедление заживления ран, атрофия кожи, стрии на коже, угревидная сыпь, зуд, фолликулит, гирсутизм, гипопигментация, раздражение кожи, сухость кожи, истонченная и чувствительная кожа, телеангиоэктазия.

Со стороны костно-мышечной системы: остеопороз, стероидная миопатия, асептический остеонекроз, миалгия, артралгия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: лихорадка, недомогание. Как и в случае других местных инъекций, при введении гидрокортизона в сустав возможно развитие боли и отека в месте введения. Как правило, такие реакции исчезают спонтанно, спустя несколько часов.

Лабораторные и инструментальные данные: уменьшение содержания калия в крови, повышение внутриглазного давления, синдром "отмены" при прекращении лечения ГКС (лихорадка, миалгия, артралгия, надпочечниковая недостаточность).

Частота развития нежелательных реакций классифицирована согласно клиническим проявлениям и частоте развития: очень часто (более 1/10 назначений), часто (более 1/100, но менее 1/10 назначений), нечасто (более 1/1000, но менее 1/100 назначений), редко (более 1/10000, но менее 1/1000 назначений), очень редко (менее 1/10000 назначений),
частота неизвестна (по имеющимся данным установить частоту возникновения не предоставляется возможным).

Инфекции и инвазии: нечасто - грибковые инфекции.

Со стороны иммунной системы: часто - повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Психические нарушения: часто - сонливость; нечасто - спутанность сознания, галлюцинации¹; частота неизвестна - психотические реакции.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, нарушение равновесия; нечасто - нарушение походки; очень редко - судороги.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - повышение АД; нечасто - сердечная недостаточность, венозный тромбоз/тромбоэмболия.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка.

Со стороны ЖКТ: часто - запор; нечасто - тошнота, рвота; частота неизвестна - панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - нарушение функциональных проб печени; частота неизвестна - гепатит.

Прочие: часто - головная боль; нечасто - утомляемость.

Имеются отдельные сообщения о возникновении следующих нежелательных реакций при применении препарата в клинической практике (данные, полученные после появления препарата в продаже): агранулоцитоз, лейкопения (включая нейтропению), панцитопения, тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура, гепатит, острая почечная недостаточность, синдром Стивенса-Джонсона.

При болезни Альцгеймера у пациентов могут возникать депрессия, суицидальные мысли и попытки суицида.

¹ Галлюцинации наблюдались, главным образом, у пациентов с болезнью Альцгеймера на стадии тяжелой деменции.

Гидрокортизон - глюкокортикоидное средство (ГКС). Оказывает противовоспалительное, противоотечное действие. Тормозит высвобождение цитокинов (интерлейкинов и интерферона) из лимфоцитов и макрофагов, угнетает высвобождение эозинофилами медиаторов воспаления, нарушает метаболизм арахидоновой кислоты и синтез простагландинов. Уменьшает воспалительную клеточную инфильтрацию, снижает миграцию лейкоцитов, в т.ч. лимфоцитов в область воспаления. При внутрисуставном введении лечебный эффект наступает в течение 6-24 ч и длится несколько дней или недель.

Лидокаин - местноанестезирующее средство с мембраностабилизирующим эффектом и быстрым обезболивающим эффектом.

Производное адамантана. Являясь неконкурентным антагонистом N-метил-D-аспартат (NMDA)-рецепторов, оказывает модулирующее действие на глутаматергическую систему. Регулирует транспорт ионов, блокирует кальциевые каналы, нормализует мембранный потенциал, улучшает процесс передачи нервного импульса. Улучшает когнитивные процессы, повышает повседневную активность.

Гидрокортизон

При внутрисуставном и околосуставном введении всасывание гидрокортизона происходит медленно. При внутрисуставном введении гидрокортизон медленно проникает в системный кровоток. Более 90% гидрокортизона связывается с белками плазмы крови. Метаболизируется в печени с образованием метаболитов тетрагидрокортизона и тетрагидрокортизола. Метаболиты, в основном в форме глюкуронидов, а также незначительная часть неизмененного гидрокортизона выводятся почками. Гидрокортизон проникает через плацентарный барьер.

Лидокаин

Лидокаин интенсивно связывается с белками плазмы крови. Метаболизируется, главным образом, в печени. T_1/2 составляет 1-2 ч. Лидокаин проникает через ГЭБ и плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком.

Всасывание

Прием пищи не влияет на всасывание мемантина. После приема внутрь мемантин быстро и полностью всасывается. Мемантин обладает абсолютной биодоступностью, равной примерно 100%. C_max в плазме крови достигается в течение 2-6 ч.

Распределение

Суточная доза 20 мг создает C_ss мемантина в плазме крови в пределах 70-150 нг/мл с большими индивидуальными вариациями. При назначении суточной дозы 5-30 мг было рассчитано соотношение средней концентрации в спинномозговой жидкости к концентрации в плазме, равное 0.52. V_d равен около 10 л/кг. Приблизительно 45% мемантина связывается с белками плазмы.

При нормальной функции почек кумуляции мемантина не отмечено.

Линейность. В диапазоне доз 10-40 мг у здоровых добровольцев выявлена линейность фармакокинетики.

Метаболизм

В организме около 80% циркулирующих родственных мемантину соединений присутствуют в виде родоначальников класса. Основные метаболиты: N-3,5-диметилглудантан, изомерная смесь 4- и 6-гидроксимемантина и 1-нитрозо-3,5-диметиладамантан. Ни один из этих метаболитов не активен в отношении NMDA-рецепторов. В условиях in vitro метаболизма, осуществляемого изоферментами цитохрома Р450, не выявлено.

Выведение

В исследовании при приеме внутрь меченого ¹⁴С-мемантина более 84% дозы выводилось в течение 20 суток, более 99% выводилось почками. Мемантин выводится моноэкспоненциально с Т_1/2 60-100 ч. Мемантин выводится с мочой, причем 57-82% выводится в неизменном виде. У здоровых добровольцев с нормальной функцией почек общий клиренс составляет 170 мл/мин/1.73 м², часть которого обусловлена канальцевой секрецией.

Почечное выведение также включает канальцевую реабсорбцию, опосредованную, возможно, катионными транспортными белками. Скорость почечного клиренса мемантина может снижаться при защелачивании мочи (pH 7-9). Защелачивание мочи может быть вызвано резким изменением диеты, например, при переходе с продуктов животного происхождения на вегетарианскую диету или из-за чрезмерного применения щелочных желудочных буферов.

Фармакокинетическая/фармакодинамическая взаимосвязь

При приеме мемантина в дозе 20 мг/сут концентрация в спинномозговой жидкости равна значению ki (константе ингибирования), которое в лобных отделах головного мозга составляет 0.5 мкмоль/л.

Нет данных о применении мемантина у беременных женщин. Препарат Меманейрин противопоказан к применению у беременных женщин. Исследования, проведенные на животных, указывают на возможность препарата вызывать задержку внутриутробного развития при использовании в дозах аналогичных терапевтическим у человека.

Сведений о выведении мемантина с грудным молоком нет. Однако, учитывая липофильность мемантина, выделение возможно. При необходимости приема препарата в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Клинические данные о влиянии на фертильность отсутствуют.

Во время лечения ГКС (особенно в высоких дозах) следует избегать вакцинации в связи с риском развития неврологических осложнений и угнетением выработки антител. Во время лечения могут быть нарушены иммунный ответ и способность к локализации инфекции. Лечение гидрокортизоном в стандартных или высоких дозах может спровоцировать повышение АД, задержку воды и солей, а также увеличить выведение калия.

ГКС увеличивают выведение кальция. Для уменьшения риска усиленного катаболизма и риска развития остеопороза может быть назначена базисная терапия (препараты кальция, витамин D) или бисфосфонаты, или анаболические препараты.

При латентной форме туберкулеза гидрокортизон следует применять только в комбинации с противотуберкулезными препаратами. При развитии системной инфекции гидрокортизон следует применять только в комбинации со специфической (например, антибактериальной) терапией.

ГКС, включая гидрокортизон, могут увеличить концентрацию глюкозы в крови, ухудшить течение существующего диабета или увеличить предрасположенность к развитию диабета при их длительном применении.

При применении ГКС целесообразно скорректировать дозу пероральных гипогликемических препаратов и антикоагулянтов.

При применении в комбинации с диуретиками следует тщательно контролировать электролитный баланс. С целью профилактики гипокалиемии при длительном лечении ГКС обосновано добавление к терапии препаратов калия.

При одновременном применении с ингибиторами изофермента CYP3A, в т.ч. с препаратами, содержащими кобицистат, ожидается увеличение риска развития системных HP. Следует избегать применения данной комбинации лекарственных препаратов, за исключением случаев, когда возможная польза применения превышает повышенный риск развития системных HP ГКС. В таких случаях рекомендуется тщательное наблюдение за пациентами для выявления системных HP ГКС.

При системном и местном применении ГКС может наблюдаться нарушение зрения. Если у пациента возникают такие симптомы, как нечеткость зрения, или другие нарушения зрения, пациента следует направить к офтальмологу для обследования с целью выявления возможных причин, включая катаракту, глаукому или редкие заболевания, например, центральную серозную хориоретинопатию, случаи которой были зарегистрированы после системного и местного применения ГКС.

Во время лечения рекомендуется регулярно проводить контроль АД, анализа мочи и кала на предмет "скрытого" кровотечения. Сообщалось о более высокой частоте нежелательных реакций у пациентов пожилого возраста.

Использование в педиатрии

На фоне приема ГКС наблюдается замедление темпа роста детей и подростков. Рекомендуется применять данную комбинацию в наименьшей эффективной терапевтической дозе и, по возможности, коротким курсом. Дозу ГКС следует снижать постепенно, вплоть до полной отмены данного средства.

Больным пожилого возраста предпочтительно назначать мемантин в форме капель для приема внутрь.

Для пациентов с нарушениями функции глотания (дисфагия) мемантин назначают в форме капель для приема внутрь.

Рекомендуется применять с осторожностью у пациентов с эпилепсией, судорогами в анамнезе или у пациентов с предрасположенностью к эпилепсии. Следует избегать одновременного применения мемантина и антагонистов NMDA-рецепторов, таких как амантадин, кетамин или декстрометорфан. Эти соединения воздействуют на ту же систему рецепторов, что и мемантин, следовательно нежелательные реакции (в основном связанные с ЦНС) могут возникать чаще и быть более выраженными.

Наличие у пациента факторов, влияющих на повышение pH мочи (резкие изменения в питании, например переход с рациона, включающего продукты животного происхождения, к вегетарианской диете, или интенсивное потребление щелочных желудочных буферов), а также почечный канальцевый ацидоз или тяжелые инфекции мочевыводящих путей, вызванные Proteus spp., требуют тщательного наблюдения за состоянием пациента.

Из большинства клинических исследований пациенты с инфарктом миокарда в анамнезе, декомпенсированной хронической сердечной недостаточностью (III-IV функциональный класс по классификации NYHA) или неконтролируемой артериальной гипертензией были исключены. Поэтому данные о применении мемантина у таких пациентов ограничены, прием препарата должен осуществляться под тщательным наблюдением врача.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

У пациентов с болезнью Альцгеймера на стадии умеренной или тяжелой деменции обычно нарушена способность к вождению автотранспорта и управлению сложными механизмами. Кроме того, мемантин может вызывать изменение скорости реакции, поэтому пациентам необходимо воздерживаться от управления автотранспортом или работы со сложными механизмами.

У пациентов с болезнью Аддисона гидрокортизон нельзя вводить в область суставов одновременно с приемом барбитуратов, поскольку данная комбинация может спровоцировать острую надпочечниковую недостаточность.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении ГКС со следующими препаратами: барбитураты, фенилбутазон, фенитоин, рифампицин, карбамазепин, примидон, аминоглутетимид (данные препараты могут снижать эффекты ГКС); ингибиторы изофермента CYP3A, в т.ч. некоторые препараты для лечения ВИЧ-инфекции, например, ритонавир, кобицистат (способствуют повышению риска развития системных побочных реакций); пероральные гипогликемические препараты (может потребоваться увеличение дозы пероральных гипогликемических препаратов вследствие гипергликемического действия ГКС); антикоагулянты (при одновременном применении ГКС эффективность антикоагулянтов может увеличиваться или уменьшаться); салицилаты (при отмене ГКС могут значительно увеличиваться концентрации салицилатов в сыворотке крови и возрастать риск токсичности. Поскольку и салицилаты, и ГКС обладают ульцерогенным действием, одновременное применение данных препаратов может увеличить риск желудочно-кишечного кровотечения и язвообразования); амфотерицин, диуретики, теофиллин, дигоксин, сердечные гликозиды (повышен риск развития гипокалиемии); пероральные контрацептивы (увеличение концентрации ГКС в сыворотке крови); гипотензивные препараты (ГКС уменьшают эффективность гипотензивных препаратов); мифепристон (уменьшение эффективности ГКС).

Леводопа, агонисты допаминовых рецепторов и м-холиноблокирующие средства

При одновременном применении с препаратами леводопы, агонистами допаминовых рецепторов и м-холиноблокаторами действие последних может усиливаться.

Барбитураты и нейролептики

При одновременном применении мемантина с барбитуратами, нейролептиками действие последних может уменьшаться.

Дантролен и баклофен

При совместном применении мемантин может изменить (усилить или уменьшить) действие дантролена или баклофена, поэтому дозы препаратов следует подбирать индивидуально.

Амантадин, кетамин, фенитоин и декстрометорфан

Следует избегать одновременного назначение с амантадином, кетамином, фенитоином и декстрометорфаном из-за повышения риска развития психоза.

Циметидин, ранитидин, прокаинамид, хинидин, хинин и никотин

Возможно повышение в плазме концентрации циметидина, ранитидина, прокаинамида, хинидина, хинина и никотина при одновременном приеме с мемантином.

Гидрохлоротиазид

Возможно снижение концентрации гидрохлоротиазида при одновременном приеме с мемантином. Мемантин может увеличить экскрецию гидрохлоротиазида.

Непрямые антикоагулянты

Возможно повышение МНО у пациентов, принимающих пероральные антикоагулянты (варфарин).

Антидепрессанты, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и ингибиторы МАО

Одновременное применение с антидепрессантами, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина и ингибиторами МАО требует тщательного наблюдения за пациентами.

Глибенкламид, метформин, донепезил, галантамин

Фармакокинетическое взаимодействие мемантина с глибенкламидом, метформином, донепезилом, галантамином отсутствует.

В условиях in vitro мемантин не ингибирует изоферменты CYP1A2, 2А6, 2С9, 2D6, 2Е1,3А, флавинсодержащую монооксидазу, эпоксидгидролазу или сульфатирование.

Симптомы

При относительно больших передозировках (200 мг однократно и 105 мг/сут в течение 3 дней) отмечались следующие симптомы: утомляемость, слабость и/или диарея или симптомы отсутствовали.

В случаях передозировки в дозе 140 мг однократно или в случае приема неизвестной дозы у пациентов наблюдались побочные реакции со стороны ЦНС (спутанность сознания, гиперсомния, сонливость, головокружение, ажитация, агрессия, галлюцинации, нарушение походки) и/или со стороны пищеварительной системы (рвота, диарея).

В самом тяжелом случае передозировки (2000 мг мемантина) пациент выжил, при этом наблюдались побочные реакции со стороны нервной системы (кома в течение 10 дней, затем диплопия и ажитация). Пациент получал симптоматическое лечение и плазмаферез. Пациент выздоровел без последующих осложнений.

В другом случае тяжелой передозировки (400 мг), пациент так же выжил и выздоровел. Описаны побочные реакции со стороны ЦНС: беспокойство, психоз, зрительные галлюцинации, судорожная готовность, сонливость, ступор и потеря сознания.

Лечение

В случае передозировки проводят симптоматическое лечение. Специфического антидота нет. Следует воспользоваться стандартными лечебными мероприятиями для выведения активного вещества из желудка, например, промывание желудка, прием активированного угля; подкисление мочи, возможно проведение форсированного диуреза.