Гидрокортизон+Лидокаин-Бинергия и Риксубис

Лечение и профилактика кровотечений у пациентов, страдающих гемофилией В (врожденный дефицит фактора IX).

Вводят интра- и периартикулярно, в зависимости от величины сустава и тяжести заболевания.

Дозу устанавливают индивидуально, в зависимости от величины сустава, тяжести заболевания, возраста пациента.

Лечение проводится индивидуально в зависимости от тяжести, причины и локализации кровотечения.

Дозы и продолжительность заместительной терапии зависят от степени дефицита фактора IX, локализации и интенсивности кровотечения, клинического состояния, возраста и фармакокинетических параметров фактора IX, таких как показатель восстановления и T_1/2.

В ходе лечения рекомендуется определение уровня фактора IX для определения дозы и частоты повторных введений.

Пациенты могут различаться по клиническому ответу на фактор IX, достигая различных значений фармакокинетических параметров, в частности, периода полувыведения и показателя восстановления. Расчет дозы, основанный на массе тела, может потребовать соответствующей корректировки для лиц с пониженной или повышенной массой тела. Необходим четкий мониторинг заместительной терапии, особенно в случаях серьезных хирургических вмешательств путем определения специфической активности фактора IX

Для подтверждения желаемого увеличения уровня фактора IX в плазме крови, необходим тщательный мониторинг уровня фактора IX, и в случае необходимости, коррекция дозирования и частоты повторных инфузий

Повышенная чувствительность к гидрокортизону и/или лидокаину; внутрисуставная инфекция; синдром Иценко-Кушинга; склонность к тромбообразованию; системная инфекция (сепсис) без специфического антибактериального лечения; в качестве терапии заболеваний ахиллова сухожилия; I триместр беременности.

С осторожностью

Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, простой герпес, в т.ч. глазной герпес (риск перфорации роговицы), артериальная гипертензия, сахарный диабет (или отягощенный по данному заболеванию семейный анамнез); остеопороз (повышенный риск остеопороза в постменопаузе); хронические психотические реакции; туберкулез в анамнезе; глаукома; стероидная миопатия; эпилепсия; ветряная оспа; хроническая сердечная недостаточность; пожилой возраст (старше 65 лет), II-III триместры беременности, период грудного вскармливания.

Повышенная чувствительность к активному веществу; аллергия на белки хомячков в анамнезе.

Инфекционные и паразитарные заболевания: оппортунистические инфекции, обострение латентного туберкулеза.

Со стороны крови и лимфатической системы: лейкоцитоз.

Со стороны иммунной системы: гиперчувствительность.

Со стороны эндокринной системы: при длительном лечении и/или применении в высоких дозах возможно угнетение функции коры надпочечников. Замедление темпа роста у детей и подростков.

Со стороны обмена веществ: повышение аппетита, задержка жидкости и натрия, гипокалиемический алкалоз. Усиленный катаболизм белков может быть причиной отрицательного азотистого баланса. ГКС снижают толерантность к глюкозе и увеличивают потребность в гипогликемических препаратах.

Нарушения психики: бессонница, психическое расстройство.

Со стороны нервной системы: повышение внутричерепного давления с отеком соска зрительного нерва, судороги, головокружение, головная боль.

Со стороны органа зрения: изъязвление роговицы, глаукома, экзофтальм, хориоретинопатия, нечеткость зрения. У детей и подростков повышен риск развития катаракты.

Со стороны сердца: поступление введенного в область сустава лидокаина в системный кровоток (в значительном количестве) может вызывать нарушение проводимости и периферическую вазодилатацию; сердечная недостаточность.

Со стороны сосудов: тромбоэмболия, артериальная гипертензия.

Со стороны пищеварительной системы: пептическая язва (в отдельных случаях с перфорацией и кровотечением), желудочное кровотечение, панкреатит, эзофагит, тошнота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: замедление заживления ран, атрофия кожи, стрии на коже, угревидная сыпь, зуд, фолликулит, гирсутизм, гипопигментация, раздражение кожи, сухость кожи, истонченная и чувствительная кожа, телеангиоэктазия.

Со стороны костно-мышечной системы: остеопороз, стероидная миопатия, асептический остеонекроз, миалгия, артралгия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: лихорадка, недомогание. Как и в случае других местных инъекций, при введении гидрокортизона в сустав возможно развитие боли и отека в месте введения. Как правило, такие реакции исчезают спонтанно, спустя несколько часов.

Лабораторные и инструментальные данные: уменьшение содержания калия в крови, повышение внутриглазного давления, синдром "отмены" при прекращении лечения ГКС (лихорадка, миалгия, артралгия, надпочечниковая недостаточность).

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - реакции аллергического типа (одышка, кожный зуд, генерализованная крапивница и кожная сыпь).

Со стороны нервной системы: редко - дисгевзия.

Со стороны костно-мышечной системы: очень редко - боли в конечностях.

Гидрокортизон - глюкокортикоидное средство (ГКС). Оказывает противовоспалительное, противоотечное действие. Тормозит высвобождение цитокинов (интерлейкинов и интерферона) из лимфоцитов и макрофагов, угнетает высвобождение эозинофилами медиаторов воспаления, нарушает метаболизм арахидоновой кислоты и синтез простагландинов. Уменьшает воспалительную клеточную инфильтрацию, снижает миграцию лейкоцитов, в т.ч. лимфоцитов в область воспаления. При внутрисуставном введении лечебный эффект наступает в течение 6-24 ч и длится несколько дней или недель.

Лидокаин - местноанестезирующее средство с мембраностабилизирующим эффектом и быстрым обезболивающим эффектом.

Рекомбинантный фактор свертывания крови IX (нонаког гамма). Фактор IX представляет собой одноцепочечный гликопротеин с молекулярной массой около 68000 Да. Он является витамин К-зависимым фактором свертывания крови и синтезируется в печени. Фактор IX активируется фактором XIa при внутреннем пути свертывания и комплексом фактор VII/тканевой фактор при внешнем пути. Активированный фактор IX в комбинации с активированным фактором VIII активирует фактор X. Активированный фактор X превращает протромбин в тромбин. Затем посредством тромбина фибриноген превращается в фибрин с формированием сгустка.

Гемофилия В - это наследственное, сцепленное с полом, заболевание свертываемости крови со снижением фактора IX, что приводит к профузным кровотечениям в суставы, мышцы и внутренние органы, как спонтанным, так и в результате травмы или хирургического вмешательства. При заместительной терапии происходит повышение уровня фактора IX в плазме, что позволяет временно восполнить дефицит фактора свертываемости и остановить кровотечение.

Гемостатическая эффективность наблюдалась у пациентов с тяжелой (уровень фактора IX <1%) или умеренно тяжелой (уровень фактора IX <2%) гемофилией В.

Гидрокортизон

При внутрисуставном и околосуставном введении всасывание гидрокортизона происходит медленно. При внутрисуставном введении гидрокортизон медленно проникает в системный кровоток. Более 90% гидрокортизона связывается с белками плазмы крови. Метаболизируется в печени с образованием метаболитов тетрагидрокортизона и тетрагидрокортизола. Метаболиты, в основном в форме глюкуронидов, а также незначительная часть неизмененного гидрокортизона выводятся почками. Гидрокортизон проникает через плацентарный барьер.

Лидокаин

Лидокаин интенсивно связывается с белками плазмы крови. Метаболизируется, главным образом, в печени. T_1/2 составляет 1-2 ч. Лидокаин проникает через ГЭБ и плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком.

Фармакокинетические параметры были рассчитаны на основе измерения активности фактора IX в образцах крови, полученных за период 72 ч после каждой инфузии.

Помимо основных фармакокинетических параметров рассчитывается также показатель восстановления: (С_30мин минус базовый уровень фактора IX), разделить на дозу в МЕ/кг), где С_30мин - это измерение фактора IX через 30 мин после инфузии. Согласно исследованиям, показатель восстановления не меняется в течение не менее 26 недель, а у детей не меняется в зависимости от возраста.

Исследования влияния фактора IX на репродуктивную функцию у животных не проводились. Учитывая, что гемофилия В у женщин возникает редко, нет данных о применении фактора IX при беременности и грудном вскармливании. При необходимости применения препарата, содержащего нонаког гамма врач должен тщательно взвесить потенциальный риск и ожидаемую пользу для каждого конкретного пациента.

Применяется у детей по показаниям.

Во время лечения ГКС (особенно в высоких дозах) следует избегать вакцинации в связи с риском развития неврологических осложнений и угнетением выработки антител. Во время лечения могут быть нарушены иммунный ответ и способность к локализации инфекции. Лечение гидрокортизоном в стандартных или высоких дозах может спровоцировать повышение АД, задержку воды и солей, а также увеличить выведение калия.

ГКС увеличивают выведение кальция. Для уменьшения риска усиленного катаболизма и риска развития остеопороза может быть назначена базисная терапия (препараты кальция, витамин D) или бисфосфонаты, или анаболические препараты.

При латентной форме туберкулеза гидрокортизон следует применять только в комбинации с противотуберкулезными препаратами. При развитии системной инфекции гидрокортизон следует применять только в комбинации со специфической (например, антибактериальной) терапией.

ГКС, включая гидрокортизон, могут увеличить концентрацию глюкозы в крови, ухудшить течение существующего диабета или увеличить предрасположенность к развитию диабета при их длительном применении.

При применении ГКС целесообразно скорректировать дозу пероральных гипогликемических препаратов и антикоагулянтов.

При применении в комбинации с диуретиками следует тщательно контролировать электролитный баланс. С целью профилактики гипокалиемии при длительном лечении ГКС обосновано добавление к терапии препаратов калия.

При одновременном применении с ингибиторами изофермента CYP3A, в т.ч. с препаратами, содержащими кобицистат, ожидается увеличение риска развития системных HP. Следует избегать применения данной комбинации лекарственных препаратов, за исключением случаев, когда возможная польза применения превышает повышенный риск развития системных HP ГКС. В таких случаях рекомендуется тщательное наблюдение за пациентами для выявления системных HP ГКС.

При системном и местном применении ГКС может наблюдаться нарушение зрения. Если у пациента возникают такие симптомы, как нечеткость зрения, или другие нарушения зрения, пациента следует направить к офтальмологу для обследования с целью выявления возможных причин, включая катаракту, глаукому или редкие заболевания, например, центральную серозную хориоретинопатию, случаи которой были зарегистрированы после системного и местного применения ГКС.

Во время лечения рекомендуется регулярно проводить контроль АД, анализа мочи и кала на предмет "скрытого" кровотечения. Сообщалось о более высокой частоте нежелательных реакций у пациентов пожилого возраста.

Использование в педиатрии

На фоне приема ГКС наблюдается замедление темпа роста детей и подростков. Рекомендуется применять данную комбинацию в наименьшей эффективной терапевтической дозе и, по возможности, коротким курсом. Дозу ГКС следует снижать постепенно, вплоть до полной отмены данного средства.

При возникновении признаков гиперчувствительности пациентам или лицам, осуществляющим уход, рекомендуется немедленно прекратить использование препарата и обратиться к врачу.

При лечении препаратами фактора свертывания крови IX (рекомбинантного фактора свертывания крови IX), пациентов следует контролировать на наличие нейтрализующих антител (ингибиторов), выражаемых в единицах Бетезда (БЕ) с использованием соответствующих биологических тестов.

В литературе имеются сообщения о взаимосвязи между развитием ингибиторов к фактора IX и возникновением аллергических реакций. Поэтому пациентов, у которых наблюдаются аллергические реакции, следует проверять на наличие ингибиторов.

Необходимо отметить, что пациенты с ингибиторами к фактору IX при повторном введении фактора IX могут иметь повышенный риск развития анафилаксии при последующих введениях препарата фактора IX.

Ввиду наличия риска возникновения аллергических реакций при применении концентратов фактора IX, первые введения фактора IX следует проводить по назначению лечащего врача под медицинским наблюдением для оказания надлежащей медицинской помощи в случае развития аллергических реакций.

Сообщалось о возникновении нефротического синдрома при попытке проведения индукции иммунной толерантности у пациентов с ингибиторной формой гемофилии В.

В связи с наличием потенциального риска тромбоэмболических осложнений, при введении препарата, содержащего нонаког гамма пациентам в послеоперационном периоде, новорожденным, или пациентам с риском тромботических явлений или ДВС-синдромом следует проводить клиническое наблюдение с целью выявления ранних признаков тромбоза и коагулопатии потребления с проведением соответствующего лабораторного обследования. В таких случаях необходимо соотнести пользу при применении препарата с возможным риском развития вышеуказанных осложнений.

У пациентов, имеющих факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний, заместительная терапия фактором IX может их усугубить.

Если требуется применение устройства для центрального венозного доступа, то существует риск развития катетер-ассоциированных осложнений, таких как локальные инфекции, бактериемия, тромбоз в месте установки катетера.

Неизвестно, отличается ли у пациентов пожилого возраста (65 лет и старше) ответ на терапию в сравнении с пациентами более молодого возраста. Как и для всех пациентов, выбор дозы для пациентов пожилого возраста следует проводить в индивидуальном порядке.

У пациентов с болезнью Аддисона гидрокортизон нельзя вводить в область суставов одновременно с приемом барбитуратов, поскольку данная комбинация может спровоцировать острую надпочечниковую недостаточность.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении ГКС со следующими препаратами: барбитураты, фенилбутазон, фенитоин, рифампицин, карбамазепин, примидон, аминоглутетимид (данные препараты могут снижать эффекты ГКС); ингибиторы изофермента CYP3A, в т.ч. некоторые препараты для лечения ВИЧ-инфекции, например, ритонавир, кобицистат (способствуют повышению риска развития системных побочных реакций); пероральные гипогликемические препараты (может потребоваться увеличение дозы пероральных гипогликемических препаратов вследствие гипергликемического действия ГКС); антикоагулянты (при одновременном применении ГКС эффективность антикоагулянтов может увеличиваться или уменьшаться); салицилаты (при отмене ГКС могут значительно увеличиваться концентрации салицилатов в сыворотке крови и возрастать риск токсичности. Поскольку и салицилаты, и ГКС обладают ульцерогенным действием, одновременное применение данных препаратов может увеличить риск желудочно-кишечного кровотечения и язвообразования); амфотерицин, диуретики, теофиллин, дигоксин, сердечные гликозиды (повышен риск развития гипокалиемии); пероральные контрацептивы (увеличение концентрации ГКС в сыворотке крови); гипотензивные препараты (ГКС уменьшают эффективность гипотензивных препаратов); мифепристон (уменьшение эффективности ГКС).