Гидрокортизона ацетата суспензия для инъекций 2.5% и Кабазитаксел-Тева

Острая недостаточность коры надпочечников, врожденная гиперплазия коры надпочечников, подострый тиреоидит, тиреотоксический криз; шок, резистентный к стандартной терапии; анафилактический шок; отек головного мозга (при опухоли головного мозга, черепно-мозговой травме, нейрохирургическом вмешательстве, менингите, лучевом поражении); астматический статус, тяжелый бронхоспазм (обострение бронхиальной астмы, хронического обструктивного бронхита); тяжелые аллергические реакции; ревматические заболевания; системные заболевания соединительной ткани; острые тяжелые дерматозы; злокачественные заболевания (паллиативное лечение лейкоза и лимфомы у взрослых пациентов, острая лейкемия у детей, гиперкальциемия у пациентов, страдающих злокачественными опухолями); заболевания крови (острые гемолитические анемии, агранулоцитоз, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура у взрослых); тяжелые инфекционные заболевания (в сочетании с антибиотиками).

Внутрисуставное и внутрисиновиальное введение: заболевания опорно-двигательного аппарата (неинфекционные артриты, синовит при остеоартрозе, бурситы, эпикондилиты, тендовагиниты, воспалительные контрактуры суставов).

В/м в дозе от 50-300 мг до 1000-1500 мг/сут в зависимости от тяжести заболевания и возраста пациента. При острых, угрожающих жизни состояниях вводят по 100-150 мг каждые 4 ч в течение 48 ч, затем каждые 8-12 ч.

В полость суставов - в зависимости от величины сустава и тяжести заболевания. Дозу устанавливают индивидуально, в зависимости от величины сустава, тяжести заболевания, возраста пациента.

Для уменьшения риска развития и тяжести реакций гиперчувствительности перед введением кабазитаксела проводится премедикация следующими лекарственными препаратами для в/в введения: антигистаминные средства (дексхлорфенирамин 5 мг или дифенгидрамин 25 мг или аналогичный препарат в эквивалентных дозах); ГКС (дексаметазон 8 мг или эквивалентные дозы другого ГКС); блокаторы гистаминовых H₂-рецепторов (ранитидин или аналогичный препарат в эквивалентных дозах). Рекомендуется профилактическое применение противорвотных средств внутрь или, при необходимости, в/в.

Рекомендуемая доза кабазитаксела составляет 25 мг/м² в/в в виде инфузии в течение 1 ч каждые 3 недели в комбинации с преднизолоном (или преднизоном) 10 мг ежедневно в течение всего периода лечения кабазитакселом.

В связи с развитием побочных реакций проводится коррекция дозы по специальной схеме.

Для кратковременного применения по жизненным показаниям: повышенная чувствительность к гидрокортизону ацетату.

Внутрисуставное введение: внутрисуставная инфекция; синдром Иценко-Кушинга; склонность к тромбообразованию; системная инфекция (сепсис) без специфического антибактериального лечения; в качестве терапии заболеваний ахиллова сухожилия; I триместр беременности.

У детей в период роста ГКС следует применять только по абсолютным показаниям и под особо тщательным наблюдением лечащего врача.

С осторожностью

Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, эзофагит, гастрит, острая или латентная пептическая язва, недавно созданный анастомоз кишечника, неспецифический язвенный колит с угрозой перфорации или абсцедирования, дивертикулит; простой герпес, опоясывающий герпес (виремическая фаза), ветряная оспа, корь, амебиаз, стронгилоидоз, системный микоз, туберкулез (применение при тяжелых инфекционных заболеваниях допустимо только на фоне специфической терапии); пре- и поствакцинальный период (8 недель до и 2 недели после вакцинации), лимфаденит после БЦЖ; иммунодефицитные состояния (в т.ч. СПИД и ВИЧ-инфицирование); заболевания средечно-сосудистой системы, в т.ч. недавно перенесенный инфаркт миокарда, тяжелая сердечно-сосудистая недостаточность, артериальная гипертензия, гиперлипидемия; сахарный диабет (в т.ч. нарушение толерантности к углеводам), тиреотоксикоз, гипотиреоз, болезнь Иценко-Кушинга, ожирение (III-IV степени); тяжелая хроническая почечная и/или печеночная недостаточность, нефроуролитиаз; гипоальбуминемия и состояние, предрасполагающие к ее возникновению; системный остеопороз, miasthenia gravis, острый психоз, полиомиелит (за исключением формы бульбарного энцефалита), открыто- и закрытоугольная глаукома; беременность и период грудного вскармливания.

Внутрисуставное введение: простой герпес, в т.ч. глазной герпес (риск перфорации роговицы), артериальная гипертензия, сахарный диабет (или отягощенный по данному заболеванию семейный анамнез); остеопороз (повышенный риск остеопороза в постменопаузе); хронические психотические реакции; туберкулез в анамнезе; глаукома; стероидная миопатия; эпилепсия; ветряная оспа; хроническая сердечная недостаточность; пожилой возраст (старше 65 лет), II-III триместры беременности, период грудного вскармливания, общее тяжелое состояние пациента, неэффективность или кратковременность действия двух предыдущих введений (с учетом индивидуальных свойств применявшихся ГКС).

Количество нейтрофилов в периферической крови менее 1500/мкл; печеночная недостаточность (билирубин ≥1×ВГН, ACT и/или АЛТ ≥1.5×ВГН); одновременная вакцинация вакциной против желтой лихорадке; беременность, период лактации; детский и подростковый возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к кабазитакселу; повышенная чувствительность к другим таксанам.

Со стороны эндокринной системы: снижение толерантности к глюкозе, стероидный сахарный диабет или манифестация латентного сахарного диабета, угнетение функции надпочечников, синдром Иценко-Кушинга (лунообразное лицо, ожирение гипофизарного типа, гирсутизм, повышение АД, дисменорея, аменорея, мышечная слабость, стрии), задержка полового развития у детей.

Со стороны пищеварительной системы: стероидная язва желудка и двенадцатиперстной кишки, эрозивный эзофагит, желудочно-кишечные кровотечения и перфорация стенки ЖКТ, нарушение пищеварения, метеоризм, икота; в редких случаях - повышение активности печеночных трансаминаз и ЩФ.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмии, брадикардия (вплоть до остановки сердца); развитие (у предрасположенных пациентов) или усиление выраженности сердечной недостаточности, изменения на ЭКГ, характерные для гипокалиемии, повышение АД, гиперкоагуляция, тромбозы.

Со стороны нервной системы: повышение внутричерепного давления, нервозность или беспокойство, бессонница, головокружение, вертиго, псевдоопухоль мозжечка, головная боль, судороги.

Психические нарушения: делирий, дезориентация, эйфория, галлюцинации, маниакально-депрессивный психоз, депрессия, паранойя.

Со стороны органа зрения: изъязвление роговицы, трофические изменения роговицы, нечеткость зрения, задняя субкапсулярная катаракта, хориоретинопатия, глаукома, повышение внутриглазного давления с возможным повреждением зрительного нерва, склонность к развитию вторичных бактериальных, грибковых или вирусных инфекций глаз, экзофтальм, внезапная потеря зрения (при парентеральном введении в области головы, шеи, носовых раковин, кожи головы возможно отложение кристаллов препарата в сосудах глаза). У детей и подростков повышен риск развития катаракты.

Со стороны обмена веществ: задержка жидкости и натрия, гипернатриемия, повышенное выведение кальция, гипокальциемия, гипокалиемический алкалоз, увеличение массы тела, отрицательный азотистый баланс.

Со стороны костно-мышечной системы: замедление роста и процессов окостенения у детей (преждевременное закрытие эпифизарных зон роста), остеопороз (очень редко - патологические переломы костей, асептический некроз головки плечевой и бедренной, кости), разрыв сухожилий мышц, стероидная миопатия, асептический остеонекроз, снижение мышечной массы (атрофия), миалгия, артралгия; при внутрисуставном введении - усиление боли в суставе.

Со стороны кожи и подкожных тканей: замедление заживления ран, атрофия кожи, стрии на коже, угревидная сыпь, зуд, фолликулит, гирсутизм, гипер- или гипопигментация, раздражение кожи, сухость кожи, петехии, экхимозы, истончение кожи, повышение чувствительности кожи, телеангиэктазия, склонность к развитию пиодермии и кандидозов.

Аллергические реакции: реакции гиперчувствительности, кожная сыпь, зуд, анафилактический шок.

Инфекционные и паразитарные заболевания: оппортунистические инфекции, обострение латентного туберкулеза.

Прочие: повышение или снижение аппетита, повышенная потливость, лихорадка, недомогание, лейкоцитоз, лейкоцитурия, синдром отмены. Как и в случае других местных инъекций, при введении гидрокортизона в сустав возможно развитие боли и отека в месте введения. Как правило, такие реакции исчезают спонтанно, спустя несколько часов.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - септический шок (все случаи ≥ 3 степени тяжести), сепсис (все случаи ≥ 3 степени тяжести), целлюлит, инфекции мочевыводящих путей всех степеней тяжести, грипп, цистит, инфекции верхних дыхательных путей, опоясывающий герпес, кандидомикоз; нечасто - целлюлит ≥ 3 степени тяжести, цистит ≥ 3 степени тяжести.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - нейтропения всех степеней тяжести, включая нейтропению с клиническими проявлениями ≥ 3 степени тяжести, анемия всех степеней тяжести, лейкопения всех степеней тяжести, тромбоцитопения; часто - фебрильная нейтропения, тромбоцитопения ≥ 3 степени тяжести. Нейтропенические инфекции, нейтропенический сепсис и септический шок в некоторых случаях приводили к смертельному исходу.

Со стороны иммунной системы: часто - реакции гиперчувствительности, в т.ч. и тяжелые реакции, такие как генерализованная сыпь/эритема, снижение АД и бронхоспазм.

Со стороны обмена веществ: очень часто - анорексия; часто - обезвоживание всех степеней тяжести, гипергликемия, гипокалиемия, снижение массы тела; нечасто - анорексия ≥3 степени тяжести, гипергликемия ≥3 степени тяжести, гипокалиемия ≥3 степени тяжести.

Со стороны нервной системы: очень часто - дисгевзия (извращение вкуса); часто- периферическая невропатия: периферическая сенсорная невропатия (парестезия, дизестезия, гипестезия) и периферическая моторная невропатия; головокружение, головная боль, летаргия, ишиас, беспокойство, спутанность сознания; нечасто - периферическая невропатия ≥3 степени тяжести, периферическая сенсорная невропатия ≥3 степени тяжести, летаргия ≥3 степени тяжести, ишиас ≥3 степени тяжести.

Со стороны органа зрения: часто - конъюнктивит, усиленное слезоотделение.

Со стороны органа слуха и равновесия: часто - звон в ушах, вертиго (чувство отклонения или кружения собственного тела или окружающих предметов).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - мерцательная аритмия (фибрилляция предсердий), тахикардия, снижение АД, тромбоз глубоких вен всех степеней тяжести, повышение АД, ортостатическая гипотензия, приливы крови к коже лица с чувством жара, гиперемия; нечасто - мерцательная аритмия (фибрилляция предсердий) ≥3 степени тяжести, снижение АД ≥ 3 степени тяжести, повышение АД ≥ 3 степени тяжести, ортостатическая гипотензия ≥ 3 степени тяжести. При приеме кабазитаксела наблюдались случаи развития сердечной недостаточности - у 2 пациентов (0.5%). Один пациент в группе кабазитаксела умер от сердечной недостаточности. Наблюдались фатальные фибрилляция желудочков у 1 пациента (0.3%) и остановка сердца у 2 пациентов (0.5%). Однако ни один из этих случаев не был расценен исследователями, как связанный с кабазитакселом.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - одышка, кашель; часто - одышка ≥ 3 степени тяжести, боль в ротовой полости и полости глотки, пневмония всех степеней тяжести.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, тошнота, рвота, запор, абдоминальные боли; часто - увеличение активности ACT, диарея ≥ 3 степени тяжести, тошнота ≥ 3 степени тяжести, рвота ≥ 3 степени тяжести, запор ≥ 3 степени тяжести, абдоминальные боли ≥ 3 степени тяжести, диспепсия, боли в эпигастралыюй области, геморрой, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, кровотечение из прямой кишки, сухость во рту, вздутие живота; нечасто - увеличение сывороточной концентрации билирубина, увеличение активности АЛТ, кровотечение из прямой кишки ≥ 3 степени тяжести, сухость во рту ≥ 3 степени тяжести, вздутие живота ≥ 3 степени тяжести.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция; часто - сухость кожи, эритема.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - боли в позвоночнике, артралгия; часто - боли в позвоночнике ≥ 3 степени тяжести, артралгия ≥ 3 степени тяжести, боли в конечностях всех степеней тяжести, мышечные спазмы, миалгия, мышечно-скелетные боли в области грудной клетки, боли по боковым поверхностям туловища; нечасто - миалгия ≥ 3 степени тяжести, мышечно-скелетные боли в области грудной клетки ≥ 3 степени тяжести, боли по боковым поверхностям туловища ≥ 3 степени тяжести.

Со стороны мочевыделительной системы: очень часто - гематурия; часто - острая почечная недостаточность всех степеней тяжести, почечная недостаточность всех степеней тяжести, дизурия, почечная колика, гематурия ≥ 3 степени тяжести, поллакиурия, гидронефроз, задержка мочи, недержание мочи, обструкция мочеточников всех степеней тяжести; нечасто - почечная колика ≥ 3 степени тяжести, поллакиурия ≥ 3 степени тяжести, гидронефроз ≥ 3 степени тяжести, задержка мочи ≥ 3 степени тяжести.

Со стороны половых органов: часто - боли в области малого таза; нечасто - боли в области малого таза ≥ 3 степени тяжести.

Общие нарушения: очень часто - слабость, астения, пирексия; часто - слабость ≥ 3 степени тяжести; астения ≥ 3 степени тяжести, пирексия ≥ 3 степени тяжести, периферические отеки, воспаление слизистых оболочек, боли всех степеней тяжести, боли в грудной клетке, отеки, озноб, недомогание; нечасто - периферические отеки ≥ 3 степени тяжести, воспаление слизистых оболочек ≥ 3 степени тяжести, боли в грудной клетке ≥ 3 степени тяжести, отеки ≥ 3 степени тяжести.

ГКС. Оказывает противовоспалительное, противоаллергическое и иммунодепрессивное действие, повышает чувствительность β-адренорецепторов к эндогенным катехоламинам.

Взаимодействует со специфическими цитоплазматическими рецепторами с образованием комплекса, индуцирующего образование белков (в т.ч. ферментов, регулирующих в клетках жизненно важные процессы). Уменьшает количество глобулинов в плазме, повышает синтез альбуминов в печени и почках (с повышением коэффициента альбумин/глобулин), снижает синтез и усиливает катаболизм белка в мышечной ткани. Повышает синтез высших жирных кислот и триглицеридов, перераспределяет жир (накопление жира происходит преимущественно в области плечевого пояса, лица, живота), приводит к развитию гиперхолестеринемии. Увеличивает абсорбцию углеводов из ЖКТ, повышает активность глюкозо-6-фосфатазы (повышение поступления глюкозы из печени в кровь), увеличивает активность фосфоэнолпируваткарбоксилазы и синтез аминотрансфераз (активация глюконеогенеза), способствует развитию гипергликемии. Задерживает натрий и воду в организме, стимулирует выведение калия (минералокортикоидная активность), снижает абсорбцию кальция из ЖКТ, вызывает вымывание кальция из костей и повышение его почечной экскреции, снижает минерализацию костной ткани.

Противовоспалительный эффект связан с угнетением высвобождения эозинофилами и тучными клетками медиаторов воспаления, индуцированием образования липокортинов и уменьшения количества тучных клеток, вырабатывающих гиалуроновую кислоту, с уменьшением проницаемости капилляров, стабилизацией клеточных мембран (особенно лизосомальных) и мембран органелл. Действует на все этапы воспалительного процесса: ингибирует синтез простагландинов на уровне арахидоновой кислоты (липокортин угнетает фосфолипазу А2, подавляет либерацию арахидоновой кислоты и ингибирует биосинтез эндоперекисей, лейкотриенов, способствующих процессам воспаления, аллергии), синтез провоспалительных цитокинов (в т.ч. интерлейкин 1, ФНОα); повышает устойчивость клеточной мембраны к действию различных повреждающих факторов.

Иммунодепрессивный эффект обусловлен вызываемой инволюцией лимфоидной ткани, угнетением пролиферации лимфоцитов (особенно Т-лимфоцитов), подавлением миграции В-клеток и взаимодействия Т- и В-лимфоцитов, торможением высвобождения цитокинов (интерлейкина-1, 2; интерферона гамма) из лимфоцитов и макрофагов и снижением образования антител.

Противоаллергический эффект развивается в результате снижения синтеза и секреции медиаторов аллергии, торможения высвобождения из сенсибилизированных тучных клеток и базофилов гистамина и других биологически активных веществ, уменьшения числа циркулирующих базофилов, Т- и В-лимфоцитов, тучных клеток, подавления развития лимфоидной и соединительной ткани, снижения чувствительности эффекторных клеток к медиаторам аллергии, угнетения антителообразования, изменения иммунного ответа организма.

При обструктивных заболеваниях дыхательных путей действие обусловлено, главным образом, торможением воспалительных процессов, предупреждением или уменьшением выраженности отека слизистых оболочек, снижением эозинофильной инфильтрации подслизистого слоя эпителия бронхов и отложения в слизистой бронхов циркулирующих иммунных комплексов, а также торможением эрозирования и десквамации слизистой оболочки. Повышает чувствительность β-адренорецепторов бронхов мелкого и среднего калибра к эндогенным катехоламинам и экзогенным симпатомиметикам, снижает вязкость слизи за счет уменьшения ее продукции.

Подавляет синтез и секрецию АКТГ и вторично - синтез эндогенных ГКС.

Тормозит соединительнотканные реакции в ходе воспалительного процесса и снижает возможность образования рубцовой ткани.

При внутрисуставном введении лечебный эффект наступает в течение 6-24 ч и длится несколько дней или недель.

Противоопухолевый препарат, алкалоид. Механизм действия связан с разрушением клеточной сети микротрубочек. Кабазитаксел связывается с тубулином и способствует сборке тубулина в микротрубочки и одновременно ингибирует их разборку. Это приводит к стабилизации микротрубочек, что в итоге ингибирует митотическую и интерфазную активность клетки.

Показан широкий спектр противоопухолевой активности кабазитаксела в отношении поздних стадий опухолей человека, ксенотрансплантированных мышам. Кабазитаксел активен в отношении чувствительных к доцетакселу опухолей. Кроме того, показана активность кабазитаксела в отношении опухолевых моделей, нечувствительных к химиотерапии, включая доцетаксел.

Сравнительно медленно всасывается из места введения. При внутрисуставном введении гидрокортизон медленно проникает в системный кровоток. Связывание с белками крови - до 90%, около 10% находится в виде свободной фракции. Метаболизм осуществляется в печени с образованием метаболитов тетрагидрокортизона и тетрагидрокортизола. Через плацентарный барьер проникает незначительное количество препарата в отличие от синтетических производных. Метаболиты, в основном в форме глюкуронидов, а также незначительная часть неизмененного гидрокортизона выводятся с мочой.

После в/в инфузии кабазитаксела в течение 1 ч в дозе 25 мг/м² у пациентов с метастатическим раком предстательной железы C_max кабазитаксела в плазме крови достигалась к концу инфузии, среднее значение C_max составляло 226 нг/мл. Среднее значение AUC составляло 991 нг×ч/мл. У пациентов с местно-распространенными солидными опухолями не наблюдалось больших отклонений в дозопропорциональности концентраций кабазитаксела в плазме крови в диапазоне доз 10-30 мг/м².

V_ss составлял 4870 л. In vitro связывание кабазитаксела с человеческими сывороточными белками составляет 89-92% и является ненасыщаемым до концентрации 50 000 нг/мл, которая превышает С_max, наблюдавшуюся при клиническом применении препарата. Кабазитаксел, главным образом, связывается с сывороточным альбумином (82%) и липопротеидами (87.9% для ЛПВП, 69.8% для ЛПНП и 55.8% для ЛПОНП). In vitro в человеческой крови соотношения концентрации в крови и концентрации в плазме крови находятся в диапазоне 0.9-0.99, что указывает на одинаковое распределение кабазитаксела в крови и плазме крови.

Исследования на животных показали, что кабазитаксел и его метаболиты выделяются с грудным молоком. Кабазитаксел проникает через плацентарный барьер.

Кабазитаксел интенсивно метаболизируется в печени (≥95%), главным образом, при участии изофермента CYP3А4 (80-90%). Кабазитаксел является основным соединением, циркулирующим в плазме крови. Помимо него в плазме крови было идентифицировано 7 метаболитов (включая 3 активных метаболита, образующихся в результате О-деметилирования). Концентрация в плазме крови главного из них составляет 5% от концентрации в плазме крови неизмененного кабазитаксела. Около 20 метаболитов кабазитаксела выводятся почками (с мочой) и кишечником (с калом).

Потенциальный риск ингибирования кабазитакселом в клинически значимых концентрациях печеночного метаболизма возможен в отношении препаратов, которые главным образом, являются субстратами изофермента CYP3A. Мощные индукторы или ингибиторы изофермента CYP3A могут изменять концентрацию кабазитаксела в плазме крови, т.к. кабазитаксел в основном метаболизируется при участии изофермента CYP3A.

После в/в инфузии [¹⁴С]-кабазитаксела (меченного радиоизотопом кабазитаксела) в дозе 25 мг/м² в течение 1 ч онкологическим больным приблизительно 80% введенной дозы выводится в течение 2 недель. Кабазитаксел, главным образом, выводится из организма через кишечник (с калом) в виде многочисленных метаболитов (76% дозы); в то время как почечная экскреция кабазитаксела и его метаболитов составляет менее 4% от введенной дозы (2.3% введенной дозы выводится с мочой в неизмененном виде). Кабазитаксел имеет высокий плазменный клиренс, составляющий 48.5 л/ч (26.44 л/ч/м² у пациентов с медианой площади поверхности тела 1.84 м²), и длительный T_1/2, составляющий 95 ч.

В связи с тем, что кабазитаксел выводится из организма в основном в процессе метаболизма, у пациентов с печеночной недостаточностью можно ожидать увеличения системной экспозиции кабазитаксела.

При беременности (особенно в I триместре) применяют только по жизненным показаниям. Поскольку ГКС выделяются с грудным молоком, в случае необходимости применения препарата в период грудного вскармливания кормление грудью рекомендуется прекратить.

Во время лечения гидрокортизоном (особенно длительного) необходимо наблюдение офтальмолога, контроль АД, состояния водно-электролитного баланса, а также картины периферической крови и концентрации глюкозы в крови.

Во время лечения ГКС (особенно в высоких дозах) следует избегать вакцинации в связи с риском развития неврологических осложнений и угнетением выработки антител. Во время лечения могут быть нарушены иммунный ответ и способность к локализации инфекции.

Лечение гидрокортизоном в стандартных или высоких дозах может спровоцировать повышение АД, задержку воды и солей, а также увеличить выведение калия. С целью уменьшения побочных явлений можно назначать антациды, а также увеличить поступление калия в организм (диета, препараты калия). Пища должна быть богатой белками, витаминами, с ограничением содержания жиров, углеводов и поваренной соли.

ГКС увеличивают выведение кальция. Для уменьшения риска усиленного катаболизма и риска развития остеопороза может быть назначена базисная терапия (препараты кальция, витамин D), бисфосфонаты или анаболические препараты. Показан рентгенологический контроль за костно-суставной системой (снимки позвоночника, кисти).

При латентной форме туберкулеза гидрокортизон следует применять только в комбинации с противотуберкулезными препаратами. При развитии системной инфекции гидрокортизон следует применять только в комбинации со специфической (например, антибактериальной) терапией.

ГКС, включая гидрокортизон, могут увеличить концентрацию глюкозы в крови, ухудшить течение существующего диабета или увеличить предрасположенность к развитию диабета при их длительном применении. При применении ГКС целесообразно скорректировать дозу пероральных гипогликемических препаратов и антикоагулянтов.

Действие препарата усиливается у больных с гипотиреозом и циррозом печени.

Препарат может усиливать существующие эмоциональную нестабильность или психотические нарушения. При указании на психозы в анамнезе гидрокортизон в высоких дозах назначают под строгим контролем врача.

В стрессовых ситуациях во время поддерживающего лечения (например, хирургические операции, травма или инфекционные заболевания) следует провести коррекцию дозы препарата в связи с повышением потребности в ГКС.

При внезапной отмене, особенно в случае предшествующего применения препарата в высоких дозах, возможно развитие синдрома отмены (анорексия, тошнота, заторможенность, генерализованные мышечно-скелетные боли, общая слабость), а также обострение заболевания, по поводу которого был назначен гидрокортизон.

При применении в комбинации с диуретиками следует тщательно контролировать электролитный баланс. С целью профилактики гипокалиемии при длительном лечении ГКС обосновано добавление к терапии препаратов калия.

Вследствие недостаточно выраженного минералокортикоидного эффекта для заместительной терапии при надпочечниковой недостаточности гидрокортизон используют в комбинации с минералокортикоидами.

Гидрокортизон у больных с латентными инфекционными заболеваниями почек и мочевыводящих путей способен вызвать лейкоцитурию, что может иметь диагностическое значение.

При одновременном применении с ингибиторами изофермента CYP3A, в т.ч. с препаратами, содержащими кобицистат, ожидается увеличение риска развития системных нежелательных реакций. Следует избегать применения данной комбинации лекарственных препаратов, за исключением случаев, когда возможная польза применения превышает повышенный риск развития системных нежелательных реакций ГКС. В таких случаях рекомендуется тщательное наблюдение за пациентами для выявления системных нежелательных реакций ГКС.

При системном и местном применении ГКС может наблюдаться нарушение зрения. Если у пациента возникают такие симптомы, как нечеткость зрения, или другие нарушения зрения, пациента следует направить к офтальмологу для обследования с целью выявления возможных причин, включая катаракту, глаукому или редкие заболевания, например, центральную серозную хориоретинопатию, случаи которой были зарегистрированы после системного и местного применения ГКС.

Во время лечения рекомендуется регулярно проводить анализ мочи и кала на предмет "скрытого" кровотечения.

Гидрокортизон повышает содержание метаболитов 11- и 17-оксикетокортикостероидов.

Сообщалось о более высокой частоте нежелательных реакций у пациентов пожилого возраста.

Использование в педиатрии

На фоне приема ГКС наблюдается замедление темпа роста детей и подростков. Рекомендуется применять гидрокортизона ацетат в наименьшей эффективной терапевтической дозе и, по возможности, коротким курсом. Дозу ГКС следует снижать постепенно, вплоть до полной отмены данного средства.

Детям, которые в период лечения находились в контакте с больными корью или ветряной оспой, профилактически назначают специфические иммуноглобулины.

С осторожностью следует применять кабазитаксел у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30-50 мл/мин) (ограниченность клинических данных по применению препарата), у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин) и терминальной стадией почечной недостаточности (отсутствие клинических данных по применению препарата) (требуется тщательный медицинский контроль во время лечения); у пациентов с содержанием гемоглобина в периферической крови <10 г/дл; у пациентов с состояниями или заболеваниями, которые вызывают предрасположенность к развитию нейтропении и/или увеличению осложнений при продолжительной нейтропении (возраст старше 65 лет, низкие показатели общего состояния, низкая масса тела, предшествующие эпизоды фебрильной нейтропении, предшествующая интенсивная лучевая терапия, другие серьезные сопутствующие заболевания) (требуется тщательный медицинский контроль во время лечения, возможно профилактическое введение Г-КСФ).

Следует тщательно контролировать состояние пациентов для выявления развития реакций гиперчувствительности, особенно во время первых нескольких минут после начала инфузии кабазитаксела. Во время проведения инфузии необходимо иметь соответствующее оборудование и лекарственные средства для оказания неотложной помощи при снижении АД или развитии бронхоспазма. Возможно развитие тяжелых реакций, таких как генерализованная сыпь/эритема, снижение АД и бронхоспазм. При развитии тяжелых реакций гиперчувствительности требуется немедленное прекращение инфузии кабазитаксела и проведение необходимого лечения. Пациентам с указанием в анамнезе на тяжелую реакцию гиперчувствительности, нельзя повторно вводить кабазитаксел.

В соответствии с рекомендациями Американского общества клинической онкологии и/или современными утвержденными руководствами для уменьшения риска возникновения или лечения нейтропенических осложнений (фебрильная нейтропения, продолжительная нейтропения или нейтропеническая инфекция) пациентам, получающим кабазитаксел, можно с профилактической целью назначить Г-КСФ.

Во время первого цикла (цикл 1) лечения и перед каждым новым циклом лечения требуется еженедельный контроль количества форменных элементов крови (общий анализ крови) для того, чтобы при необходимости уменьшить дозу в следующем цикле. При развитии фебрильной нейтропении или продолжительной нейтропении, несмотря на проводимое соответствующее лечение, лечение кабазитакселом может быть продолжено только после повышения количества нейтрофилов в периферической крови до ≥1500/мкл.

Если у пациентов развивается диарея после введения кабазитаксела, то следует проводить лечение обычными противодиарейными препаратами. Необходимо принять соответствующие меры по восстановлению потери жидкости, контролировать и корректировать электролитный состав крови, особенно концентрацию ионов калия. Диарея может чаще развиваться у пациентов, получивших ранее абдоминально-пельвикальную лучевую терапию. Обезвоживание чаще развивается у пациентов в возрасте 65 лет и старше. При развитии диареи 3 степени тяжести может потребоваться отсрочка следующего цикла лечения или уменьшение дозы. При тошноте и рвоте можно применять противорвотные средства.

У пациентов, получавших кабазитаксел, наблюдались случаи периферической невропатии, периферической сенсорной невропатии (парестезия, дизестезия) и периферической моторной невропатии. Пациентам, получающим кабазитаксел, следует рекомендовать перед продолжением лечения информировать своего лечащего врача о развившихся у них симптомах невропатии, таких как боль, чувство жжения, покалывание, онемение. Врач должен оценивать наличие или усиление симптомов невропатии перед каждым циклом лечения. Введение кабазитаксела должно быть отложено до уменьшения симптомов. При персистирующей периферической невропатии ≥ 2 степени тяжести доза кабазитаксела должна быть снижения с 25 мг/м² поверхности тела до 20 мг/м² поверхности тела.

Сообщалось о нарушениях функции почек в сочетании с сепсисом, тяжелым обезвоживанием вследствие диареи и рвоты и обструктивной уропатией. Наблюдалось развитие почечной недостаточности, включая случаи со смертельным исходом. Следует принимать соответствующие меры для выявления причины и проводить интенсивную терапию при развивающейся почечной недостаточности. Следует мониторировать функцию почек.

При лечении кабазитакселом следует проводить адекватную гидратацию организма.

Пациенту следует рекомендовать немедленно сообщать о любых изменениях в объеме выделяемой за сутки мочи. Следует определять содержание креатинина перед лечением, при каждом исследовании общего анализа крови и в случае сообщения пациента об изменении выделения мочи. В случае развития почечной недостаточности ≥ 3 степени тяжести лечение кабазитакселом следует прекратить.

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет) могут быть более предрасположены к некоторым побочным реакциям, включая нейтропению и фебрильную нейтропению.

Рекомендуется с осторожностью применять кабазитаксел у пациентов с содержанием гемоглобина в периферической крови <10 г/дл. Следует проводить соответствующие лечебные мероприятия, направленные на повышение концентрации гемоглобина в периферической крови.

Вследствие возможных неблагоприятных эффектов на мужские гаметы и возможного поступления препарата в семенную жидкость, пациенты, получающие кабазитаксел, и их сексуальные партнерши должны использовать эффективные способы контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после введения последней дозы кабазитаксела. В связи с возможным поступлением кабазитаксела в семенную жидкость, мужчины, получающие кабазитаксел, во время лечения должны предотвращать контакт эякулята с тканями другого человека. Пациентам, которым планируется лечение кабазитакселом, рекомендуется провести криоконсервацию спермы перед началом лечения.

Применение живых вакцин или ослабленных живых вакцин у пациентов со сниженным в результате лечения химиотерапевтическими препаратами иммунитетом может приводить к развитию серьезных или фатальных инфекций. Следует избегать вакцинации живыми ослабленными вакцинами у пациентов, получающих лечение кабазитакселом. Убитые или инактивированные вакцины применять можно; однако реакция организма на такие вакцины может быть менее выраженной.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Во время лечения пациентам следует воздержаться от управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Одновременное применение гидрокортизона с индукторами печеночных микросомальных ферментов (фенобарбитал, фенилбутазон, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, примидон, аминоглутетимид, теофиллин, эфедрин) приводит к снижению его концентрации; некоторые препараты для лечения ВИЧ-инфекции, (например, ритонавир, кобицистат) способствуют повышению риска развития системных побочных реакций.

При совместном применении с диуретиками (особенно тиазидными и ингибиторами карбоангидразы) и амфотерицином В может усиливаться выведения из организма калия, что приводит к увеличению риска развития сердечной недостаточности.

При одновременном применении с натрийсодержащими препаратами возможно развитие отеков и повышение АД.

Одновременное применение с сердечными гликозидами может привести к ухудшению их переносимости и повышению вероятности развития желудочковой экстрасистолии (из-за вызываемой гипокалиемии).

Гидрокортизона ацетат при одновременном применении с непрямыми антикоагулянтами ослабляет (реже усиливает) их действие (требуется коррекция дозы).

При совместном применении с антикоагулянтами и тромболитиками повышается риск развития кровотечений из язв в ЖКТ, с этанолом и НПВП - усиливается риск возникновения эрозивно-язвенных поражений в ЖКТ и развития кровотечений (в комбинации с НПВП при лечении артритов возможно снижение дозы ГКС из-за суммирования терапевтического эффекта).

Одновременное применение с парацетамолом увеличивает риск развития гепатотоксичности (индукция печеночных ферментов и образования токсичного метаболита парацетамола).

Гидрокортизона ацетат при одновременном применении с ацетилсалициловой кислотой ускоряет ее выведение и снижает концентрацию в крови (при отмене гидрокортизона уровень салицилатов в крови увеличивается и возрастает риск развития побочных явлений).

Одновременное применение с инсулином и пероральными гипогликемическими препаратами, а также гипотензивными средствами приводит к уменьшению их эффективности.

При совместном применении с витамином D снижается его влияние на всасывание кальция в кишечнике.

Одновременное применение с соматотропным гормоном снижает эффективность последнего, а с празиквантелом - его концентрацию.

Гидрокортизона ацетат при совместном применении с м-холиноблокаторами (включая антигистаминные препараты и трициклические антидепрессанты) и нитратами способствует повышению внутриглазного давления.

Одновременное применение с изониазидом и мексилетином увеличивает их метаболизм (особенно у "медленных" ацетиляторов), что приводит к снижению их плазменных концентраций.

Ингибиторы карбоангидразы и "петлевые" диуретики могут увеличивать риск развития остеопороза.

Индометацин, вытесняя гидрокортизон из связи с альбуминами, увеличивает риск развития его побочных эффектов.

AKTГ усиливает действие гидрокортизона.

Эргокальциферол и паратгормон препятствуют развитию остеопатии, вызываемой гидрокортизоном.

Циклоспорин и кетоконазол, замедляя метаболизм гидрокортизона, могут в ряде случаев увеличивать его токсичность.

Одновременное назначение андрогенов и стероидных анаболических препаратов с гидрокортизоном способствует развитию периферических отеков и гирсутизма, появлению угрей.

Эстрогены и пероральные эстрогенсодержащие контрацептивы снижают клиренс гидрокортизона, что может сопровождаться усилением выраженности его действия.

Мифепристон уменьшает эффективность ГКС.

Митотан и другие ингибиторы функции коры надпочечников могут обусловливать необходимость повышения дозы гидрокортизона.

При одновременном применении с живыми противовирусными вакцинами на фоне других видов иммунизации гидрокортизона ацетат увеличивает риск активации вирусов и развития инфекций.

Антипсихотические средства (нейролептики) и азатиоприн повышают риск развития катаракты при назначении гидрокортизона.

При одновременном применении с антитиреоидными препаратами снижается, а с тиреоидными гормонами - повышается клиренс гидрокортизона.

У пациентов с болезнью Аддисона гидрокортизон нельзя вводить в область суставов одновременно с приемом барбитуратов, поскольку данная комбинация может спровоцировать острую надпочечниковую недостаточность.

Специальных исследований по взаимодействию кабазитаксела с другими лекарственными препаратами не проводилось.

В исследованиях in vitro показано, что кабазитаксел преимущественно метаболизируется при участии изофермента CYP3A (80-90%) и ингибирует изофермент CYP3А.

При одновременном применении кабазитаксела с мощными ингибиторами изофермента CYP3A (такими как кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, атазанавир, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин, вориконазол) ожидается повышение концентрации кабазитаксела в плазме крови. Поэтому следует избегать одновременного применения кабазитаксела и мощных ингибиторов изофермента CYP3A. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении кабазитаксела и умеренных ингибиторов изофермента CYP3A.

При одновременном применении кабазитаксела с мощными индукторами изофермента CYP3A (такими как фенитоин, карбамазепин, рифампицин, рифабутин, рифапентин, фенобарбитал) ожидается снижение концентрации кабазитаксела в плазме крови. Поэтому следует избегать одновременного применения кабазитаксела и мощных индукторов изофермента CYP3A. Кроме этого пациенты, получающие кабазитаксел, должны воздерживаться от приема препаратов травы зверобоя.