Гидроксизин и Левофлорипин

Симптоматическое лечение тревоги у взрослых; в качестве седативного средства в период премедикации, перед хирургическими операциями; симптоматическое лечение зуда аллергического происхождения.

Туберкулез (любые формы, любой локализации).

Применяется в интенсивную фазу в составе комбинированной терапии у впервые выявленных больных, при рецидивах заболевания с высоким риском лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза.

Препарат применяется внутрь.

Детям:

Для симптоматического лечения зуда аллергического происхождения:

В возрасте от 3 до 6 лет: от 1,0 мг/кг/сут до 2,5 мг/кг/сут в несколько приемов.

В возрасте от 6 лет и старше: от 1,0 мг/кг/сут до 2,0 мг/кг/сут в несколько приемов.

Для премедикации: 1 мг/кг на ночь перед анестезией.

Дозировка рассчитывается врачом индивидуально в зависимости от массы тела ребенка в соответствии с рекомендуемыми дозами, при этом следует учесть, что минимальная получаемая дозировка, после деления таблетки, составляет 12,5 мг.

Взрослым:

Для симптоматического лечения тревоги: стандартная доза 50 мг в день, разделенная на 3 приема (1/2 таблетки (12,5 мг) утром, 1/2 таблетки (12,5 мг) днем и 1 таблетка (25 мг на ночь). При тревоге в тяжелых случаях препарат применяют в дозе 50-100 мг 4 раза в сутки.

Для симптоматического лечения зуда аллергического происхождения: начальная доза 1 таблетка (25 мг) перед сном, при необходимости доза может быть увеличена до 1 таблетки (25 мг) 3-4 раза в день.

Для премедикации в хирургической практике: 2-8 таблеток (50-200 мг) на ночь перед анестезией.

Однократная максимальная доза для взрослого человека не должна превышать 8 таблеток (200 мг), максимальная суточная доза составляет не более 12 таблеток (300 мг).

Применение у особых групп пациентов:

При применении у пожилых людей доза подбирается индивидуально с учетом сопутствующих заболеваний в диапазоне рекомендуемых доз (см. раздел Фармакокинетика).

Применение у пациентов с почечной недостаточностью и нарушением функции печени:

Пациентам с тяжелой и среднетяжелой почечной недостаточностью, а также с печеночной недостаточностью необходимо снижение дозы. У пациентов с печеночной недостаточностью рекомендуется снижать суточную дозу на 33%. У пациентов с тяжелой и среднетяжелой почечной недостаточностью препарат применяется в половинной дозе вследствие снижения экскреции основного метаболита гидроксизина - цетиризина.

Внутрь, независимо от приема пищи 1 раз в сут, предпочтительнее в первую половину дня. Левофлорипин дозируется по левофлоксацину 13.2 мг/кг массы тела, но не более 5 таблеток. Продолжительность лечения - 3 месяца.

При массе тела более 80 кг дополнительно назначается изониазид в вечернее время (общая суточная доза изониазида до 10 мг/кг). По показаниям Левофлорипин сочетается с канамицином, амикацином, капреомицином (в/м в дозе 15 мг/кг 1 раз в сут в течение 3 месяцев).

Повышенная чувствительность к гидроксизину, к цетиризину, другим производным пиперазина, аминофиллину или этилендиамину в анамнезе; порфирия, доброкачественная гиперплазия предстательной железы, закрытоугольная глаукома, врожденное или приобретенное удлинение интервала QT на ЭКГ (в т.ч. в анамнезе), факторы риска развития удлинения интервала QT на ЭКГ (в т.ч. при наличии сердечно-сосудистых заболеваний), выраженный электролитный дисбаланс (гипокалиемия, гипомагниемия), случаи внезапной сердечной смерти в семейном анамнезе, выраженная брадикардия, сопутствующее применение лекарственных препаратов, способных вызывать удлинение интервала QT на ЭКГ и/или вызывающих желудочковые аритмии типа "пируэт", беременность, период родов, период грудного вскармливания, детский возраст до 3 лет.

С осторожностью

Миастения; снижение моторики ЖКТ; гиперплазия предстательной железы с клиническими проявлениями; затруднение мочеиспускания; запоры; глаукома; деменция; склонность к судорожным припадкам; склонность к аритмии, включая электролитный дисбаланс (гипокалиемия, гипомагниемия), пациентам с заболеваниями сердца в анамнезе или при применении препаратов, которые могут вызвать аритмию.

• гиперчувствительность к изониазиду, левофлоксацину, пиразинамиду, рифампицину, пиридоксину;
• беременность, период лактации;
• детский возраст до 18 лет (период формирования и роста скелета);
• язвенная болезнь желудка и 12-перстиой кишки в стадии обострения;
• язвенный колит в стадии обострения;
• лекарственный гепатит, недавно перенесенный (менее 1 года) инфекционный гепатит, желтуха, печеночная недостаточность, заболевания печени в стадии обострения, цирроз печени;
• заболевания центральной нервной системы (эпилепсия и другие болезни со склонностью к судорожным припадкам);
• тяжелая легочно-сердечная недостаточность;
• хроническая почечная недостаточность;
• подагра;
• тромбофлебит;
• поражение сухожилий при ранее проводившемся лечении хинолонами.

С осторожностью. Алкоголизм, печеночная недостаточность, периферическая нейропатия, ВИЧ-инфекция, декомпенсированные заболевания сердечно-сосудистой системы (хроническая сердечная недостаточность), ИБС, артериальная гипертензия), гипотиреоз, пожилой возраст (риск наличия сопутствующего снижения функции почек), гиперурикемия, дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

Возможные побочные эффекты приведены ниже по системам организма и частоте возникновения.

Классификация ВОЗ частоты развития побочных эффектов:

очень часто - ≥1/10 назначений (>10 %)

часто - от ≥1/100 до < 1/10 назначений (>1 % и <10 %)

нечасто - от ≥ 1/1000 до <1/100 назначений (>0.1 % и <1 %)

редко - от ≥ 1/10000 до <1/1000 назначений (>0.01 % и <0.1 %)

очень редко - <1/10000 назначений (<0.01 %)

Наиболее частыми нежелательными реакциями являлись сонливость, головная боль, заторможенность, сухость во рту и утомляемость.

Нарушения со стороны иммунной системы:

редко: гиперчувствительность;

очень редко: анафилактический шок.

Нарушения со стороны нервной системы:

нечасто: головокружение, бессонница, тремор;

редко: судороги, дискинезия.

нечасто: возбуждение, спутанность сознания;

редко: галлюцинации, дезориентация.

Нарушения со стороны органа зрения:

редко: нарушение аккомодации, нарушение зрения.

Нарушение со стороны сердца:

редко: тахикардия;

частота неизвестна: удлинение интервала QT на электрокардиограмме, желудочковая тахикардия по типу «пируэт».

Нарушение со стороны сосудов:

редко: снижение артериального давления.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

очень редко: бронхоспазм.

Нарушения со стороны ЖКТ:

нечасто: тошнота; редко: рвота, запор.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

редко: нарушение функциональных проб печени;

частота неизвестна: гепатит.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:

редко: задержка мочеиспускания.

Нарушения со стороны колеи и подкожных тканей:

редко: зуд, сыпь (эритематозная, макуло-папулезная), крапивница, дерматит;

очень редко: ангионевротический отек, повышенная потливость, острое генерализованное экзантематозно-пустулезное высыпание, многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона.

Общие расстройства:

редко: гипертермия, недомогание.

Следующие побочные эффекты наблюдались при приеме цетиризина - основного метаболита гидроксизина: тромбоцитопения, агрессия, депрессия, тик, дистония, парестезия, окулогирный криз, диарея, дизурия, энурез, астения, отеки, повышение массы тела и могут наблюдаться при приеме гидроксизина.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, парестезии, онемение конечностей, периферическая нейропатия; редко - чрезмерная утомляемость или слабость, раздражительность, эйфория, нарушения сна, тремор, беспокойство, страх, галлюцинации, спутанность сознания, полиневрит, токсический психоз, эмоциональная лабильность, депрессия, судороги, токсическая нейропатия, нарушение памяти, двигательные расстройства.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердцебиение, стенокардия, повышение или снижение АД, сосудистый коллапс, тахикардия, удлинение интервала Q-T.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, гастралгия, диарея (в т.ч. с кровью), нарушение пищеварения, снижение аппетита, эрозивный гастрит, боль в животе, псевдомембранозный колит, повышение активности «печеночных» трансаминаз, гипербилирубинемия, гепатомегалия, желтуха, желтая атрофия печени; обострение пептической язвы, дисбактериоз; редко - токсический гепатит, в т.ч. с летальным исходом.

Со стороны органов кроветворения и системы гемостаза: эозинофилия, тромбоцитопения, гемолитическая и сидеробластная анемии, лейкопения, нейтропения, панцитопения, вакуолизация эритроцитов, агранулоцитоз, порфирия, гиперкоагуляция, спленомегалия, геморрагии.

Со стороны органов чувств: нарушение зрения, неврит зрительного нерва, снижение слуха, обоняния, вкусовой и тактильной чувствительности.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, мышечная слабость, миалгия, разрыв сухожилий, тендинит, рабдомиолиз.

Со стороны мочевыделительной системы: дизурия, гиперкреатининемия, интерстициальный нефрит, острая почечная недостаточность.

Аллергические реакции: фотосенсибилизация, зуд и гиперемия кожи, кожная сыпь (коревидная, макулопапулезная, эксфолиативная, пурпура), крапивница отек кожи и слизистых оболочек, злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), бронхоспазм, удушье, анафилактический шок, ангионевротический отек, аллергический пневмонит, лихорадка, артралгия, лимфаденопатия, васкулит.

Со стороны обмена веществ: гиповитаминоз В₆, пеллагра, гипергликемия, метаболический ацидоз, гинекомастия.

Прочие: очень редко - дисменорея; индукция порфирии, стойкая лихорадка, развитие суперинфекции, акне, повышение концентрации сывороточного железа.

Анксиолитическое и седативное средство, блокатор гистаминовых H₁-рецепторов, производное пиперазина. Обладает умеренной м-холиноблокирующей активностью. Оказывает противорвотное действие.

Не угнетает кору головного мозга, но действие может быть связано с подавлением активности некоторых ключевых зон субкортикальной области ЦНС.

Данные фармакологических и клинических исследований свидетельствуют о том, что гидроксизин в терапевтических дозах не повышает желудочную секрецию или кислотность, и в большинстве случаев проявляет умеренную антисекреторную активность. После внутрикожной инъекции гистамина или антигенов здоровым взрослым добровольцам и детям наблюдалось уменьшение элементов сыпи и гиперемии. Также гидроксизин эффективно уменьшал выраженность зуда при разных формах крапивницы, экземы и дерматита.

При нарушении функции печени антигистаминный эффект однократной дозы гидроксизина может удлиняться до 96 ч после приема.

Данные ЭЭГ у здоровых добровольцев демонстрируют анксиолитико-седативный профиль гидроксизина. Анксиолитический эффект подтвержден у пациентов использованием разных классических психометрических тестов. Данные полисомнографии у пациентов в состоянии тревоги и у пациентов с бессонницей, свидетельствуют об увеличении общей продолжительности сна, уменьшении общего времени ночного бодрствования и сокращении латентного периода сна после ежедневного однократного приема или применения повторных доз 50 мг гидроксизина. При применении гидроксизина в дозе 50 мг 3 раза в сутки у пациентов в состоянии тревоги наблюдалось уменьшение мышечного напряжения. Нарушений памяти отмечено не было. Не отмечено синдрома «отмены» после 4-х недель лечения пациентов с тревожным состоянием.

После приема внутрь антигистаминный эффект начинается приблизительно через 1 ч. Седативный эффект наступает через 30-45 мин. Гидроксизин также обладает спазмолитическим и симпатолитическим действием и умеренным анальгетическим действием.

Левофлорипин представляет собой комбинированный пятикомпонентный препарат, содержащий фиксированное количество изониазида, левофлоксацина, пиразинамида, рифампицина и пиридоксина.

Изониазид. Действует бактериостатически. Является пролекарством; микобактериальная каталаза-пероксидаза метаболизирует изониазид до активного метаболита, который, связываясь с еноил-(ацил-персносящий белок)-редуктазой синтазы жирных кислот II, нарушает превращение дельта 2-ненасыщенных жирных кислот в миколиевую кислоту. Последняя представляет собой жирную кислоту с разветвленной цепью, которая, соединяясь с арабиногалактаном (полисахарид), участвует в образовании компонентов клеточной стенки Mycobacterium tuberculosis. Изониазид также является ингибитором микобактериальной каталазы-пероксидазы, что снижает защиту микроорганизма против активных форм кислорода и пероксида водорода.

Изониазид также активен в отношении небольшого количества штаммов Mycobacterium kansasii (при инфекциях, вызванных данным возбудителем, перед началом лечения необходимо определять чувствительность к изониазиду). Для микобактерий туберкулеза минимальная подавляющая концентрация (МПК) составляет 0.025-0.05 мг/л. Изониазид обладает умеренным действием на медленно- и быстрорастущие атипичные микобактерии.

Левофлоксацин. Фторхинолон, противомикробное бактерицидное средство широкого спектра действия. Блокирует ДНК-гиразу (топонзомеразу II) и топоизомеразу IV, нарушает суперспирализацию и сшивку разрывов ДНК, подавляет синтез ДНК, вызывает глубокие морфологические изменения в цитоплазме, клеточной стенке и мембранах бактерий. Активен in vitro в отношении Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium.

Пиразинамид. Действует на внутриклеточно расположенные микобактерии. Мишенью пиразиномида является ген синтазы 1 микобактериальной жирной кислоты, участвующий в биосинтезе миколиевой кислоты. Более эффективен в кислой среде.

Хорошо проникает в туберкулезные очаги. Его активность высока при казеозно-некротических процессах, казеозных лимфаденитах, туберкулемах. Для проявления бактерицидной активности пиразинамида препарат подвергается в организме ферментативному превращению в активную форму - пиразиновую кислоту. При кислых значениях рН МПК пиразинамида in vitro составляет 20 мг/л. На нетуберкулезные патогенные микроорганизмы не действует.

В зависимости от дозы оказывает бактерицидный или бактериостатический эффект.

В ходе лечения возможно развитие резистентности, вероятность которой снижается при сочетании с другими противотуберкулезными лекарственными средствами.

Рифампицин. Полусинтетический антибиотик широкого спектра действия, противотуберкулезное лекарственное средство I ряда.

В низких концентрацияхоказывает бактерицидное действие на Mycobacterium tuberculosis, Brucella spp., Chlamydia trachomatis, Legionella pneumophila, Rickettsia typhi, Mycobacterium leprae; в высоких концентрациях - на некоторые грамотрицательные микроорганизмы. Характеризуется высокой активностью в отношении Staphylococcus spp. (в т.ч. пенициллиназообразующих и многих штаммов метициллиноустойчивых). Streptococcus spp., Clostridium spp., Bacillus anthracis; грамотрицательных коков: Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae. На грамположительные бактерии действует в высоких концентрациях. Активен в отношении внутриклеточно и внеклеточно расположенных микроорганизмов. Подавляет ДНК-зависимую РНК-полимеразу микроорганизмов. При монотерапии рифампицином относительно быстро отмечается селекция резистентных к рифампицину бактерий. Перекрестная резистентность с другими антибиотиками (за исключением остальных рифамицинов) не развивается.

Для микобактерий туберкулеза МПК для рифампицина составляет 2 мг/л.

Пиридоксин. Витамин В₆. Поступая в организм, он фосфорилируется, превращается в пиридоксаль-5-фосфат и входит в состав ферментов, осуществляющих декарбоксилирование, трансаминирование и рацемацию аминокислот, а также ферментативное превращение серосодержащих и гидроксилированных аминокислот.

Участвует в обмене триптофана (участие в реакции биосинтеза серотонина). Необходим для нормального функционирования центральной и периферической нервной системы. Снижает выраженность периферической полинейропатии, вызванной противотуберкулезными лекарственными средствами.

Всасывание

Абсорбция высокая. ТC_max после приема внутрь - 2 часа. После приема средней дозы 50 мг ТC_max у взрослых составляет 70 мг/мл.

Распределение

Коэффициент распределения составляет 7-16 л/кг у взрослых. Гидроксизин проникает через гематоэнцефалический барьер и плаценту, концентрируясь в большей степени в фетальных, чем в материнских тканях. После приема внутрь гидроксизин хорошо проникает в кожу, при этом концентрации гидроксизина в коже намного превышают концентрации в сыворотке крови как после однократного, так и после многократных приемов. Плазменная концентрация гидроксизина необязательно отражает его связывание с тканями или распределение в рецепторах кожи. Оказывает влияние на кожное воспаление в зависимости от сывороточной концентрации.

Метаболизм

Гидроксизин метаболизируется в печени. Цетиризин - основной метаболит (45%) является блокатором Н₁-гистаминовых рецепторов. Метаболиты обнаруживаются в грудном молоке.

Выведение

T_1/2 у взрослых - 14 ч (диапазон: 7-20 ч). Общий клиренс гидроксизина составляет 13 мл/мин/кг. Около 0,8% гидроксизина выводится в неизмененном виде через почки. Основной метаболит цетиризин экскретируется главным образом с мочой, также в неизмененном виде (25% от принятой дозы гидроксизина).

Фармакокинетика у особых групп пациентов

У пожилых пациентов

У пожилых больных T_1/2 составил 29 часов. Объем распределения составляет 22,5 л/кг. Рекомендуется снижение суточной дозы гидроксизина при назначении пожилым пациентам.

Дети до 1 года

У детей общий клиренс в 2,5 раза выше, чем у взрослых. Доза должна быть скорректирована. T_1/2 4 часа.

Дети от 1 года до 14 лет

T_1/2 11 часов.

У пациентов с печеночной недостаточностью

У пациентов с вторичной дисфункцией печени вследствие первичного билиарного цирроза общий клиренс составил приблизительно 66% от значения, зарегистрированного у здоровых добровольцев. У пациентов с заболеваниями печени T_1/2 увеличивался до 37 часов, концентрация метаболитов в сыворотке крове выше, чем у молодых пациентов с нормальной функцией печени. Пациентам с печеночной недостаточностью рекомендуется снижение суточной дозы или кратности приема.

У пациентов с почечной недостаточностью

Фармакокинетика гидроксизина исследовалась на примере 8 пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 24+7 мл/мин). Длительность экспозиции гидроксизина значительно не изменилась, в то время как длительность экспозиции цетиризина была увеличена. Во избежание любого значительного накопления метаболита цетиризина после многократного применения гидроксизина у пациентов с нарушением функции почек следует снизить ежедневную дозу гидроксизина.

Исследования фармакокинетики комбинированного препарата Левофлорипин не проводились.

Препарат Гидроксизин Канон противопоказан при беременности, в период родов и грудного вскармливания.

Противопоказано применение у детей в возрасте до 3 лет.

Доза должна быть скорректирована при применении у детей.

Гидроксизин не рекомендуется для применения у пациентов пожилого возраста из-за снижения его выведения, что наблюдается в данной группе пациентов по сравнению со взрослыми пациентами, не достигшими пожилого возраста, а также из-за повышенного риска развития нежелательных явлений (например, антихолинергических реакций).

Применение гидроксизина связано с удлинением интервала QT на ЭКГ. В период пострегистрационного наблюдения среди пациентов, принимающих гидроксизин, наблюдались случаи удлинения интервала QT и желудочковой тахикардии типа "пируэт". У большинства из таких пациентов имелись другие факторы риска, электролитные нарушения, а также применялось сопутствующее лечение, которое могло являться предрасполагающим фактором.

Гидроксизин следует применять в самой низкой эффективной дозе и в течение как можно более короткого периода времени.

Лечение гидроксизином необходимо прекратить при появлении признаков или симптомов, которые связаны с аритмией, при этом пациенты должны немедленно обратиться за медицинской помощью.

Пациентам следует рекомендовать незамедлительно сообщать о любых симптомах нарушения работы сердца.

Гидроксизин не рекомендуется для применения у пациентов пожилого возраста из-за снижения его выведения, что наблюдается в данной группе пациентов по сравнению со взрослыми пациентами, не достигшими пожилого возраста, а также из-за повышенного риска развития нежелательных явлений (например, антихолинергических реакций).

При одновременном применении с препаратами, обладающими м-холиноблокирующими свойствами и препаратами, угнетающими ЦНС, дозу гидроксизина необходимо уменьшить.

При почечной и/или печеночной недостаточности дозы должны быть уменьшены.

При необходимости постановки аллергологических проб или проведения метахолинового теста прием препарата должен быть прекращен за 5 дней до исследования для предотвращения получения искаженных данных.

Во время лечения гидроксизином следует избегать приема алкоголя.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Гидроксизин может ухудшать способность к концентрации внимания и скорость психомоторных реакций. Прием седативных лекарственных средств может усиливать этот эффект. Поэтому следует воздерживаться от управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Изониазид. В некоторых случаях во время лечения развивается фатальный лекарственный гепатит, который может возникнуть даже после нескольких месяцев окончания применения. Риск повышается с возрастом (наибольшая частота в возрастной группе 35-64 лет), особенно при ежедневном употреблении этанола. Поэтому ежемесячно необходимо контролировать функцию печени, лицам старше 35 лет функцию печени дополнительно исследуют перед началом лечения. Кроме употребления этанола дополнительными факторами риска являются хронические заболевания печени, парентеральное применение лекарственных средств и послеродовый период; при данных обстоятельствах контроль функции печени (лабораторный и клинический) следует проводить чаще. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости сообщать о любых проявлениях поражения печени (необъяснимая анорексия, тошнота, рвота, потемнение мочи, желтуха, сыпь, парестезии кистей и стоп, слабость, утомляемость или лихорадка длительностью более 3 дней, боли в животе, особенно в правом подреберье).

Во время лечения следует избегать употребления сыра (особенно швейцарского или чеширского), рыбы (особенно тунца, сардин), поскольку при одновременном употреблении их с изониазидом возможно возникновение реакций (гиперемия кожи, зуд, ощущение жара или холода, сердцебиение, повышенное потоотделение, озноб, головная боль, головокружение), связанных с подавлением активности моноаминоксидазы (МАО) и диаминоксидазы и приводящих к нарушению метаболизма тирамина и гистамина содержащихся в рыбе и сыре.

Следует иметь в виду, что изониазид может вызывать гипергликемию с вторичной глюкозурией; тесты с восстановлением меди могут быть ложноположительными; на ферментные тесты на глюкозу препарат не влияет.

Левофлоксацин. Во время лечения необходимо избегать солнечного и искусственного УФ-облучения во избежание повреждения кожных покровов (фотосенсибилизация).

При появлении признаков тендинита, псевдомембранозного колита левофлоксацин немедленно отменяют.

Следует иметь в виду, что у больных с поражением головного мозга в анамнезе (инсульт, тяжелая травма) возможно развитие судорог, при недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы - риск развития гемолиза.

Пиразинамид. При длительном лечении необходимо 1 раз в месяц контролировать активность АЛТ (АЛТ) и концентрацию мочевой кислоты в крови.

У пациентов с сахарным диабетом увеличивается риск возникновения гипогликемии.

Рифампицин. На фоне лечения кожа мокрота, пот, кат, слезная жидкость, моча приобретают оранжево-красный цвет. Может стойко окрашивать мягкие контактные линзы.

Женщинам репродуктивного возраста во время лечения следует применять надежные методы контрацепции (пероральные гормональные контрацептивы и дополнительные негормональные методы контрацепции). При длительном применении показан систематический контроль картины периферической крови и функции печени. В период лечения нельзя применять микробиологические методы определения концентрации фолиевой кислоты и витамина В₁₂ в сыворотке крови.

Пиридоксин. При определении уробилиногена с помощью реагента Эрлиха может искажать результаты.

В период лечения препаратом Левофлорипин необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Противопоказано совместное применение гидроксизина с препаратами, которые способны увеличивать интервал QT и/или вызывать желудочковую тахикардию типа "пируэт", например, с антиаригмическими средствами класса IА (такими как хинидин, дисопирамид) и III (такими как амиодарон, соталол), некоторыми антигисгаминными средствами, некоторыми нейролептиками (например, галоперидолом), некоторыми антидепрессантами (например, циталопрамом, эсциталопрамом), некоторыми антималярийными препаратами (такими как мефлохин и гидроксихлорохин), некоторыми антибиотиками (такими как эритромицин, левофлокеацин, моксифлоксацин), некоторыми противогрибковыми средствами (например, пентамидином), некоторыми средствами, применяемыми при заболеваниях ЖКТ (такими как прукалоприд), некоторыми препаратами, используемыми для лечения рака (такими как торемифен, вандетаниб) и метадоном, повышающими риск развития нарушений сердечного ритма.

Требуется осторожность при применении лекарственных средств, вызывающих брадикардию и гипокалиемию.

Требуется осторожность при применении гидроксизина в дозах, превышающих рекомендованные, у пациентов, которые получают сопутствующее лечение препаратами с аритмогенным эффектом, в т.ч. с хинидином, литием, тиоридазином, трициклическими антидепрессантами, атропином.

Потенцирующее действие гидроксизина должно учитываться при применении препарата совместно с лекарственными средствами, оказывающими угнетающее влияние на ЦНС или обладающими антихолинергическими свойствами.

Алкоголь также потенцирует действие гидроксизина.

Следует избегать одновременного назначения гидроксизина с ингибиторами МАО.

В случае лечения антикоагулянтами необходим контроль гемостаза в начале терапии.

Гидроксизин проявляет антагонистические свойства по отношению к бетагистину и антихолинэстеразным лекарственным средствам.

Лечение следует прекратить как минимум за 5 дней до проведения аллергической пробы или провокационной пробы на реактивность бронхов с метахолином, чтобы избежать влияния на результаты исследования.

Назначение гидроксизина может влиять на результаты определения 17-гидрокортикостероидов в моче.

Гидроксизин противодействует прессорному эффекту адреналина.

В экспериментальных исследованиях гидроксизин проявлял антагонизм в отношении противосудорожного действия фенитоина.

Циметидин в дозе 600 мг/сут, разделенной на 2 приема, вызывал повышение концентрации гидроксизина в сыворотке крови на 36% и снижение C_max метаболита цетиризина на 20%.

Гидроксизин является ингибитором CYP2D6 и в высоких дозах способен приводить к лекарственному взаимодействию с субстратами CYP2D6 (метопролол, пропафенон, тимолол, амитриптилин, кломипрамин, дезипрамин, имипрамин, пароксетин, галоперидол, рисперидон, тиоридазин, арипипразол, кодеин, декстрометорфан, дулоксетин, флекаинид, мексилетин, ондансегрон, тамоксифен. трамадол, венлафаксин).

Гидроксизин метаболизируется при участии алкогольдегидрогеназы и изофермента CYP3A4/5. Повышение концентрации гидроксизина в крови можно ожидать при его одновременном применении с препаратами, которые являются ингибиторами данных ферментов (телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кегоконазол, вориконазол, итраконазол, позаконазол и некоторые ингибиторы протеазы ВИЧ, в т.ч. атазанавир, индинавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, лопинавир/ритонавир, саквинавир/ритонавир и типранавир/ритонавир). Вместе с тем, при ингибировании только одного пути метаболизма, влияние может быть частично скомпенсировано другими путями метаболизма.

Прием левофлоксацина совместно с изониазидом, рифампицином и, особенно, пиразинамидом, значительно повышает антимикробную активность в отношении чувствительных и устойчивых МБТ.

Изониазид. При комбинировании с парацетамолом возрастает гепатото- и нефротоксичность; изониазид индуцирует систему цитохрома Р450, в результате чего возрастает метаболизм парацетамола до токсичных продуктов.

Этанол повышает гепатотоксичность изониазида и ускоряет его метаболизм.

Снижает метаболизм теофиллина, что может привести к повышению его концентрации в крови.

Снижает метаболические превращения и повышает концентрацию в крови алфентанила.

Циклосерин и дисульфирам усиливают неблагоприятные центральные эффекты изониазида.

Повышает гепатотоксичность рифампицина.

Сочетание с пиридоксином снижает опасность развития периферических невритов.

С осторожностью следует комбинировать с потенциально нейро-, гепато- и нефротоксичными лекарственными средствами из-за опасности усиления побочного действия.

Усиливает действие производных кумарина и индандиона, бензодиазепинов, карбамазепина, теофиллина, поскольку снижает их метаболизм за счет активации изоферментов цитохрома Р450.

Глюкокортикостероиды ускоряют метаболизм в печени и снижают активные концентрации в крови.

Подавляет метаболизм фенитоина, что приводит к повышению его концентрации в крови и усилению токсического эффекта (может потребоваться коррекция режима дозирования фенитоина, особенно у больных с медленным ацетилированием изониазида); следует учитывать при назначении в качестве противосудорожного средства при передозировке изониазидом.

Антацидные лекарственные средства (особенно алюминий-содержащие) замедляют всасывание и снижают концентрацию изониазида в крови (антациды следует принимать не ранее чем через 1 ч после приема изониазида).

При одновременном применении с энфлураном изониазид может увеличивать образование неорганического фтористого метаболита, обладающего нефротоксичным действием.

При совместном приеме с рифампицином снижает концентрацию кетоконазола в крови.

Повышает концентрацию вальпроевой кислоты в крови (необходим контроль концентрации вальпроевой кислоты; может потребоваться коррекция режима дозирования).

Левофлоксацин. Увеличивает T_1/2 циклоспорина.

Эффект снижают лекарственные средства, угнетающие моторику кишечника, сукральфат, алюминий- и магний-содержащие антацидные лекарственные средства и соли железа (необходим перерыв между приемом не менее 2 ч).

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), теофиллин, производные хинолона повышают риск развития судорог, глюкокортикостероиды повышают риск разрыва сухожилий.

При одновременном применении с непрямыми антикоагулянтами - производными кумарина необходим контроль Международного нормализованного отношения (MHO).

Циметидин и лекарственные средства, блокирующие канальцевую секрецию, замедляют выведение.

Пиразинамид. Пиразинамид комбинируют с другими противотуберкулезными препаратами.

Вероятность развития гепатоксического действия препарата увеличивается при совместном применении с рифампицином.

Возможно развитие гипогликемии у пациентов с сахарным диабетом. При одновременном применении с пробенецидом возможно снижение экскреции и, вследствие этого, усиление токсических реакции.

Рифампицин. Снижает активность непрямых антикоагулянтов, пероральных гипогликемических лекарственных средств, гормональных контрацептивов, сердечных гликозидов, антиаритмических лекарственных средств (дизопирамид, пирменол, хинидин, мексилетин, токаинид), ГКС, дапсона, фенитоина, гексобарбитала, нортриптилина, бензодиазепинов, теофиллина, хлорамфеникола, кетоконазола, итраконазола, циклоспорина, азатиоприна, бета-адреноблокаторов, блокаторов «медленных» кальциевых каналов (БМКК), эналаприла, циметидина (рифампицин вызывает индукцию изоферментов цитохрома Р450, ускоряя их метаболизм). Антациды, наркотические анальгетики, антихолинергические лекарственные средства и кетоконазол снижают (в случае одновременного приема внутрь) биодоступность рифампицина. Изониазид и/или пиразинамид повышают частоту и тяжесть нарушении функции печени в большей степени, чем при назначении одного рифампицина, у больных с предшествующим заболеванием печени.

Пиридоксин. Усиливает действие диуретиков; ослабляет активность леводопы.

Изониазид, пеницилламин, циклосерин и эстрогенсодержащие пероральные контрацептивы ослабляют эффект пиридоксина.

Симптомы токсичности со стороны ЦНС связаны с чрезмерным м-холиноблокирующим действием, подавлением или парадоксальной стимуляцией ЦНС. Эти симптомы включают тошноту, рвоту, тахикардию, гипертермию, сонливость, нарушение зрачкового рефлекса, тремор, спутанность сознания или галлюцинации. Впоследствии могут развиваться угнетение сознания, дыхания, судороги, снижение артериального давления, аритмия. Возможно усугубление коматозного состояния и сердечно-легочный коллапс.

Лечение: Необходимо контролировать состояние дыхательных путей, состояние дыхания и кровообращения при помощи Электрокардиографического (ЭКГ) мониторинга, обеспечить адекватную оксигенацию. Сердечную деятельность и артериальное давление необходимо контролировать в течение 24 часов после исчезновения симптомов.

В больших дозах гидроксизин может приводить к удлинению интервала QT и явным изменениям на электрокардиограмме.

В случае нарушения психического статуса, необходимо исключить прием других препаратов или алкоголя, в случае необходимости пациенту следует провести ингаляцию кислородом, ввести налоксон, декстрозу (глюкозу) и тиамин. Применение аналептиков не допустимо.

В случае необходимости получения вазопрессорного эффекта назначается норэпинефрин или метараминол. Не следует применять эпинефрин. В случае приема внутрь значительного количества препарата, можно выполнить промывание желудка с предшествующей эндотрахеальной интубацией. Возможно применение активированного угля, однако данных, свидетельствующих о его эффективности недостаточно. Специфического антидота не существует. Гемодиализ не эффективен.

Литературные данные свидетельствуют о том, что в случае развития тяжелых, опасных для жизни, трудноизлечимых м-холиноблокирующих эффектов, не купируемых другими препаратами, возможно применение терапевтической дозы физостигмина. Физостигмин не должен применяться только для того, чтобы привести пациента в сознание. Если пациент принимал трициклические антидепрессанты, применение физостигмина может спровоцировать судорожные приступы и необратимую остановку сердца. Также следует избегать использования физостигмина у пациентов с нарушениями сердечной проводимости.

Случаи передозировки препаратом Левофлорипин до настоящего времени не зарегистрированы.