Гидроксизин и Осмо-Адалат

Симптоматическое лечение тревоги у взрослых; в качестве седативного средства в период премедикации, перед хирургическими операциями; симптоматическое лечение зуда аллергического происхождения.

• ИБС: стабильная стенокардия (стенокардия напряжения);
• артериальная гипертензия.

Препарат применяется внутрь.

Детям:

Для симптоматического лечения зуда аллергического происхождения:

В возрасте от 3 до 6 лет: от 1,0 мг/кг/сут до 2,5 мг/кг/сут в несколько приемов.

В возрасте от 6 лет и старше: от 1,0 мг/кг/сут до 2,0 мг/кг/сут в несколько приемов.

Для премедикации: 1 мг/кг на ночь перед анестезией.

Дозировка рассчитывается врачом индивидуально в зависимости от массы тела ребенка в соответствии с рекомендуемыми дозами, при этом следует учесть, что минимальная получаемая дозировка, после деления таблетки, составляет 12,5 мг.

Взрослым:

Для симптоматического лечения тревоги: стандартная доза 50 мг в день, разделенная на 3 приема (1/2 таблетки (12,5 мг) утром, 1/2 таблетки (12,5 мг) днем и 1 таблетка (25 мг на ночь). При тревоге в тяжелых случаях препарат применяют в дозе 50-100 мг 4 раза в сутки.

Для симптоматического лечения зуда аллергического происхождения: начальная доза 1 таблетка (25 мг) перед сном, при необходимости доза может быть увеличена до 1 таблетки (25 мг) 3-4 раза в день.

Для премедикации в хирургической практике: 2-8 таблеток (50-200 мг) на ночь перед анестезией.

Однократная максимальная доза для взрослого человека не должна превышать 8 таблеток (200 мг), максимальная суточная доза составляет не более 12 таблеток (300 мг).

Применение у особых групп пациентов:

При применении у пожилых людей доза подбирается индивидуально с учетом сопутствующих заболеваний в диапазоне рекомендуемых доз (см. раздел Фармакокинетика).

Применение у пациентов с почечной недостаточностью и нарушением функции печени:

Пациентам с тяжелой и среднетяжелой почечной недостаточностью, а также с печеночной недостаточностью необходимо снижение дозы. У пациентов с печеночной недостаточностью рекомендуется снижать суточную дозу на 33%. У пациентов с тяжелой и среднетяжелой почечной недостаточностью препарат применяется в половинной дозе вследствие снижения экскреции основного метаболита гидроксизина - цетиризина.

Препарат принимают внутрь.

Начальная доза составляет 30 мг 1 раз/сут. В дальнейшем при необходимости дозу можно постепенно увеличить до 60 мг 1 раз/сут и даже до 120 мг 1 раз/сут в зависимости от степени тяжести заболевания и индивидуальной реакции пациента. Продолжительность лечения определяется врачом.

Таблетку следует проглатывать целиком, не разжевывая и не разламывая, запивая небольшим количеством жидкости, принимать независимо от приема пищи, беречь от воздействия влаги и вынимать из фольги непосредственно перед самым приемом.

При тяжелых нарушениях функции печени проводят коррекцию режима дозирования.

Повышенная чувствительность к гидроксизину, к цетиризину, другим производным пиперазина, аминофиллину или этилендиамину в анамнезе; порфирия, доброкачественная гиперплазия предстательной железы, закрытоугольная глаукома, врожденное или приобретенное удлинение интервала QT на ЭКГ (в т.ч. в анамнезе), факторы риска развития удлинения интервала QT на ЭКГ (в т.ч. при наличии сердечно-сосудистых заболеваний), выраженный электролитный дисбаланс (гипокалиемия, гипомагниемия), случаи внезапной сердечной смерти в семейном анамнезе, выраженная брадикардия, сопутствующее применение лекарственных препаратов, способных вызывать удлинение интервала QT на ЭКГ и/или вызывающих желудочковые аритмии типа "пируэт", беременность, период родов, период грудного вскармливания, детский возраст до 3 лет.

С осторожностью

Миастения; снижение моторики ЖКТ; гиперплазия предстательной железы с клиническими проявлениями; затруднение мочеиспускания; запоры; глаукома; деменция; склонность к судорожным припадкам; склонность к аритмии, включая электролитный дисбаланс (гипокалиемия, гипомагниемия), пациентам с заболеваниями сердца в анамнезе или при применении препаратов, которые могут вызвать аритмию.

• кардиогенный шок;
• выраженная артериальная гипотензия (систолическое давление <90 мм рт.ст.);
• илеостома, установленная после проктоколэктомии;
• одновременное применение рифампицина;
• беременность;
• лактация (грудное вскармливание);
• детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• повышенная чувствительность к нифедипину.

С осторожностью следует назначать препарат при сердечной недостаточности, тяжелом аортальном стенозе, субаортальном стенозе, остром инфаркте миокарда с левожелудочковой недостаточностью, выраженной брадикардии, при печеночной недостаточности, стенозе любого отдела ЖКТ, тяжелых нарушениях мозгового кровообращения, легкой или умеренной артериальной гипотензии, пациентам пожилого возраста, пациентам со злокачественной артериальной гипертензией и гиповолемией, находящимся на гемодиализе.

Возможные побочные эффекты приведены ниже по системам организма и частоте возникновения.

Классификация ВОЗ частоты развития побочных эффектов:

очень часто - ≥1/10 назначений (>10 %)

часто - от ≥1/100 до < 1/10 назначений (>1 % и <10 %)

нечасто - от ≥ 1/1000 до <1/100 назначений (>0.1 % и <1 %)

редко - от ≥ 1/10000 до <1/1000 назначений (>0.01 % и <0.1 %)

очень редко - <1/10000 назначений (<0.01 %)

Наиболее частыми нежелательными реакциями являлись сонливость, головная боль, заторможенность, сухость во рту и утомляемость.

Нарушения со стороны иммунной системы:

редко: гиперчувствительность;

очень редко: анафилактический шок.

Нарушения со стороны нервной системы:

нечасто: головокружение, бессонница, тремор;

редко: судороги, дискинезия.

нечасто: возбуждение, спутанность сознания;

редко: галлюцинации, дезориентация.

Нарушения со стороны органа зрения:

редко: нарушение аккомодации, нарушение зрения.

Нарушение со стороны сердца:

редко: тахикардия;

частота неизвестна: удлинение интервала QT на электрокардиограмме, желудочковая тахикардия по типу «пируэт».

Нарушение со стороны сосудов:

редко: снижение артериального давления.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

очень редко: бронхоспазм.

Нарушения со стороны ЖКТ:

нечасто: тошнота; редко: рвота, запор.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

редко: нарушение функциональных проб печени;

частота неизвестна: гепатит.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:

редко: задержка мочеиспускания.

Нарушения со стороны колеи и подкожных тканей:

редко: зуд, сыпь (эритематозная, макуло-папулезная), крапивница, дерматит;

очень редко: ангионевротический отек, повышенная потливость, острое генерализованное экзантематозно-пустулезное высыпание, многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона.

Общие расстройства:

редко: гипертермия, недомогание.

Следующие побочные эффекты наблюдались при приеме цетиризина - основного метаболита гидроксизина: тромбоцитопения, агрессия, депрессия, тик, дистония, парестезия, окулогирный криз, диарея, дизурия, энурез, астения, отеки, повышение массы тела и могут наблюдаться при приеме гидроксизина.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ≥1-<10% - сердцебиение, ощущение приливов крови к лицу (вазодилатация), периферические отеки; ≥0.1-<1% - артериальная гипотензия (в т.ч. ортостатическая), обморок, тахикардия; ≥0.01-<0.1% - стенокардия.

Со стороны пищеварительной системы: ≥1-<10% - запор; ≥0.1-<1% - боль в животе, диарея, сухость во рту, диспепсия, метеоризм, тошнота; ≥0.01-<0.1% - анорексия, отрыжка, гингивит, гиперплазия десен, повышение активности печеночных трансаминаз (АЛТ, АСТ, ГГТ), рвота; <0.01% - безоар (комки из непереваренных остатков пищи в желудке), дисфагия, эзофагит, кишечная непроходимость, язвы кишечника, желтуха.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: ≥1-<10% - головокружение, головная боль; ≥0.1-<1% - нервозность, парестезии, бессонница, сонливость; ≥0.01-<0.1% - гипестезия, тремор.

Со стороны эндокринной системы: <0.01% - гипергликемия, снижение массы тела, гинекомастия.

Со стороны дыхательной системы: ≥0.1-<1% - одышка; ≥0.01-<0.1% - носовые кровотечения.

Со стороны мочевыделительной системы: ≥0.1-<1% - никтурия, полиурия; ≥0.01-<0.1% - дизурия, учащенное мочеиспускание, ухудшение функции почек (у пациентов с почечной недостаточностью).

Со стороны костно-мышечной системы: ≥0.1-<1% - судороги в икроножных мышцах; ≥0.01-<0.1% - артралгия, миалгия.

Дерматологические реакции: ≥0.1-<1% - кожный зуд, сыпь (экзантема, эритема, крапивница); ≥0.01-<0.1% - ангионевротический отек, макуло-папулезная, пустулезная, везикуло-буллезная сыпь, крапивница; <0.01% - фотодерматит, эксфолиативный дерматит, пурпура.

Аллергические реакции: ≥0.01-<0.1% - отек языка, снижение АД, тахикардия, лихорадка; <0.01% - анафилактические реакции.

Со стороны системы кроветворения: <0.01% - лейкопения.

Со стороны органов чувств: ≥0.01-<0.1% - диплопия, амблиопия, боли в глазных яблоках; <0.01% - нечеткость зрения.

Со стороны вегетативной нервной системы: ≥0.01-<0.1% - повышенное потоотделение.

Прочие: ≥1-<10% - астения, отеки лица (в т.ч. вокруг глаз); ≥0.1-<1% - боли в области грудной клетки, боли в нижних конечностях, недомогание, боли неопределенной локализации; ≥0.01-<0.1% - озноб, загрудинная боль.

При приеме нифедипина встречаются также такие побочные эффекты, как бессимптомный агранулоцитоз, тромбоцитопения, развитие или усугубление сердечной недостаточности, редко - отек легких (затруднение дыхания, кашель или стридорозное дыхание), транзиторная потеря зрения, отечность суставов.

Анксиолитическое и седативное средство, блокатор гистаминовых H₁-рецепторов, производное пиперазина. Обладает умеренной м-холиноблокирующей активностью. Оказывает противорвотное действие.

Не угнетает кору головного мозга, но действие может быть связано с подавлением активности некоторых ключевых зон субкортикальной области ЦНС.

Данные фармакологических и клинических исследований свидетельствуют о том, что гидроксизин в терапевтических дозах не повышает желудочную секрецию или кислотность, и в большинстве случаев проявляет умеренную антисекреторную активность. После внутрикожной инъекции гистамина или антигенов здоровым взрослым добровольцам и детям наблюдалось уменьшение элементов сыпи и гиперемии. Также гидроксизин эффективно уменьшал выраженность зуда при разных формах крапивницы, экземы и дерматита.

При нарушении функции печени антигистаминный эффект однократной дозы гидроксизина может удлиняться до 96 ч после приема.

Данные ЭЭГ у здоровых добровольцев демонстрируют анксиолитико-седативный профиль гидроксизина. Анксиолитический эффект подтвержден у пациентов использованием разных классических психометрических тестов. Данные полисомнографии у пациентов в состоянии тревоги и у пациентов с бессонницей, свидетельствуют об увеличении общей продолжительности сна, уменьшении общего времени ночного бодрствования и сокращении латентного периода сна после ежедневного однократного приема или применения повторных доз 50 мг гидроксизина. При применении гидроксизина в дозе 50 мг 3 раза в сутки у пациентов в состоянии тревоги наблюдалось уменьшение мышечного напряжения. Нарушений памяти отмечено не было. Не отмечено синдрома «отмены» после 4-х недель лечения пациентов с тревожным состоянием.

После приема внутрь антигистаминный эффект начинается приблизительно через 1 ч. Седативный эффект наступает через 30-45 мин. Гидроксизин также обладает спазмолитическим и симпатолитическим действием и умеренным анальгетическим действием.

Селективный блокатор медленных кальциевых каналов, производное 1,4-дигидропиридина. Оказывает антиангинальное и гипотензивное действие.

Уменьшает ток ионов кальция через медленные кальциевые каналы внутрь клеток, преимущественно кардиомиоцитов, гладкомышечных клеток коронарных и периферических артерий, понижая при этом ОПСС и расширяя коронарные артерии, крупные сосуды и интактные сегменты стенок частично стенозированных сосудов. Нифедипин снижает тонус гладкой мускулатуры коронарных артерий, тем самым предотвращает ангиоспазм, усиливает кровоток в постстенотических отделах сосудов и увеличивает доставку кислорода к миокарду. Уменьшает потребность миокарда в кислороде за счет снижения ОПСС (постнагрузки), а при длительном приеме способен предотвращать развитие новых атеросклеротических повреждений в коронарных артериях. Нифедипин снижает тонус гладкой мускулатуры артериол, тем самым, уменьшая повышенное ОПСС и, следовательно, АД.

В начале лечения нифедипином возможно временное рефлекторное повышение ЧСС и, как следствие, сердечного выброса. Однако это повышение не настолько значительно, чтобы компенсировать расширение кровеносных сосудов. Кроме того, нифедипин и при кратковременном, и при длительном применении увеличивает выведение ионов натрия и воды из организма. Гипотензивное действие нифедипина особенно выражено у пациентов с артериальной гипертензией. У пациентов с артериальной гипертензией и наличием, по крайней мере, еще одного фактора риска, снижает частоту сердечно-сосудистых и цереброваскулярных эпизодов в такой же степени, как комбинация диуретиков.

Всасывание

Абсорбция высокая. ТC_max после приема внутрь - 2 часа. После приема средней дозы 50 мг ТC_max у взрослых составляет 70 мг/мл.

Распределение

Коэффициент распределения составляет 7-16 л/кг у взрослых. Гидроксизин проникает через гематоэнцефалический барьер и плаценту, концентрируясь в большей степени в фетальных, чем в материнских тканях. После приема внутрь гидроксизин хорошо проникает в кожу, при этом концентрации гидроксизина в коже намного превышают концентрации в сыворотке крови как после однократного, так и после многократных приемов. Плазменная концентрация гидроксизина необязательно отражает его связывание с тканями или распределение в рецепторах кожи. Оказывает влияние на кожное воспаление в зависимости от сывороточной концентрации.

Метаболизм

Гидроксизин метаболизируется в печени. Цетиризин - основной метаболит (45%) является блокатором Н₁-гистаминовых рецепторов. Метаболиты обнаруживаются в грудном молоке.

Выведение

T_1/2 у взрослых - 14 ч (диапазон: 7-20 ч). Общий клиренс гидроксизина составляет 13 мл/мин/кг. Около 0,8% гидроксизина выводится в неизмененном виде через почки. Основной метаболит цетиризин экскретируется главным образом с мочой, также в неизмененном виде (25% от принятой дозы гидроксизина).

Фармакокинетика у особых групп пациентов

У пожилых пациентов

У пожилых больных T_1/2 составил 29 часов. Объем распределения составляет 22,5 л/кг. Рекомендуется снижение суточной дозы гидроксизина при назначении пожилым пациентам.

Дети до 1 года

У детей общий клиренс в 2,5 раза выше, чем у взрослых. Доза должна быть скорректирована. T_1/2 4 часа.

Дети от 1 года до 14 лет

T_1/2 11 часов.

У пациентов с печеночной недостаточностью

У пациентов с вторичной дисфункцией печени вследствие первичного билиарного цирроза общий клиренс составил приблизительно 66% от значения, зарегистрированного у здоровых добровольцев. У пациентов с заболеваниями печени T_1/2 увеличивался до 37 часов, концентрация метаболитов в сыворотке крове выше, чем у молодых пациентов с нормальной функцией печени. Пациентам с печеночной недостаточностью рекомендуется снижение суточной дозы или кратности приема.

У пациентов с почечной недостаточностью

Фармакокинетика гидроксизина исследовалась на примере 8 пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 24+7 мл/мин). Длительность экспозиции гидроксизина значительно не изменилась, в то время как длительность экспозиции цетиризина была увеличена. Во избежание любого значительного накопления метаболита цетиризина после многократного применения гидроксизина у пациентов с нарушением функции почек следует снизить ежедневную дозу гидроксизина.

Всасывание и распределение

После приема внутрь нифедипин почти полностью всасывается из ЖКТ. Биодоступность нифедипина из таблеток составляет 45-56% вследствие эффекта "первого прохождения" через печень. Биодоступность нифедипина из таблеток с контролируемым высвобождением относительно таблеток составляет 68-86%. Прием пищи незначительно снижает начальную скорость абсорбции, но не влияет на величину биодоступности. Нифедипин выделяется из таблетки с контролируемым высвождением через особую мембрану по осмотическому градиенту с константой скорости нулевого порядка, при этом происходит контролируемое повышение концентрации нифедипина в плазме крови, которая достигает плато приблизительно через 6-12 ч после приема. В течение 24 ч поддерживается постоянная концентрация препарата в плазме крови. Скорость высвобождения нифедипина не зависит от рН среды и моторики ЖКТ. При приеме Осмо-Адалата в дозе 30 мг и 60 мг С_max в плазме крови составляет соответственно 20-21 нг/мл и 43-55 нг/мл и достигается через 12-15 ч и 7-9 ч соответственно. Связывание с белками плазмы крови (альбумином) - около 95%.Проникает через ГЭБ и плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком.

Метаболизм

После приема внутрь нифедипин метаболизируется в стенке кишечника и в печени с образование неактивных метаболитов.

Выведение

T_1/2 нифедипина при приеме таблеток составляет 1.7-3.4 ч. Концентрация нифедипина при приеме таблеток с контролируемым высвобождением в плазме крови поддерживается в виде плато в течение всего периода высвобождения и всасывания, и только после высвобождения последней дозы нифедипина из таблетки с контролируемым высвобождением его концентрация в плазме начинает снижаться, и T_1/2 соответствует таковому при приеме нифедипина в форме таблеток. Нифедипин выводится из организма в виде неактивных метаболитов через почки, только 5-15% - с желчью через кишечник. В неизмененном виде нифедипин присутствует в моче в незначительных количествах (менее 0.1%).

Во время прохождения по пищеварительному тракту биологически неактивные компоненты таблетки остаются неизмененными и выводятся из организма в виде нерастворимой оболочки.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

При нарушении функции почек фармакокинетика не изменяется.

При нарушении функции печени клиренс нифедипина снижается.

Гемодиализ и перитонеальный диализ не влияют на фармакокинетику нифедипина, плазмаферез усиливает его выведение.

Препарат Гидроксизин Канон противопоказан при беременности, в период родов и грудного вскармливания.

Осмо-Адалат противопоказан к применению при беременности, т.к. возможно эмбриотоксическое, фетотоксическое и тератогенное действие препарата.

Нифедипин выделяется с грудным молоком, поэтому при необходимости применения препарата Осмо-Адалат в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Противопоказано применение у детей в возрасте до 3 лет.

Доза должна быть скорректирована при применении у детей.

Гидроксизин не рекомендуется для применения у пациентов пожилого возраста из-за снижения его выведения, что наблюдается в данной группе пациентов по сравнению со взрослыми пациентами, не достигшими пожилого возраста, а также из-за повышенного риска развития нежелательных явлений (например, антихолинергических реакций).

Применение гидроксизина связано с удлинением интервала QT на ЭКГ. В период пострегистрационного наблюдения среди пациентов, принимающих гидроксизин, наблюдались случаи удлинения интервала QT и желудочковой тахикардии типа "пируэт". У большинства из таких пациентов имелись другие факторы риска, электролитные нарушения, а также применялось сопутствующее лечение, которое могло являться предрасполагающим фактором.

Гидроксизин следует применять в самой низкой эффективной дозе и в течение как можно более короткого периода времени.

Лечение гидроксизином необходимо прекратить при появлении признаков или симптомов, которые связаны с аритмией, при этом пациенты должны немедленно обратиться за медицинской помощью.

Пациентам следует рекомендовать незамедлительно сообщать о любых симптомах нарушения работы сердца.

Гидроксизин не рекомендуется для применения у пациентов пожилого возраста из-за снижения его выведения, что наблюдается в данной группе пациентов по сравнению со взрослыми пациентами, не достигшими пожилого возраста, а также из-за повышенного риска развития нежелательных явлений (например, антихолинергических реакций).

При одновременном применении с препаратами, обладающими м-холиноблокирующими свойствами и препаратами, угнетающими ЦНС, дозу гидроксизина необходимо уменьшить.

При почечной и/или печеночной недостаточности дозы должны быть уменьшены.

При необходимости постановки аллергологических проб или проведения метахолинового теста прием препарата должен быть прекращен за 5 дней до исследования для предотвращения получения искаженных данных.

Во время лечения гидроксизином следует избегать приема алкоголя.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Гидроксизин может ухудшать способность к концентрации внимания и скорость психомоторных реакций. Прием седативных лекарственных средств может усиливать этот эффект. Поэтому следует воздерживаться от управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

С особой осторожностью следует назначать нифедипин пациентам с выраженным стенозом любого отдела ЖКТ, поскольку возможно развитие кишечной непроходимости. В отдельных случаях симптомы кишечной непроходимости могут наблюдаться у пациентов без патологии со стороны ЖКТ.

Следует иметь в виду, что при проведении рентгена кишечника с барием можно выявить ложноположительные симптомы полипа (дефект наполнения).

При печеночной недостаточности рекомендуется наблюдение за пациентами; при необходимости следует уменьшить дозу препарата или применять нифедипин в других лекарственных формах.

При одновременном применении препарата Осмо-Адалат и блокаторов β-адренорецепторов пациенту требуется тщательное наблюдение, поскольку возможно развитие выраженного снижения АД и усугубление симптомов сердечной недостаточности.

При одновременном приеме с грейпфрутовым соком возможно усиление гипотензивного действия, которое сохраняется в течение 3 дней после последнего приема сока.

Нифедипин вызывает ложноположительное увеличение концентрации ванилилминдальной кислоты в моче при определении спектрофотометрическим методом и не влияет на результат этой реакции при использовании метода высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, и воздерживаться от применения этанола.

Противопоказано совместное применение гидроксизина с препаратами, которые способны увеличивать интервал QT и/или вызывать желудочковую тахикардию типа "пируэт", например, с антиаригмическими средствами класса IА (такими как хинидин, дисопирамид) и III (такими как амиодарон, соталол), некоторыми антигисгаминными средствами, некоторыми нейролептиками (например, галоперидолом), некоторыми антидепрессантами (например, циталопрамом, эсциталопрамом), некоторыми антималярийными препаратами (такими как мефлохин и гидроксихлорохин), некоторыми антибиотиками (такими как эритромицин, левофлокеацин, моксифлоксацин), некоторыми противогрибковыми средствами (например, пентамидином), некоторыми средствами, применяемыми при заболеваниях ЖКТ (такими как прукалоприд), некоторыми препаратами, используемыми для лечения рака (такими как торемифен, вандетаниб) и метадоном, повышающими риск развития нарушений сердечного ритма.

Требуется осторожность при применении лекарственных средств, вызывающих брадикардию и гипокалиемию.

Требуется осторожность при применении гидроксизина в дозах, превышающих рекомендованные, у пациентов, которые получают сопутствующее лечение препаратами с аритмогенным эффектом, в т.ч. с хинидином, литием, тиоридазином, трициклическими антидепрессантами, атропином.

Потенцирующее действие гидроксизина должно учитываться при применении препарата совместно с лекарственными средствами, оказывающими угнетающее влияние на ЦНС или обладающими антихолинергическими свойствами.

Алкоголь также потенцирует действие гидроксизина.

Следует избегать одновременного назначения гидроксизина с ингибиторами МАО.

В случае лечения антикоагулянтами необходим контроль гемостаза в начале терапии.

Гидроксизин проявляет антагонистические свойства по отношению к бетагистину и антихолинэстеразным лекарственным средствам.

Лечение следует прекратить как минимум за 5 дней до проведения аллергической пробы или провокационной пробы на реактивность бронхов с метахолином, чтобы избежать влияния на результаты исследования.

Назначение гидроксизина может влиять на результаты определения 17-гидрокортикостероидов в моче.

Гидроксизин противодействует прессорному эффекту адреналина.

В экспериментальных исследованиях гидроксизин проявлял антагонизм в отношении противосудорожного действия фенитоина.

Циметидин в дозе 600 мг/сут, разделенной на 2 приема, вызывал повышение концентрации гидроксизина в сыворотке крови на 36% и снижение C_max метаболита цетиризина на 20%.

Гидроксизин является ингибитором CYP2D6 и в высоких дозах способен приводить к лекарственному взаимодействию с субстратами CYP2D6 (метопролол, пропафенон, тимолол, амитриптилин, кломипрамин, дезипрамин, имипрамин, пароксетин, галоперидол, рисперидон, тиоридазин, арипипразол, кодеин, декстрометорфан, дулоксетин, флекаинид, мексилетин, ондансегрон, тамоксифен. трамадол, венлафаксин).

Гидроксизин метаболизируется при участии алкогольдегидрогеназы и изофермента CYP3A4/5. Повышение концентрации гидроксизина в крови можно ожидать при его одновременном применении с препаратами, которые являются ингибиторами данных ферментов (телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кегоконазол, вориконазол, итраконазол, позаконазол и некоторые ингибиторы протеазы ВИЧ, в т.ч. атазанавир, индинавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, лопинавир/ритонавир, саквинавир/ритонавир и типранавир/ритонавир). Вместе с тем, при ингибировании только одного пути метаболизма, влияние может быть частично скомпенсировано другими путями метаболизма.

Гипотензивный эффект нифедипина может усилиться при одновременном применении с препаратами, снижающими АД, а также с ингаляционными анестетиками, празозином и другими альфа-адреноблокаторами.

Гипотензивный эффект нифедипина снижают симпатомиметики, НПВС из-за подавления синтеза простагландинов в почках и задержки натрия и жидкости в организме, эстрогены (за счет задержки жидкости в организме) и препараты кальция.

Нифедипин метаболизируется с помощью изофермента CYP3А4, поэтому препараты, которые ингибируют или индуцируют эти ферменты, могут взаимодействовать с нифедипином при его приеме внутрь, нарушая клиренс или эффект "'первого прохождения" через печень.

Нифедипин снижает клиренс дигоксина, что приводит к повышению его концентрации в плазме крови, поэтому пациенты требуют тщательного наблюдения для выявления симптомов передозировки сердечного гликозида, а его доза при необходимости должна быть снижена.

Нифедипин снижает концентрацию хинидина в плазме крови, однако при его отмене содержание хинидина может значительно возрасти, что требует корректировки его дозы. В некоторых случаях может повыситься концентрация нифедипина в плазме крови, поэтому при наличии показаний следует снизить его дозу. В период сочетанной терапии необходимо контролировать концентрацию хинидина в плазме крови и уровень АД. При одновременном приеме с нифедипином повышает риск удлинения интервала QT.

При сочетании с прокаинамидом существует риск удлинения интервала QT и усиления отрицательного инотропного эффекта обоих препаратов.

Нифедипин индуцирует изофермент CYP3А4 и уменьшает биодоступность нифедипина и, как следствие этого, снижает его эффективность, что может потребовать повышения его дозы.

Нифедипин ингибирует изофермент CYP3А4 и вызывает повышение концентрации нифедипина в плазме крови, усиливая тем самым его гипотензивное действие.

Нифедипин относится к мощным индукторам ферментов печени, ускоряя метаболизм нифедипина, что приводит к ослаблению его эффективности.

Дилтиазем замедляет выведение нифедипина из организма, поэтому комбинированную терапию следует проводить очень осторожно, при необходимости снижая дозу нифедипина.

Цизаприд повышает концентрацию нифедипина в плазме крови, поэтому следует контролировать АД и при необходимости снизить дозу нифедипина.

Грейпфрутовый сок ингибирует изофермент CYP3А4 и повышает концентрацию нифедипина в плазме, вследствие снижения эффекта "первого прохождения" через печень.

Поскольку вальпроевая кислота вызывает повышение в плазме концентрации нимодипина, по структуре близкого к нифедпину блокатора медленных кальциевых каналов, то не исключается повышение в плазме концентрации нифедипина и усиление его эффективности.

Нифедипин не изменяет антиагрегантное действие ацетилсалициловой кислоты в дозе 100 мг (агрегацию тромбоцитов и длительность кровотечения). Ацетилсалициловая кислота, в свою очередь, не влияет на фармакокинетические параметры нифедипина.

Поскольку карбамазепин и фенабарбитал вызывают снижение в плазме концентрации нимодипина, по структуре близкого к нифедипину блокатора медленных кальциевых каналов, то возможно снижение в плазме концентрации нифедипина и уменьшение его эффективности.

Нифедипин может вытеснять из связи с белками препараты, характеризующиеся высокой степенью связывания (непрямые антикоагулянты - производные кумарина и индандиона, хинин, сульфинпиразон, противосудорожные препараты, салицилаты, НПВС) с последующим возможным повышением их концентрации в плазме.

Поскольку эритромицин, флуоксетин, ритонавир, индинавир, ампренавир, нелфинавир, саквинавир, кетоконазол, итраконазол, флуконазол ингибируют изофермент CYP3А4, то не исключается повышение концентрации нифедипина в плазме крови в результате их взаимодействия. Рекомендуется контролировать уровень АД и при необходимости снизить дозу нифедипина.

В случае одновременного применения с дизопирамидом возможно усиление отрицательного инотропного эффекта. Препараты, содержащие литий, при сочетании с нифедипином могут вызвать нейротоксические симптомы (тошноту, рвоту, диарею, атаксию, тремор и/или шум в ушах).

Аймалин, омепразол, беназеприл, ирбесартан, орлистат, ранитидин, розиглитазон, доксазозин, пантопразол, талинолол, триамтерена гидрохлортиазид не влияют на фармакокинетику нифедипина.

Симптомы токсичности со стороны ЦНС связаны с чрезмерным м-холиноблокирующим действием, подавлением или парадоксальной стимуляцией ЦНС. Эти симптомы включают тошноту, рвоту, тахикардию, гипертермию, сонливость, нарушение зрачкового рефлекса, тремор, спутанность сознания или галлюцинации. Впоследствии могут развиваться угнетение сознания, дыхания, судороги, снижение артериального давления, аритмия. Возможно усугубление коматозного состояния и сердечно-легочный коллапс.

Лечение: Необходимо контролировать состояние дыхательных путей, состояние дыхания и кровообращения при помощи Электрокардиографического (ЭКГ) мониторинга, обеспечить адекватную оксигенацию. Сердечную деятельность и артериальное давление необходимо контролировать в течение 24 часов после исчезновения симптомов.

В больших дозах гидроксизин может приводить к удлинению интервала QT и явным изменениям на электрокардиограмме.

В случае нарушения психического статуса, необходимо исключить прием других препаратов или алкоголя, в случае необходимости пациенту следует провести ингаляцию кислородом, ввести налоксон, декстрозу (глюкозу) и тиамин. Применение аналептиков не допустимо.

В случае необходимости получения вазопрессорного эффекта назначается норэпинефрин или метараминол. Не следует применять эпинефрин. В случае приема внутрь значительного количества препарата, можно выполнить промывание желудка с предшествующей эндотрахеальной интубацией. Возможно применение активированного угля, однако данных, свидетельствующих о его эффективности недостаточно. Специфического антидота не существует. Гемодиализ не эффективен.

Литературные данные свидетельствуют о том, что в случае развития тяжелых, опасных для жизни, трудноизлечимых м-холиноблокирующих эффектов, не купируемых другими препаратами, возможно применение терапевтической дозы физостигмина. Физостигмин не должен применяться только для того, чтобы привести пациента в сознание. Если пациент принимал трициклические антидепрессанты, применение физостигмина может спровоцировать судорожные приступы и необратимую остановку сердца. Также следует избегать использования физостигмина у пациентов с нарушениями сердечной проводимости.

Симптомы: потеря сознания вплоть до комы, выраженное снижение АД. тахикардия/брадикардия, гипергликемия, метаболический ацидоз, гипоксия, кардиогенный шок, сопровождающийся отеком легких.

Лечение: мероприятия по оказанию неотложной помощи при передозировке в первую очередь должны быть направлены на выведение нифедипина из организма и восстановление стабильной гемодинамики. Рекомендуется промывание желудка и при необходимости ирригация тонкого кишечника для предотвращения дальнейшего всасывания препарата. Проведение гемодиализа нецелесообразно, поскольку нифедипин не выводится при диализе; рекомендуется назначение плазмафереза (т.к. для нифедипина характерна высокая степень связывания с белками плазмы крови и относительно небольшой V_d).

При брадикардии назначают β-адреномиметики, при жизнеугрожающей брадикардии - имплантация временного искусственного водителя ритма.

При выраженном снижении АД рекомендуется медленное в/в введение 10-20 мл 10% раствора кальция глюконата (допустимо повторное введение), при неэффективности - назначение сосудосуживающих симпатомиметиков допамина или норэпинефрина (дозы подбирают в зависимости от полученного терапевтического эффекта).

Введение жидкости следует ограничивать в связи с риском перегрузки сердца.