Акьюлар ЛС и Кофеина цитрат

Симптоматическое лечение боли, ощущения инородного тела, жжения в глазу, фотофобии, слезотечения после рефракционной операции на роговице.

Лечение первичного апноэ (остановки дыхания) у недоношенных новорожденных.

Местно, закапывают в конъюнктивальный мешок оперированного глаза 4 раза/сут по мере необходимости для устранения клинических симптомов в течение не более 4 дней после проведения рефракционной операции на роговице.

В/в в виде в виде контролируемой внутривенной инфузии при помощи шприцевого инфузомата или другого прибора для дозированной инфузии. Нагрузочная доза - 20 мг/кг, поддерживающая - 5 мг/кг.

Альтернативно поддерживающая доза 5 мг/кг тела может быть введена внутрь при помощи назогастрального зонда каждые 24 ч.

Не применяют в/м, п/к, интратекально, а также в виде внутрибрюшинной инъекции.

Следует применять только в неонатологическом ОИТ, которое оснащено соответствующим оборудованием, обеспечивающим тактику ведения больных и мониторинг.

Начинать лечение кофеина цитратом необходимо под наблюдением врача, имеющего опыт работы в неонатологическом ОИТ.

Повышенная чувствительность к кеторолаку, III триместр беременности, детский возраст до 3 лет.

С осторожностью

Повышенная чувствительности к ацетилсалициловой кислоте, производным фенилуксусной кислоты и другим НПВС ввиду возможной перекрестной чувствительности с кеторолаком; I и II триместры беременности и в период грудного вскармливания; при склонности к кровотечениям и при сопутствующем приеме препаратов, увеличивающих время кровотечения; у пациентов с офтальмологическими осложнениями в послеоперационном периоде, с нарушением иннервации роговицы, дефектами эпителия роговицы, сахарным диабетом, заболеваниями слизистой оболочки глаз (например, синдромом "сухого глаза"), с сопутствующим ревматоидным артритом, а также при небольших промежутках между повторными офтальмологическими операциями ввиду высокого риска развития нежелательных реакций со стороны роговицы, которые могут угрожать потерей зрения.

Повышенная чувствительность к кофеина цитрату.

С осторожностью

Сопутствующие заболевания у плода сердечно-сосудистой системы; наличие судорожного синдрома, печеночной или почечной недостаточности; чрезмерное потребление матерью новорожденного кофеин-содержащих продуктов в период непосредственно перед родами. С особой осторожностью применять у пациентов с гастроэзофагеальным рефлюксом

Со стороны органа зрения: часто - гиперемия конъюнктивы, инфильтраты роговицы, отек тканей глаза и боль в глазах, временное ощущение покалывания и жжения в месте введения, отек роговицы, воспаление радужной оболочки глаза, воспаление слизистой оболочки глаза, раздражение слизистой оболочки глаза, поверхностный кератит, поверхностные глазные инфекции; редко - язва роговицы, сухость слизистой оболочки глаза, нарушение зрения (нечеткость зрения); частота неизвестна - эрозия роговицы, перфорация роговицы, истончение и размягчение роговицы, разрушение эпителия.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль.

Аллергические реакции: частота неизвестна - бронхоспазм или обострение бронхиальной астмы.

Со стороны нервной системы: возможно - стимуляция ЦНС, проявляющаяся судорогами, раздражительностью, возбужденным состоянием, синдромом повышенной нервно-рефлекторной возбудимости.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, аритмия, артериальная гипертензия, увеличение ударного объема.

Со стороны обмена веществ: гипергликемия.

Данные побочные эффекты дозозависимые, поэтому существует необходимость определения концентрации кофеина в плазме крови и уменьшения дозы.

Нежелательные реакции кофеина цитрата, опубликованные в литературе и полученные в пострегистрационном исследовании безопасности приведены ниже.

Инфекционные и паразитарные заболевания: частота неизвестна - сепсис.

Со стороны иммунной системы: редко - реакции повышенной чувствительности.

Со стороны обмена веществ: часто — гипергликемия, частота неизвестна - гипогликемия, плохая прибавка в массе тела, пищевая непереносимость.

Со стороны нервной системы: нечасто - судороги, частота неизвестна - раздражительность, синдром повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, возбужденное состояние, поражение головного мозга.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: частота неизвестна - глухота.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - тахикардия, нечасто - аритмия, частота неизвестна - увеличение выброса левого желудочка, увеличение ударного объема.

Со стороны пищеварительной системы: частота неизвестна - отрыжка, увеличение объема желудочного аспирата, некротизирующий энтероколит.

Местные реакции: часто - раздражение и воспаление в месте инфузии, флебит.

Лабораторные и инструментальные данные: частота неизвестна - увеличение содержания натрия и кальция в моче, снижение уровня гемоглобина, снижение уровня тироксина, увеличение диуреза.

НПВС, оказывает выраженное анальгезирующее действие, обладает также противовоспалительным и умеренным жаропонижающим действием.

Механизм действия связан с неселективным угнетением активности ферментов ЦОГ-1 и ЦОГ-2, главным образом в периферических тканях, следствием чего является торможение биосинтеза простагландины – модуляторов болевой чувствительности, воспаления и терморегуляции. Кеторолак представляет собой рацемическую смесь R(+) и S(-)-энантиомеров, при этом анальгезирующее (обезболивающее) действие обусловлено S(-)-энантиомером.

Психостимулирующее средство. По структуре кофеин схож с метилксантинами - теофиллином и теобромином. Большинство его эффектов связано с антагонизмом к аденозиновым рецепторам подтипов A₁ и A_2A, продемонстрированных в испытаниях связывания рецептора и отмеченные в концентрациях, приближающихся к достигаемым терапевтически по данному показанию. Основной эффект кофеина заключается в стимуляции ЦНС. Это лежит в основе активности кофеина при апноэ недоношенных, когда он, предположительно, оказывает следующие эффекты: стимуляция дыхательного центра; увеличение минутной вентиляции; снижение порога чувствительности к гиперкапнии; усиление ответа на гиперкапнию; повышение тонуса скелетных мышц; уменьшение слабости диафрагмы; увеличение скорости основного обмена; увеличение потребления кислорода.

Действие кофеина наблюдается в течение нескольких минут после начала инфузии.

При инстилляции раствора кеторолака трометамола в виде глазных капель системная абсорбция низкая.

Кеторолак активно распределяется в тканях глаза, при этом большая часть задерживается в тканях роговицы и склеры. C_max кеторолака в тканях определяется через 0.5-1 ч после применения, за исключением радужной оболочки и ресничного тела, где C_max обнаруживается через 4 ч после применения.

Метаболизируется в печени. Метаболитами кеторолака трометамола являются: р-гидроксикеторолак, полярные метаболиты, а также глюкуронидный конъюгат кеторолака и ряд неизвестных метаболитов.

Большая часть кеторолака выводится почками и незначительная - через кишечник.

Кофеина цитрат легко диссоциирует в водных растворах. Цитрат быстро метаболизируется при инфузии или при приеме внутрь. После приема кофеина внутрь в дозе 10 мг/кг у недоношенных новорожденных C_max кофеина в плазме находилась в диапазоне от 6 до 10 мг/л, среднее время достижения C_max (T_max) находилось в диапазоне от 30 мин до 2 ч. Кофеин быстро достигает головного мозга при применении кофеина цитрата. Концентрация кофеина в спинномозговой жидкости у недоношенных новорожденных приблизительно равна его концентрации в плазме. Средний V_d кофеина у грудных детей (0.8-0.9 л/кг) несколько больше, чем у взрослых (0.6 л/кг). Данные о связывании с белками плазмы у новорожденных или грудных детей отсутствуют. У взрослых среднее связывание с белками плазмы in vitro составляет приблизительно 36%. Кофеин легко проникает через плацентарный барьер в кровоток плода и выделяется с грудным молоком.

Метаболизм кофеина у недоношенных новорожденных весьма ограничен из-за незрелости ферментных систем печени, и большая часть активного вещества выводится с мочой. Изофермент CYP1A2 печени участвует в метаболизме кофеина у взрослых. Возможно взаимопревращение кофеина и теофиллина у недоношенных новорожденных; после назначения теофиллина уровень содержания кофеина составляет приблизительно 25% от уровня содержания теофиллина; можно ожидать, что приблизительно 3-8% введенного кофеина трансформируется в теофиллин.

У детей первого года жизни выведение кофеина протекает значительно медленнее, чем у взрослых из-за функциональной незрелости печени и/или почек. У новорожденных КК почти полностью происходит путем почечной экскреции. Средний T_1/2 и фракция кофеина, выводящаяся в неизмененном виде с мочой (Ae), у грудных детей имеет обратную корреляцию с возрастом. У новорожденных T_1/2 составляет приблизительно 3-4 дня и Ae - приблизительно 86% (в течение 6 дней). К возрасту 9 месяцев метаболизм кофеина у детей приблизительно равен метаболизму у взрослых (T_1/2 - 5 ч и Ae - 1%). При наличии тяжелой почечной недостаточности из-за потенциальной возможности кумуляции требуется сниженная суточная поддерживающая доза кофеина, и дозы должны определяться измерением содержания кофеина в крови. У недоношенных новорожденных с холестатическим гепатитом обнаруживается удлинение T_1/2 кофеина и повышение его концентрации в плазме выше нормального уровня, что предполагает особое внимание при выборе доз у таких пациентов/

Противопоказано применение в III триместре беременности.

С осторожностью применять в I и II триместрах беременности.

Ввиду низкой системной абсорбции кеторолака при местном применении, влияние кеторолака на детей, находящихся на грудном вскармливании, не ожидается. Тем не менее, у женщин в период грудного вскармливания следует применять с осторожностью, в связи с отсутствием данных по экскреции керторолака с грудным молоком при местном применении. При системном и пероральном введении кеторолак выделяется с грудным молоком.

В исследованиях на животных установлено, что высокие дозы кофеина оказывают эмбриотоксическое и тератогенное действие. Данное влияние не имеет значения при краткосрочном применении кофеина цитрата у недоношенных новорожденных.

Кофеин выделяется с грудным молоком и легко проникает через плацентарный барьер в кровоток плода. Кормящим грудью матерям новорожденных, получающих лечение кофеина цитратом, следует избегать употребления пищи, напитков и лекарственных средств, содержащих кофеин. У недоношенных новорожденных, матери которых употребляли до их рождения большое количество кофеина, следует определять исходные концентрации кофеина в плазме до начала лечения кофеина цитратом.

Ввиду наличия у некоторых НПВС влияния на агрегацию тромбоцитов, что может увеличивать время кровотечения, применение глазных форм НПВС после офтальмологических хирургических вмешательств может повышать риск кровотечения в тканях глаза, в т.ч. способствовать возникновению гифемы.

При длительном местном применении НПВС возможно развитие кератита, истончение и разрушение роговичного эпителия, эрозии, язвенного поражения роговицы или ее перфорации. Перечисленные явления могут угрожать потерей зрения. У пациентов с признаками разрушения роговичного эпителия следует немедленно отменить прием препарата и тщательно контролировать состояние роговицы.

Пострегистрационный опыт свидетельствует о том, что применение местных НПВС в течение 24 ч и более перед хирургической операцией на роговице и более 14 дней после нее может повышать риск осложнений со стороны роговицы и их тяжесть.

Не рекомендуется к применению у лиц, которые используют контактные линзы. Следует избегать касания наконечником флакона глаза или поверхности вокруг глаз, так как это может привести к загрязнению наконечника микроорганизмами, которые вызывают глазные инфекции. Серьезное повреждение глаза и последующая потеря зрения могут стать следствием использования контаминированных растворов.

В случае возникновения интеркуррентных состояний со стороны органа зрения (например, травма или инфекция) или проведения офтальмологической операции, следует немедленно обратиться к врачу-офтальмологу для решения вопроса о возможности дальнейшего лечения.

Диагноз первичного апноэ у недоношенных новорожденных ставится методом исключения. Другие причины апноэ (например, повреждение ЦНС, врожденные поражения легких, анемия, сепсис, нарушение обмена веществ, сердечно-сосудистые аномалии или обструктивное апноэ) необходимо исключить/предварительно устранить до начала назначения кофеина цитрата. Отсутствие реакции на лечение кофеина цитратом (подтверждается, при необходимости, определением концентрации в плазме) может служить подтверждением того, что апноэ вызвано другой причиной.

Поскольку кофеин является стимулятором ЦНС, сообщалось о случаях развития судорог при передозировке кофеином. Особую осторожность необходимо проявлять в случаях, когда кофеина цитрат назначается новорожденным с исходным наличием судорожных расстройств.

Кофеин увеличивает ЧСС, выброс левого желудочка и ударный объем. Кофеина цитрат должен использоваться с особой осторожностью у новорожденных с наличием сердечно-сосудистых патологий. Существует вероятность возникновения случаев тахиаритмии у предрасположенных к этому пациентов. У новорожденных это обычно проявляется простой синусовой тахикардией. Если наблюдалось нетипичное нарушение ритма в ходе кардиотокографии у плода, то кофеина цитрат назначают с особой осторожностью.

Частота побочных реакций у сильно недоношенных новорожденных с почечной/печеночной недостаточностью была выше по сравнению с недоношенными новорожденными без поражения органов. У данной группы пациентов во избежание токсических явлений дозы кофеина следует корректировать на основании результатов определения концентрации кофеина в плазме.

У новорожденных, матери которых до родов употребляли большое количество кофеина, необходимо определять исходную концентрацию кофеина в плазме до начала лечения кофеина цитратом, в виду того, что кофеин легко проникает через плаценту в кровоток плода. Кормящие матери, грудные дети которых получают лечение кофеина цитратом, не должны употреблять продукты, содержащие кофеин, напитки или препараты, содержащие кофеин, в виду того, что кофеин выделяется с грудным молоком.

У новорожденных, которым предварительно назначался теофиллин, следует определять исходную концентрацию кофеина в плазме до начала лечения кофеина цитратом, поскольку у недоношенных новорожденных теофиллин метаболизируется с образованием кофеина.

Некротизирующий энтероколит является частой причиной осложнений и смертности у недоношенных новорожденных. Существуют данные о возможной взаимосвязи между применением метилксантинов и развитием некротизирующего энтероколита. Однако причинно-следственная связь между применением кофеина или других метилксантинов и развитием некротизирующего энтероколита не установлена. В связи с этим всех недоношенных новорожденных следует тщательно контролировать на отсутствие признаков развития некротизирующего энтероколита.

Кофеина цитрат следует с особой осторожностью назначать пациентам с гастроэзофагеальным рефлюксом, поскольку лечение может ухудшить данное состояние. Кофеина цитрат может быть причиной ускорения метаболизма, что может привести к увеличению потребности в энергии и питательных веществах в ходе лечения

Диурез и потери электролитов, вызванные кофеина цитратом, могут потребовать коррекции водного и электролитного дисбаланса.

Взаимопревращение кофеина и теофиллина наблюдается у недоношенных новорожденных. Поэтому данные препараты не следует назначать одновременно. Изофермент CYP1A2 является основным ферментом, участвующим в метаболизме кофеина у взрослых, в силу этого кофеин потенциально может взаимодействовать с веществами, которые являются субстратами для CYP1A2, ингибиторами CYP1A2 или индукторами CYP1A2. Тем не менее, метаболизм кофеина у недоношенных новорожденных ограничен в виду незрелости печеночных ферментных систем.

Хотя существует мало данных о взаимодействии кофеина с другими действующими веществами у недоношенных новорожденных, тем не менее, назначают более низкие дозы кофеина цитрата при одновременном назначении соединений, которые снижают элиминацию кофеина у взрослых (например, циметидин и кетоконазол), и более высокие дозы, если одновременно назначают соединения, которые, наоборот, увеличивают элиминацию кофеина (например, фенобарбитал и фенитоин). Если появляются сомнения о потенциальном взаимодействии назначенных веществ с кофеином, определяют концентрацию кофеина в плазме.

Поскольку избыточный бактериальный рост в кишечнике связан с развитием некротизирующего энтероколита, совместное применение кофеина цитрата с лекарственными препаратами, подавляющими желудочную секрецию (блокаторы гистаминовых H₂-рецепторов или ингибиторы протоновой помпы может теоретически увеличить вероятность развития некротизирующего энтероколита.

Совместное назначение кофеина и доксапрама (дыхательный аналептик) может потенцировать их стимулирующий эффект на кардиореспираторную системы и ЦНС. Если показано одновременное применение этих препаратов, то следует тщательно контролировать ЧСС и АД.