Гидроксиуреа и Эйлеа

• хронический миелолейкоз;
• истинная полицитемия (эритремия);
• эссенциальная тромбоцитемия;
• остеомиелофиброз;
• меланома;
• злокачественные опухоли головы и шеи, за исключением рака губы (в комбинации с лучевой терапией);
• рак шейки матки (в комбинации с лучевой терапией).

Для лечения неоваскулярной возрастной макулярной дегенерации ("влажной" формы ВМД); снижения остроты зрения, вызванного макулярным отеком вследствие окклюзии вен сетчатки (центральной вены (ОЦВС) или ее ветвей (ОВЦВС)); снижения остроты зрения, вызванного диабетическим макулярным отеком (ДМО); снижения остроты зрения, вызванного миопической хориоидальной неоваскуляризацией (миопической ХНВ).

При выборе режима и доз в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться данными специальной литературы.

Препарат применяют внутрь.

При затруднении глотания капсулу можно вскрыть, растворить содержимое в стакане воды и выпить целиком. При этом некоторые водонерастворимые вспомогательные вещества могут оставаться на поверхности раствора.

Во время лечения препаратом следует принимать достаточно большое количество жидкости.

Солидные опухоли

• 80 мг/кг 1 раз/сут каждые 3 дня (6-7 доз).
• 20-30 мг/кг ежедневно в течение 3-х недель.

Рак головы и шеи, рак шейки матки

80 мг/кг 1 раз/сут, каждый третий день в комбинации с лучевой терапией.

Лечение препаратом начинают не менее чем за 7 дней до начала лучевой терапии и продолжают во время лучевой терапии, После лучевой терапии препарат продолжают принимать в течение неограниченного времени при строгом наблюдении за больным и при отсутствии у него необычных или тяжелых реакций токсичности.

Резистентный хронический миелолейкоз

Непрерывная терапия. От 20 до 30 мг/кг ежедневно 1 раз/сут.

Оценку эффективности препарата проводят после 6 недель лечения. При выраженной клинической ремиссии лечение можно продолжать неограниченно долго. Лечение следует приостановить, если содержание лейкоцитов менее 2500/мкл, а тромбоцитов менее 100000/мкл. Через 3 дня повторно проводят анализ крови. Лечение возобновляют тогда, когда содержание лейкоцитов и эритроцитов начинает заметно возрастать.

Истинная полицитемия

Лечение начинают с суточной дозы 15-20 мг/кг. Дозу устанавливают индивидуально, стремясь поддерживать гематокрит на уронве ниже 45%, а число тромбоцитов - ниже 400000/мкл. У большинства больных удается достигнуть этих показателей, постоянно применяя гидроксикарбамид в суточной дозе от 500 до 1000 мг.

Эссенциальная тромбоцитемия

Обычно назначают препарат в начальной суточной дозе 15 мг/кг; затем подбирают такую дозу, которая поддерживает число тромбоцитов на уровне ниже 600000/мкл, не приводя при этом к уменьшению числа лейкоцитов ниже 4000/мкл.

Средство предназначено для введения в стекловидное тело. Рекомендуемая доза афлиберцепта составляет 2 мг. Интервал между введениями должен составлять не менее одного месяца. Количество инъекций и интервалы между инъекциями устанавливают в зависимости от показаний, результатов изменения остроты зрения и/или анатомических показателей.

• лейкопения ниже 2500/мкл;
• тромбоцитопения ниже 100000/мкл;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• повышенная чувствительность к гидроксикарбамиду или любому-другому вспомогательному веществу, входящему в состав препарата.

С осторожностью - при печеночной и/или почечной недостаточности, анемии (должна быть скоррегирована перед началом лечения).

Повышенная чувствительность к афлиберцепту; активная или подозреваемая интра- или периокулярная инфекция; активное тяжелое внутриглазное воспаление; беременность и период грудного вскармливания, за исключением случаев, когда потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода; возраст до 18 лет.

С осторожностью: при лечении пациентов с плохо контролируемой глаукомой (не следует вводить афлиберцепт при внутриглазном давлении >30 мм рт.ст.); у пациентов, перенесших инсульт, транзиторную ишемическую атаку или инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев; у пациентов с факторами риска нарушения целостности пигментного эпителия сетчатки.

Со стороны органов кроветворения: лейкопения, анемия, тромбоцитопения.

Со стороны органов пищеварения: стоматит, кровоточивость десен, анорексия, тошнота, рвота, диарея или запор, изъязвление слизистой оболочки ЖКТ. Увеличение активности ферментов печени.

Со стороны кожи и кожных придатков: макулезно-папулезные высыпания, эритема лица и периферическая эритема, дермато-миозитные изменения кожи. В ряде случаев в результате ежедневного применения препарата на протяжении нескольких лет у больных наблюдались гиперпигментация, эритема, атрофия кожи и ногтей, шелушение, папулы фиолетового цвета. В редких случаях отмечается алопеция, рак кожи.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, повышенная утомляемость, сонливость, дезориентация; редко - галлюцинации и судороги.

Со стороны мочевыделительной системы: увеличение содержания мочевой кислоты, азота мочевины крови и креатинина в плазме крови, задержка мочи, интерстициальный нефрит. В редких случаях отмечается дизурия.

Прочие: озноб, общее недомогание, повышение СОЭ, кожные аллергические реакции, нарушения фертильности (азооспермия, прекращение менструаций). В редких случаях сообщалось об острых легочных реакциях, связанных с применением препарата: диффузная инфильтрация легких, лихорадка и одышка.

Со стороны иммунной системы: нечасто - реакции гиперчувствительности.

Со стороны органа зрения: очень часто - снижение остроты зрения, субконъюнктивальное кровоизлияние, боль в глазу; часто - разрыв пигментного эпителия сетчатки, отслойка пигментного эпителия сетчатки, дегенерация сетчатки, кровоизлияние в стекловидное тело, катаракта, кортикальная катаракта, ядерная катаракта, субкапсулярная катаракта, эрозия роговицы, микроэрозии роговицы, повышение внутриглазного давления, затуманивание зрения, плавающие помутнения стекловидного тела, отслойка стекловидного тела, боль в месте введения, чувство инородного тела в глазу, слезотечение, отек века, кровоизлияния в месте введения, точечный кератит, инъекция конъюнктивы век, инъекция конъюнктивы глазного яблока; нечасто - эндофтальмит, отслойка сетчатки, разрыв сетчатки, ирит, увеит, иридоциклит, помутнение хрусталика, дефект эпителия роговицы, раздражение в месте введения, аномальная чувствительность тканей глаза, раздражение века, воспалительная реакция во влаге передней камеры, отек роговицы; редко - слепота, ятрогенная травматическая катаракта, воспалительная реакция со стороны стекловидного тела (витреит), гипопион.

Гидроксикарбамид является фазоспецифичным цитостатическим препаратом (антиметаболит, по некоторым данным - алкилирующего действия), действующим в фазе S клеточного цикла.

Блокирует рост клеток в интерфазе G1-S , что существенно для проводимой одновременно лучевой терапии, поскольку появляется синергическая чувствительность опухолевых клеток в фазе G1 на облучение. Усиливая действие ингибитора РНК-редуктазы - рибонуклеозиддифосфатредуктазы, вызывает подавление синтеза ДНК. Препарат не влияет на синтез РНК и белка.

Афлиберцепт - рекомбинантный гибридный белок, состоящий из связывающихся с VEGF (эндотелиальными факторами роста сосудов) частей внеклеточных доменов рецептора VEGF 1 и рецептора VEGF 2, соединенных с доменом Fc (фрагмента способного к кристаллизации) иммуноглобулина G1 (IgG1). Афлиберцепт производится с помощью технологии рекомбинантной ДНК с использованием экспрессионной системы клеток яичника китайского хомячка (СНО) К-1.

Афлиберцепт действует как растворимый рецептор-ловушка, который связывает VEGF-A (сосудистый эндотелиальный фактор роста А) и P1GF (плацентарный фактор роста) с более высокой аффинностью, чем их естественные рецепторы, и, таким образом, может ингибировать связывание и активацию этих родственных рецепторов VEGF.

Эндотелиальный фактор роста сосудов A (VEGF-A), эндотелиальный фактор роста сосудов В (VEGF-B) и плацентарный фактор роста (PlGF) относятся к VEGF-семейству ангиогенных факторов, которые могут действовать как сильные митогенные, хемотаксические и влияющие на сосудистую проницаемость факторы для эндотелиальных клеток. Действие VEGF осуществляется через две рецепторные тирозинкиназы - VEGFR-1 и VEGFR-2, находящиеся на поверхности эндотелиальных клеток. P1GF связывается только с VEGFR-1, которые также присутствуют на поверхности лейкоцитов. Избыточная активация VEGF-А этих рецепторов может приводить к патологической неоваскуляризации и избыточной проницаемости сосудов. В этих процессах P1GF может проявлять синергизм с VEGF-А, а также стимулирует инфильтрацию лейкоцитов и сосудистое воспаление.

После приема внутрь быстро всасывается из ЖКТ. C_max препарата в плазме крови достигаются через 1-4 ч после приема. Прием пищи не влияет на всасываемость препарата.

Быстро распределяется по тканям организма, проникает через гематоэнцефалический барьер. В спинномозговой жидкости определяется 10-20%, в асцитической жидкости - 15-50% от концентрации в плазме крови.

T_1/2 - 3-4 ч. Частично метаболизируется в печени и почках. 80% гидроксимочевины в течение 12 ч выводится с мочой, при этом 50% в неизмененном виде и в небольших количествах в виде мочевины. Препарат также выводится через дыхательные пути в виде углерода диоксида. Через 24 ч в плазме не определяется.

Вводят непосредственно в стекловидное тело для оказания локального воздействия. После интравитреального введения афлиберцепт медленно всасывается в системный кровоток, где обнаруживается в основном в виде неактивного стабильного комплекса с VEGF; при этом только свободный афлиберцепт может связывать эндогенный VEGF. Афлиберцепт не кумулирует в плазме крови при интравитреальном введении каждые 4 недели. Развитие системных фармакодинамических эффектов, таких как изменения АД, маловероятно. Величина средней C_max свободного афлиберцепта в плазме согласно результатам фармакокинетических дополнительных исследований находилась в диапазоне от 0.03 до 0.05 мкг/мл, индивидуальные значения не превышали 0.14 мкг/мл. Впоследствии плазменные концентрации свободного афлиберцепта снижались до значений ниже или близких к нижнему пределу количественного определения, как правило, в течение одной недели. Ожидается, что как и другие крупные белки, и свободный, и связанный афлиберцепт будет выводиться из организма путем протеолитического катаболизма.

Афлиберцепт не следует применять при беременности, за исключением случаев, когда потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Афлиберцепт не рекомендуется применять при грудном вскармливании. Необходимо принять решение о прерывании грудного вскармливания или воздержаться от терапии афлиберцептом, принимая во внимание пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу лечения для матери.

Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции в период лечения и, по крайней мере, в течение 3 месяцев после последней интравитреальной инъекции афлиберцепта.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

У пациентов пожилого возраста соблюдения каких-либо специальных условий не требуется.

Лечение препаратом следует проводить под наблюдением врача. До, и периодически но время лечения препаратом необходимо проверять функции костного мозга, почек и печени. Определение гемоглобина, лейкоцитов и тромбоцитов должно проводиться не реже 1 раза в неделю на протяжении всего периода лечения препаратом. При содержании лейкоцитов менее 2500/мкл или тромбоцитов менее 100000/мкл, лечение следует приостановить до тех пор, пока содержание их не восстановится до нормы.

Гидроксикарбамид обладает цитотоксическим действием, поэтому следует соблюдать осторожность при вскрытии капсул и избегать попадания порошка капсул на кожу, слизистые оболочки или вдыхания препарата. Если содержимое капсулы случайно рассыпано, следует немедленно собрать порошок салфеткой в полиэтиленовый пакет, завязать его и выбросить.

Анемия не является противопоказанием для лечения препаратом. Тяжелая форма анемии до лечения препаратом должна быть скомпенсирована.

Во время лечения препаратом может развиться миелосупрессия, главным образом лейкопения. Тромбоцитопения и анемия развиваются реже и совсем редко без предшествующей лейкопении. Анемию, даже в тяжелой форме, купируют без прерывания лечения. Миелосупрессия наиболее вероятна у больных после недавней предшествующей интенсивной лучевой терапии или химиотерапии другими препаратами. После недавно проведенной интенсивной лучевой терапии препарат должен применяться с осторожностью из-за возможного обострения пострадиационной эритемы и усиления выраженности побочных эффектов (аплазия костного мозга, диспепсия и ульцерация ЖКТ).

На ранних стадиях лечения препаратом часто наблюдается умеренный мегалобпастический эритропоэз. Морфологические изменения напоминают злокачественную анемию, однако они не связаны с дефицитом витамина В₁₂ или фолиевой кислоты.

Препарат может понижать клиренс железа из плазмы крови и снижать эффективность утилизации железа эритроцитами, однако он не влияет на время жизни эритроцитов.

Применение гидроксикарбамида может провоцировать генерализацию инфекций (в том числе, вызванных вирусом Herpes zoster (опоясывающий лишай, ветряная оспа).

Во время лечения больные должны употреблять достаточное количество жидкости.

Препарат следует применять с осторожностью у больных при нарушенной функции почек и печени. Может потребоваться снижение дозы препарата.

Использование в педиатрии

Безопасность и эффективность применения гидроксикарбамида у детей не установлена.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Во время лечения гидроксикарбамидом (особенно в высоких дозах) необходимо соблюдать осторожность при вождении автомобиля и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Была выявлена связь интравитреальных инъекций, включая инъекции афлиберцепта, с развитием эндофтальмита, воспалительной реакции со стороны стекловидного тела, регматогенной отслойки сетчатки, разрыва сетчатки, ятрогенной травматической катаракты. При введении афлиберцепта всегда следует строго соблюдать соответствующую технику асептического проведения инъекций. Пациенты должны находиться под наблюдением в течение 1 недели после проведенной инъекции для выявления первых признаков воспаления и своевременного назначения необходимой терапии. Следует информировать пациентов о необходимости немедленно сообщать врачу о любых симптомах, свидетельствующих о развитии эндофтальмита или любой другой реакции, указанной выше.

Наблюдались случаи повышения внутриглазного давления в первые 60 мин после интравитреальных инъекций, включая инъекции афлиберцепта. При лечении пациентов с плохо контролируемой глаукомой необходимы особые меры предосторожности (не следует вводить афлиберцепт при внутриглазном давлении >30 мм рт. ст.). Во всех случаях необходим контроль внутриглазного давления и перфузии диска зрительного нерва с назначением соответствующей состоянию терапии.

Поскольку афлиберцепт представляет собой белок с терапевтическими свойствами, существует вероятность проявления иммуногенности. Следует информировать пациентов о необходимости сообщать врачу о любых признаках или симптомах внутриглазного воспаления, таких как боль, светобоязнь или конъюнктивальная или перикорнеальная инъекция, которые могут быть клиническими проявлениями гиперчувствительности.

После интравитреальных инъекций ингибиторов VEGF были отмечены системные нежелательные явления, в т.ч. кровоизлияния вне органа зрения и тромбоэмболия артерий. Существует теоретический риск связи этих явлений с ингибированием VEGF. Имеются ограниченные данные по безопасности применения афлиберцепта пациентами с ОЦВС, ОВЦВС, ДМО или миопической ХНВ, имеющими в анамнезе инсульт, транзиторную ишемическую атаку или инфаркт миокарда за период в 6 мес до начала терапии. При лечении таких пациентов следует соблюдать осторожность.

При введении афлиберцепта одновременно в оба глаза возможно повышение его системной экспозиции, что, в свою очередь, повышает риск возникновения системных нежелательных явлений.

Факторы риска, связанные с нарушением целостности слоя пигментных клеток после анти-VEGF терапии "влажной" формы ВМД, включают обширную и/или выраженную отслойку пигментного эпителия сетчатки. В начале терапии афлиберцептом следует соблюдать осторожность при его назначении пациентам с факторами риска развития разрывов пигментного эпителия сетчатки.

Пациентам с регматогенной отслойкой сетчатки или с макулярными разрывами 3 или 4 стадии не рекомендуют терапию афлиберцептом.

В случае разрыва сетчатки инъекцию афлиберцепта следует отменить, лечение не следует возобновлять до адекватного восстановления разрыва.

От инъекции следует воздержаться до следующей запланированной по графику инъекции в случае снижения МКОЗ >30 букв по сравнению с последней оценкой остроты зрения; субретинальных кровоизлияний, затрагивающих центральную ямку, или если размер кровоизлияния составляет >50% от общей области поражения.

От инъекции следует воздержаться на период 28 дней до планируемого и 28 дней после проведенного интраокулярного хирургического вмешательства.

При наличии у пациентов клинических признаков необратимых изменений зрительных функций на фоне ишемической ОЦВС и ОВЦВС терапия афлиберцептом не рекомендована.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Применение афлиберцепта оказывает минимальное влияние на способность управлять транспортными средствами и использовать механизмы вследствие возможных временных нарушений зрения, связанных как с инъекцией, так и с процедурой обследования. Если после проведения инъекции у пациента возникли временные нарушения зрения, не рекомендуется управлять автомобилем или работать с механизмами до восстановления четкости зрительного восприятия.

При одновременном применении препарата с другими миелосупрессивными препаратами или лучевой терапией степень подавления функций костного мозга или развитие других побочных эффектов может возрастать.

Препарат может увеличивать содержание мочевой кислоты в крови, поэтому может потребоваться корректировка дозы препаратов, повышающих выведение мочевой кислоты из организма. Урикозурические средства увеличивают риск развития нсфропатии.

Гидроксикарбамид ослабляет иммунную систему организма, поэтому для получения желаемого иммунного ответа назначение вакцин рекомендуется через 3-12 месяцев после окончания лечения.

При применении препарата в дозах, в несколько раз превышающих рекомендованные, у больных развиваются признаки острой дерматологической токсичности: болезненность, фиолетовая эритема, отек с последующим шелушением ладоней рук и стоп ног, интенсивная генерализованная гипер пигментация кожи и тяжелый острый стоматит, а также могут усиливаться и другие побочные эффекты.

Специфический антидот неизвестен. Лечение симптоматическое.