Гидроксиуреа и Паликсид

• хронический миелолейкоз;
• истинная полицитемия (эритремия);
• эссенциальная тромбоцитемия;
• остеомиелофиброз;
• меланома;
• злокачественные опухоли головы и шеи, за исключением рака губы (в комбинации с лучевой терапией);
• рак шейки матки (в комбинации с лучевой терапией).

• симптоматическое лечение деменции Альцгеймеровского типа легкой, средней и тяжелой степени.

При выборе режима и доз в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться данными специальной литературы.

Препарат применяют внутрь.

При затруднении глотания капсулу можно вскрыть, растворить содержимое в стакане воды и выпить целиком. При этом некоторые водонерастворимые вспомогательные вещества могут оставаться на поверхности раствора.

Во время лечения препаратом следует принимать достаточно большое количество жидкости.

Солидные опухоли

• 80 мг/кг 1 раз/сут каждые 3 дня (6-7 доз).
• 20-30 мг/кг ежедневно в течение 3-х недель.

Рак головы и шеи, рак шейки матки

80 мг/кг 1 раз/сут, каждый третий день в комбинации с лучевой терапией.

Лечение препаратом начинают не менее чем за 7 дней до начала лучевой терапии и продолжают во время лучевой терапии, После лучевой терапии препарат продолжают принимать в течение неограниченного времени при строгом наблюдении за больным и при отсутствии у него необычных или тяжелых реакций токсичности.

Резистентный хронический миелолейкоз

Непрерывная терапия. От 20 до 30 мг/кг ежедневно 1 раз/сут.

Оценку эффективности препарата проводят после 6 недель лечения. При выраженной клинической ремиссии лечение можно продолжать неограниченно долго. Лечение следует приостановить, если содержание лейкоцитов менее 2500/мкл, а тромбоцитов менее 100000/мкл. Через 3 дня повторно проводят анализ крови. Лечение возобновляют тогда, когда содержание лейкоцитов и эритроцитов начинает заметно возрастать.

Истинная полицитемия

Лечение начинают с суточной дозы 15-20 мг/кг. Дозу устанавливают индивидуально, стремясь поддерживать гематокрит на уронве ниже 45%, а число тромбоцитов - ниже 400000/мкл. У большинства больных удается достигнуть этих показателей, постоянно применяя гидроксикарбамид в суточной дозе от 500 до 1000 мг.

Эссенциальная тромбоцитемия

Обычно назначают препарат в начальной суточной дозе 15 мг/кг; затем подбирают такую дозу, которая поддерживает число тромбоцитов на уровне ниже 600000/мкл, не приводя при этом к уменьшению числа лейкоцитов ниже 4000/мкл.

Терапию начинают с приема 5 мг 1 раз/сут, вечером, перед сном, в течение не менее 1 месяца, при необходимости, дозу можно увеличить до 10 мг/сут, что является максимальной суточной дозой. Препарат Паликсид-Рихтер применяют независимо от приема пищи. Поддерживающую дозу можно продолжать до тех пор, пока сохраняется терапевтический эффект.

Пациенты с нарушением функции печени и почек

При нарушении функции почек легкой или средней степени тяжести можно применять общепринятые дозы донепезила, так как клиренс препарата в этих состояниях не меняется.

При нарушении функции печени легкой или средней степени тяжести из-за риска повышенной экспозиции препарата дозу можно увеличивать постепенно, с учетом индивидуальной переносимости донепезила.

Нет данных о применении препарата у больных с тяжелой печеночной недостаточностью. Применение препарата Паликсид-Рихтер у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не рекомендуется.

• лейкопения ниже 2500/мкл;
• тромбоцитопения ниже 100000/мкл;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• повышенная чувствительность к гидроксикарбамиду или любому-другому вспомогательному веществу, входящему в состав препарата.

С осторожностью - при печеночной и/или почечной недостаточности, анемии (должна быть скоррегирована перед началом лечения).

• дети до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• беременность, период лактации;
• непереносимость лактозы;
• дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция (т.к. в состав препарата входит лактоза);
• индивидуальная повышенная чувствительность к одному из компонентов препарата (в т.ч. к производным пиперидина);

С осторожностью: нарушения сердечного ритма, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), бронхиальная астма, одновременный прием нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), холиноблокаторов или других ингибиторов холинэстеразы, при проведении общей анестезии.

Со стороны органов кроветворения: лейкопения, анемия, тромбоцитопения.

Со стороны органов пищеварения: стоматит, кровоточивость десен, анорексия, тошнота, рвота, диарея или запор, изъязвление слизистой оболочки ЖКТ. Увеличение активности ферментов печени.

Со стороны кожи и кожных придатков: макулезно-папулезные высыпания, эритема лица и периферическая эритема, дермато-миозитные изменения кожи. В ряде случаев в результате ежедневного применения препарата на протяжении нескольких лет у больных наблюдались гиперпигментация, эритема, атрофия кожи и ногтей, шелушение, папулы фиолетового цвета. В редких случаях отмечается алопеция, рак кожи.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, повышенная утомляемость, сонливость, дезориентация; редко - галлюцинации и судороги.

Со стороны мочевыделительной системы: увеличение содержания мочевой кислоты, азота мочевины крови и креатинина в плазме крови, задержка мочи, интерстициальный нефрит. В редких случаях отмечается дизурия.

Прочие: озноб, общее недомогание, повышение СОЭ, кожные аллергические реакции, нарушения фертильности (азооспермия, прекращение менструаций). В редких случаях сообщалось об острых легочных реакциях, связанных с применением препарата: диффузная инфильтрация легких, лихорадка и одышка.

Нежелательные побочные реакции разделяются по частоте и системам органов: Частые - 1/100 назначений, нечастые - 1/1000 назначений, редкие - 1/10000 назначений.

Со стороны ЖКТ:

Частые: диспептические расстройства, тошнота, рвота, диарея;

Не частые: язва желудка и двенадцатиперстной кишки, нарушение функции печени (включая гепатит), желудочно-кишечные кровотечения, анорексия.

Со стороны нервной системы:

Частые: обморок, головная боль, бессонница, головокружение, мышечные судороги, повышенная утомляемость, галлюцинации, ажитация, агрессивность.

Не частые: эпилептические припадки.

Редкие: экстрапирамидные симптомы.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

Не частые: брадикардия.

Редкие: атриовентрикулярная блокада, синоатриальная блокада.

Со стороны кожи и подкожных тканей:

Частые: кожный зуд и сыпь.

Со стороны почек и мочевыводящих путей:

Частые: недержание мочи.

Общие расстройства:

Частые: боль различной локализации.

Не частые: повышение активности креатининфосфокиназа (КФК) в сыворотке крови

Гидроксикарбамид является фазоспецифичным цитостатическим препаратом (антиметаболит, по некоторым данным - алкилирующего действия), действующим в фазе S клеточного цикла.

Блокирует рост клеток в интерфазе G1-S , что существенно для проводимой одновременно лучевой терапии, поскольку появляется синергическая чувствительность опухолевых клеток в фазе G1 на облучение. Усиливая действие ингибитора РНК-редуктазы - рибонуклеозиддифосфатредуктазы, вызывает подавление синтеза ДНК. Препарат не влияет на синтез РНК и белка.

Специфический и обратимый ингибитор холинэстеразы. Ингибируя холинэстеразу в головном мозге, блокирует распад ацетилхолина, осуществляющего передачу возбуждения в ЦНС. Однократный прием 5 и 10 мг препарата сопровождается угнетением активности холинэстеразы (измеренная в мембранах эритроцитов) на 63.6 и 77.3% соответственно. Замедляет прогрессирование болезни Альцгеймера, уменьшает выраженность когнитивных симптомов, в ряде случаев восстанавливает дневную активность больных и облегчает уход за ними.

После приема внутрь быстро всасывается из ЖКТ. C_max препарата в плазме крови достигаются через 1-4 ч после приема. Прием пищи не влияет на всасываемость препарата.

Быстро распределяется по тканям организма, проникает через гематоэнцефалический барьер. В спинномозговой жидкости определяется 10-20%, в асцитической жидкости - 15-50% от концентрации в плазме крови.

T_1/2 - 3-4 ч. Частично метаболизируется в печени и почках. 80% гидроксимочевины в течение 12 ч выводится с мочой, при этом 50% в неизмененном виде и в небольших количествах в виде мочевины. Препарат также выводится через дыхательные пути в виде углерода диоксида. Через 24 ч в плазме не определяется.

C_max донепезила отмечается приблизительно через 3-4 ч после приема. Концентрация и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) повышается пропорционально дозе. T_1/2 - 70 часов. Ежедневный прием препарата 1 раз в день постепенно приводит к достижению равновесного состояния (Css), которое достигается в течение 3 недель после начала терапии. В равновесном состоянии концентрация донепезила в плазме крови и связанные с этим фармакодинамические эффекты незначительно меняются в течение дня.

Прием пищи не влияет на всасывание донепезила.

Связь с белками плазмы - 95%. Сведений о связывании с белками плазмы его активного метаболита 6-О-дезметилдонепезила нет. Распределение донепезила в различных тканях организма изучено недостаточно. Донепезил и/или его метаболиты могут сохраняться в организме более 10 дней.

Выводится с почками в неизмененном виде. После однократного введения 5 мг концентрация неизмененного донепезила в плазме - 30% от введенной дозы, 6-О-дезметилдонепезила - 11% (единственный метаболит, обладающий сходной активностью с донепезилом), донепезил-цис-N-оксида - 9%, 5-О-дезметилдонепезила - 7% и глюкуронового конъюгата 5-О-дезметилдонепезила -3%. Примерно 57% введенной дозы обнаружено в моче (17% в неизмененном виде) и 14.5% в кале. Пол, раса и курение не оказывает существенного влияния на концентрацию донепезила в плазме крови. Средние концентрации донепезила в плазме крови пациентов соответствуют таковым у здоровых добровольцев.

Беременность

Исследования, проведенные на животных, не выявили тератогенную активность, но показали токсическое действие препарата в пренатальном и постнатальном периоде. Данные о применении донепезила у женщин во время беременности отсутствуют. В случае возникновения беременности прием препарата следует немедленно прекратить.

Кормление грудью

Данные о выделении препарата с грудным молоком отсутствуют. При необходимости назначения препарата Паликсид-Рихтер в период лактации грудное вскармливание необходимо прекратить.

Противопоказан детям до 18 лет.

Лечение препаратом следует проводить под наблюдением врача. До, и периодически но время лечения препаратом необходимо проверять функции костного мозга, почек и печени. Определение гемоглобина, лейкоцитов и тромбоцитов должно проводиться не реже 1 раза в неделю на протяжении всего периода лечения препаратом. При содержании лейкоцитов менее 2500/мкл или тромбоцитов менее 100000/мкл, лечение следует приостановить до тех пор, пока содержание их не восстановится до нормы.

Гидроксикарбамид обладает цитотоксическим действием, поэтому следует соблюдать осторожность при вскрытии капсул и избегать попадания порошка капсул на кожу, слизистые оболочки или вдыхания препарата. Если содержимое капсулы случайно рассыпано, следует немедленно собрать порошок салфеткой в полиэтиленовый пакет, завязать его и выбросить.

Анемия не является противопоказанием для лечения препаратом. Тяжелая форма анемии до лечения препаратом должна быть скомпенсирована.

Во время лечения препаратом может развиться миелосупрессия, главным образом лейкопения. Тромбоцитопения и анемия развиваются реже и совсем редко без предшествующей лейкопении. Анемию, даже в тяжелой форме, купируют без прерывания лечения. Миелосупрессия наиболее вероятна у больных после недавней предшествующей интенсивной лучевой терапии или химиотерапии другими препаратами. После недавно проведенной интенсивной лучевой терапии препарат должен применяться с осторожностью из-за возможного обострения пострадиационной эритемы и усиления выраженности побочных эффектов (аплазия костного мозга, диспепсия и ульцерация ЖКТ).

На ранних стадиях лечения препаратом часто наблюдается умеренный мегалобпастический эритропоэз. Морфологические изменения напоминают злокачественную анемию, однако они не связаны с дефицитом витамина В₁₂ или фолиевой кислоты.

Препарат может понижать клиренс железа из плазмы крови и снижать эффективность утилизации железа эритроцитами, однако он не влияет на время жизни эритроцитов.

Применение гидроксикарбамида может провоцировать генерализацию инфекций (в том числе, вызванных вирусом Herpes zoster (опоясывающий лишай, ветряная оспа).

Во время лечения больные должны употреблять достаточное количество жидкости.

Препарат следует применять с осторожностью у больных при нарушенной функции почек и печени. Может потребоваться снижение дозы препарата.

Использование в педиатрии

Безопасность и эффективность применения гидроксикарбамида у детей не установлена.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Во время лечения гидроксикарбамидом (особенно в высоких дозах) необходимо соблюдать осторожность при вождении автомобиля и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Поддерживающую терапию можно продолжать до тех пор, пока сохраняется терапевтический эффект, который следует регулярно оценивать. Если препарат перестает действовать, его следует отменить. После прекращения лечения наблюдается постепенное уменьшение действия донепезила, сведений о синдроме «отмены» в случае резкого прекращения приема препарата нет. Индивидуальную реакцию на терапию донепезилом предсказать невозможно.

Эффективность донепезила у больных с другими типами деменции, кроме деменции Альцгеймеровского типа, не изучалась.

Анестезия

Донепезил является ингибитором холинэстеразы и может усиливать миорелаксацию, вызванную деполяризующими миорелаксантами, во время анестезии.

Сердечно-сосудистые заболевания

Вследствие своего фармакологического действия ингибиторы холинэстеразы могут оказывать ваготоническое действие на частоту сердечных сокращений (в частности, вызывать брадикардию). Возможность такого действия может иметь большое значение для больных с синдромом слабости синусового узла или другими нарушениями наджелудочковой проводимости, такими как синоатриальная или атриовентрикулярная блокада.

Желудочно-кишечные заболевания

Холиномиметики могут усиливать секрецию кислоты в желудке. При повышенном риске развития пептической язвы, например, у больных с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки в анамнезе или у пациентов, получающих сопутствующую терапию нестероидными противовоспалительными препаратами, во время лечения необходимо контролировать соответствующие симптомы. Однако в плацебо-контролируемых исследованиях донепезила не было выявлено увеличения частоты развития пептических язв или желудочно-кишечного кровотечения.

Урогенитальные заболевания

Несмотря на то, что в клинических исследованиях донепезила не отмечалось подобного действия, холиномиметики могут вызывать нарушение мочеиспускания.

Неврологические заболевания

Холиномиметики могут вызывать судороги, однако появление судорог может быть также проявлением болезни Альцгеймера. Холиномиметики могут вызывать или усугублять экстрапирамидные симптомы.

Заболевания легких

Учитывая холиномиметическое действие ингибиторов холинэстеразы, их следует назначать с осторожностью больным с бронхиальной астмой или обструктивными заболеваниями легких в анамнезе.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Деменция Альцгеймеровского типа сама может сопровождаться нарушением способности к управлению автомобилем и использованию сложной техники. Кроме того, донепезил может вызывать слабость, головокружение, судороги мышц, особенно в начале терапии или при повышении дозы препарата.

Лечащий врач должен решить, может ли больной с деменцией Альцгеймеровского типа во время лечения препаратом Паликсид-Рихтер управлять автомобилем или работать с механизмами с повышенным риском травматизма.

При одновременном применении препарата с другими миелосупрессивными препаратами или лучевой терапией степень подавления функций костного мозга или развитие других побочных эффектов может возрастать.

Препарат может увеличивать содержание мочевой кислоты в крови, поэтому может потребоваться корректировка дозы препаратов, повышающих выведение мочевой кислоты из организма. Урикозурические средства увеличивают риск развития нсфропатии.

Гидроксикарбамид ослабляет иммунную систему организма, поэтому для получения желаемого иммунного ответа назначение вакцин рекомендуется через 3-12 месяцев после окончания лечения.

Изучение лекарственного взаимодействия проводились только на взрослых.

Донепезил и/или его метаболиты в организме человека не ингибируют метаболизм теофиллина, варфарина, циметидина или дигоксина. Циметидин или дигоксин при совместном применении не влиял на метаболизм донепезила. В метаболизме донепезила принимают участие изофермент CYP3A4, и, в меньшей степени, изофермент CYP2D6. Кетоконазол и хинидин, являющиеся ингибиторами изофермента CYP3A4 и изофермента CYP2D6 соответственно, подавляют метаболизм донепезила. Следовательно, эти и другие ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как итраконазол и эритромицин, и ингибиторы изофермента CYP2D6, такие как флуоксетин, могут ингибировать метаболизм донепезила. У здоровых добровольцев кетоконазол повышал средние концентрации донепезила в плазме крови примерно на 30 %. Индукторы микросомальных ферментов печени, такие как рифампицин, фенитоин, карбамазепин и этанол могут вызвать снижение концентрации донепезила в плазме крови. В связи с тем, что степень такого ингибирующего или индуцирующего действия не известна, эти средства в комбинации с донепезилом следует применять с особой осторожностью.

Также имеется возможность взаимодействия с холиноблокаторами. При одновременном применении донепезил может усиливать действие суксаметония, других миорелаксантов или агонистов холинергических рецепторов и бета- адреноблокаторов, которые влияют на проводимость миокарда.

При применении препарата в дозах, в несколько раз превышающих рекомендованные, у больных развиваются признаки острой дерматологической токсичности: болезненность, фиолетовая эритема, отек с последующим шелушением ладоней рук и стоп ног, интенсивная генерализованная гипер пигментация кожи и тяжелый острый стоматит, а также могут усиливаться и другие побочные эффекты.

Специфический антидот неизвестен. Лечение симптоматическое.

Передозировка холинэстеразы ингибиторов вызывает холинергический криз, что характеризуется тяжелой тошнотой, рвотой, слюнотечением, брадикардией, снижением артериального давления, угнетением дыхания, коллапсом и судорогами. Усугубление мышечной слабости, особенно при распространении ее на дыхательные мышцы, может вызывать летальный исход.

При передозировке необходимо проводить поддерживающую терапию. В качестве антидота можно применять третичные холиноблокаторы, например, атропин в начальной дозе 1.0-2.0 мг в/в, затем дозу подбирают в зависимости от эффекта. При применении других холиномиметических средств и других четвертичных м-холиноблокаторов (гликопиррония бромид) отмечали атипичные изменения артериального давления и частоты сердечных сокращений.

Нет данных о том, донепезил и его метаболиты удаляются из организма при диализе (гемодиализ, перитонеальный диализ или гемофильтрация).