Гидроксиуреа и Рапимед

• хронический миелолейкоз;
• истинная полицитемия (эритремия);
• эссенциальная тромбоцитемия;
• остеомиелофиброз;
• меланома;
• злокачественные опухоли головы и шеи, за исключением рака губы (в комбинации с лучевой терапией);
• рак шейки матки (в комбинации с лучевой терапией).

• мигрень (купирование приступов, с аурой или без нее).

При выборе режима и доз в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться данными специальной литературы.

Препарат применяют внутрь.

При затруднении глотания капсулу можно вскрыть, растворить содержимое в стакане воды и выпить целиком. При этом некоторые водонерастворимые вспомогательные вещества могут оставаться на поверхности раствора.

Во время лечения препаратом следует принимать достаточно большое количество жидкости.

Солидные опухоли

• 80 мг/кг 1 раз/сут каждые 3 дня (6-7 доз).
• 20-30 мг/кг ежедневно в течение 3-х недель.

Рак головы и шеи, рак шейки матки

80 мг/кг 1 раз/сут, каждый третий день в комбинации с лучевой терапией.

Лечение препаратом начинают не менее чем за 7 дней до начала лучевой терапии и продолжают во время лучевой терапии, После лучевой терапии препарат продолжают принимать в течение неограниченного времени при строгом наблюдении за больным и при отсутствии у него необычных или тяжелых реакций токсичности.

Резистентный хронический миелолейкоз

Непрерывная терапия. От 20 до 30 мг/кг ежедневно 1 раз/сут.

Оценку эффективности препарата проводят после 6 недель лечения. При выраженной клинической ремиссии лечение можно продолжать неограниченно долго. Лечение следует приостановить, если содержание лейкоцитов менее 2500/мкл, а тромбоцитов менее 100000/мкл. Через 3 дня повторно проводят анализ крови. Лечение возобновляют тогда, когда содержание лейкоцитов и эритроцитов начинает заметно возрастать.

Истинная полицитемия

Лечение начинают с суточной дозы 15-20 мг/кг. Дозу устанавливают индивидуально, стремясь поддерживать гематокрит на уронве ниже 45%, а число тромбоцитов - ниже 400000/мкл. У большинства больных удается достигнуть этих показателей, постоянно применяя гидроксикарбамид в суточной дозе от 500 до 1000 мг.

Эссенциальная тромбоцитемия

Обычно назначают препарат в начальной суточной дозе 15 мг/кг; затем подбирают такую дозу, которая поддерживает число тромбоцитов на уровне ниже 600000/мкл, не приводя при этом к уменьшению числа лейкоцитов ниже 4000/мкл.

Препарат принимают внутрь. Таблетку следует проглатывать целиком, запивая водой.

Лечение начинают как можно раньше после возникновения приступа мигрени (хотя препарат эффективен на любой стадии приступа).

Для купирования острых приступов мигрени рекомендуемая доза взрослым - 50 мг 1 раз/сут. Некоторым пациентам может потребоваться более высокая доза - 100 мг. Если симптомы не исчезают и не уменьшаются после приема первой дозы, то для купирования этого же приступа повторно принимать препарат не следует. Однако препарат можно применять для купирования последующих приступов мигрени.

Если пациент почувствовал улучшение после первой дозы, а затем симптомы возобновились, можно принять вторую дозу в течение следующих 24 ч с интервалом не менее 2 ч после приема первой дозы. Максимальная доза суматриптана - 300 мг в течение 24 ч.

• лейкопения ниже 2500/мкл;
• тромбоцитопения ниже 100000/мкл;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• повышенная чувствительность к гидроксикарбамиду или любому-другому вспомогательному веществу, входящему в состав препарата.

С осторожностью - при печеночной и/или почечной недостаточности, анемии (должна быть скоррегирована перед началом лечения).

• гемиплегическая, базилярная или офтальмоплегическая формы мигрени;
• ИБС (в т.ч. подозрение на нее);
• стенокардия (в т.ч. стенокардия Принцметала);
• инфаркт миокарда (в т.ч. в анамнезе);
• постинфарктный кардиосклероз;
• неконтролируемая артериальная гипертензия;
• окклюзионные заболевания периферических сосудов;
• инсульт или транзиторное ишемическое нарушение мозгового кровообращения (в т. ч. в анамнезе);
• прием одновременно с эрготамином или его производными (включая метисергид);
• применение на фоне приема ингибиторов МАО или ранее, чем через 2 недели после отмены этих препаратов;
• выраженное нарушение функции печени и/или почек;
• детский и подростковый возраст до 18 лет;
• пожилой возраст (старше 65 лет);
• беременность;
• период лактации (в течение 24 ч после приема препарата);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью:

• эпилепсия (в т.ч. любые состояния со снижением порога судорожной готовности);
• контролируемая артериальная гипертензия;
• нарушение функции печени и почек;
• у пациентов с повышенной чувствительностью к сульфаниламидам (возможны аллергические реакции с выраженностью от кожных проявлений до анафилаксии).

Со стороны органов кроветворения: лейкопения, анемия, тромбоцитопения.

Со стороны органов пищеварения: стоматит, кровоточивость десен, анорексия, тошнота, рвота, диарея или запор, изъязвление слизистой оболочки ЖКТ. Увеличение активности ферментов печени.

Со стороны кожи и кожных придатков: макулезно-папулезные высыпания, эритема лица и периферическая эритема, дермато-миозитные изменения кожи. В ряде случаев в результате ежедневного применения препарата на протяжении нескольких лет у больных наблюдались гиперпигментация, эритема, атрофия кожи и ногтей, шелушение, папулы фиолетового цвета. В редких случаях отмечается алопеция, рак кожи.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, повышенная утомляемость, сонливость, дезориентация; редко - галлюцинации и судороги.

Со стороны мочевыделительной системы: увеличение содержания мочевой кислоты, азота мочевины крови и креатинина в плазме крови, задержка мочи, интерстициальный нефрит. В редких случаях отмечается дизурия.

Прочие: озноб, общее недомогание, повышение СОЭ, кожные аллергические реакции, нарушения фертильности (азооспермия, прекращение менструаций). В редких случаях сообщалось об острых легочных реакциях, связанных с применением препарата: диффузная инфильтрация легких, лихорадка и одышка.

Общие реакции: боль, ощущение жара или покалывания, чувство сдавления или тяжести. Эти симптомы обычно являются преходящими, но могут быть интенсивными и возникать в любой части тела, включая грудную клетку и горло. Приливы, головокружение, ощущение слабости, чувство усталости, сонливость обычно выражены слабо или умеренно и носят преходящий характер.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение АД, преходящее повышение АД (наблюдается вскоре после приема суматриптана), брадикардия, тахикардия (в т.ч. желудочковая), аритмии, стенокардия; нарушения сердечного ритма, преходящие изменения ЭКГ по ишемическому типу, инфаркт миокарда, спазм коронарных артерий; в единичных случаях - синдром Рейно.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, ишемический колит (связь этих побочных эффектов с суматриптаном не установлена), дисфагия, ощущение дискомфорта в животе.

Двигательные расстройства: чувство скованности (эти симптомы обычно являются преходящими, но могут быть интенсивными и возникать в любой части тела, включая грудную клетку и горло); тремор, ригидность мышц затылка.

Со стороны нервной системы: сенсорные нарушения, включая парестезию; судорожные приступы (в ряде случаев они наблюдались у пациентов с судорогами в анамнезе или при состояниях, предрасполагающих к возникновению судорог; у части пациентов предрасполагающих факторов выявлено не было), дистония.

Со стороны органов чувств: диплопия, мелькание "мушек" перед глазами, нистагм, скотома, снижение остроты зрения. Крайне редко развивается частичная преходящая потеря зрения. Однако следует иметь в виду, что нарушения зрения могут быть связаны с приступами мигрени.

Аллергические реакции: кожная сыпь (в т.ч. крапивница и эритематозные высыпания), зуд кожи, анафилактические реакции.

Со стороны лабораторных показателей: незначительные изменения активности печеночных трансаминаз.

Со стороны дыхательной системы: одышка, носовое кровотечение.

Гидроксикарбамид является фазоспецифичным цитостатическим препаратом (антиметаболит, по некоторым данным - алкилирующего действия), действующим в фазе S клеточного цикла.

Блокирует рост клеток в интерфазе G1-S , что существенно для проводимой одновременно лучевой терапии, поскольку появляется синергическая чувствительность опухолевых клеток в фазе G1 на облучение. Усиливая действие ингибитора РНК-редуктазы - рибонуклеозиддифосфатредуктазы, вызывает подавление синтеза ДНК. Препарат не влияет на синтез РНК и белка.

Противомигренозный препарат. Специфический селективный агонист серотониновых 5-НТ_1D (5-гидрокситриптаминовых подтипа 1D)-рецепторов, локализованных преимущественно в кровеносных сосудах головного мозга, не действует на другие подтипы серотониновых 5-НТ-рецепторов (5-НТ₂-5-НТ₇). Вызывает сужение сосудов каротидного артериального ложа, которые снабжают кровью экстракраниальные и интракраниальные ткани (расширение сосудов мозговых оболочек и/или их отек является основным механизмом развития мигрени у человека), не оказывая при этом существенного влияния на мозговой кровоток. Подавляет активность рецепторов окончаний афферентных волокон тройничного нерва в твердой мозговой оболочке (в результате уменьшается выделение сенсорных нейропептидов). Оба этих эффекта могут лежать в основе противомигренозного действия суматриптана.

Устраняет ассоциированную с мигренозным приступом тошноту и светобоязнь.

В 50-70% случаев быстро устраняет приступ при приеме внутрь в дозе 25-100 мг. В течение 24 ч в 1/3 случаев может развиться рецидив, требующий повторного применения.

Клинический эффект отмечается обычно через 30 мин после приема внутрь.

После приема внутрь быстро всасывается из ЖКТ. C_max препарата в плазме крови достигаются через 1-4 ч после приема. Прием пищи не влияет на всасываемость препарата.

Быстро распределяется по тканям организма, проникает через гематоэнцефалический барьер. В спинномозговой жидкости определяется 10-20%, в асцитической жидкости - 15-50% от концентрации в плазме крови.

T_1/2 - 3-4 ч. Частично метаболизируется в печени и почках. 80% гидроксимочевины в течение 12 ч выводится с мочой, при этом 50% в неизмененном виде и в небольших количествах в виде мочевины. Препарат также выводится через дыхательные пути в виде углерода диоксида. Через 24 ч в плазме не определяется.

Всасывание

После приема внутрь быстро абсорбируется из ЖКТ. Через 45 мин концентрация суматриптана в плазме достигает 70% от C_max. Биодоступность составляет 14% (за счет пресистемного метаболизма и неполного всасывания). После приема внутрь суматриптана в дозе 100 мг C_max в плазме крови составляет 54 нг/мл.

Распределение

Связывание с белками плазмы составляет 14-21%. Общий V_d - 170 л (2.4 л/кг).

Метаболизм

Метаболизируется путем окисления при участии МАО (преимущественно изофермента А) с образованием основного метаболита - индолуксусного аналога суматриптана, не обладающего фармакологической активностью в отношении серотониновых 5-НТ₁- и 5-НТ₂-рецепторов.

Выведение

T_1/2 суматриптана - около 2 ч. Плазменный клиренс - 1160 мл/мин, почечный клиренс - 260 мл/мин; внепочечный клиренс - 80% от общего клиренса.

Выводится почками, преимущественно в виде метаболитов (97% после приема внутрь) - свободной кислоты или глюкуронидного конъюгата.

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

Лечение препаратом следует проводить под наблюдением врача. До, и периодически но время лечения препаратом необходимо проверять функции костного мозга, почек и печени. Определение гемоглобина, лейкоцитов и тромбоцитов должно проводиться не реже 1 раза в неделю на протяжении всего периода лечения препаратом. При содержании лейкоцитов менее 2500/мкл или тромбоцитов менее 100000/мкл, лечение следует приостановить до тех пор, пока содержание их не восстановится до нормы.

Гидроксикарбамид обладает цитотоксическим действием, поэтому следует соблюдать осторожность при вскрытии капсул и избегать попадания порошка капсул на кожу, слизистые оболочки или вдыхания препарата. Если содержимое капсулы случайно рассыпано, следует немедленно собрать порошок салфеткой в полиэтиленовый пакет, завязать его и выбросить.

Анемия не является противопоказанием для лечения препаратом. Тяжелая форма анемии до лечения препаратом должна быть скомпенсирована.

Во время лечения препаратом может развиться миелосупрессия, главным образом лейкопения. Тромбоцитопения и анемия развиваются реже и совсем редко без предшествующей лейкопении. Анемию, даже в тяжелой форме, купируют без прерывания лечения. Миелосупрессия наиболее вероятна у больных после недавней предшествующей интенсивной лучевой терапии или химиотерапии другими препаратами. После недавно проведенной интенсивной лучевой терапии препарат должен применяться с осторожностью из-за возможного обострения пострадиационной эритемы и усиления выраженности побочных эффектов (аплазия костного мозга, диспепсия и ульцерация ЖКТ).

На ранних стадиях лечения препаратом часто наблюдается умеренный мегалобпастический эритропоэз. Морфологические изменения напоминают злокачественную анемию, однако они не связаны с дефицитом витамина В₁₂ или фолиевой кислоты.

Препарат может понижать клиренс железа из плазмы крови и снижать эффективность утилизации железа эритроцитами, однако он не влияет на время жизни эритроцитов.

Применение гидроксикарбамида может провоцировать генерализацию инфекций (в том числе, вызванных вирусом Herpes zoster (опоясывающий лишай, ветряная оспа).

Во время лечения больные должны употреблять достаточное количество жидкости.

Препарат следует применять с осторожностью у больных при нарушенной функции почек и печени. Может потребоваться снижение дозы препарата.

Использование в педиатрии

Безопасность и эффективность применения гидроксикарбамида у детей не установлена.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Во время лечения гидроксикарбамидом (особенно в высоких дозах) необходимо соблюдать осторожность при вождении автомобиля и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Суматриптан следует назначать только в том случае, если диагноз мигрени не вызывает сомнения, при этом применять его следует как можно раньше после начала приступа мигрени, хотя он одинаково эффективен при использовании на любой стадии приступа.

Препарат не предназначен для профилактики мигрени (введение во время мигренозной ауры до возникновения других симптомов может не предотвратить развитие головной боли).

Как и при применении других противомигренозных средств, при назначении суматриптана у пациентов с ранее не диагностированной мигренью или у пациентов с атипичной мигренью необходимо исключить другие потенциально серьезные неврологические состояния. Следует отметить, что у пациентов с мигренью повышен риск развития цереброваскулярных осложнений (инсульта или преходящего нарушения мозгового кровообращения).

У пациентов группы риска со стороны сердечно-сосудистой системы терапию не начинают без предварительного обследования (женщины в постклимактерическом периоде, мужчины в возрасте старше 40 лет, лица с факторами риска развития ИБС). Проведенное обследование не всегда позволяет выявить заболевание сердца у некоторых пациентов. В очень редких случаях у пациентов могут возникнуть серьезные побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы, в анамнезе которых не было отмечено сердечно-сосудистой патологии. После приема препарата могут возникать преходящие интенсивные боли и стеснение в груди, распространяющиеся на область шеи. Если есть основания предполагать, что эти симптомы являются проявлением ИБС, необходимо провести соответствующее диагностическое обследование.

Следует назначать с осторожностью пациентам с контролируемой артериальной гипертензией, т.к. в отдельных случаях наблюдалось транзиторное повышение АД и ОПСС; пациентов, страдающих такими заболеваниями, при которых могут существенно изменяться всасывание, метаболизм или выведение суматриптана (например, нарушение функции почек или печени).

Имеются очень редкие сообщения о развитии серотонинового синдрома (включая расстройства психики, вегетативную лабильность и нервно-мышечные нарушения) после приема селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) и суматриптана. О развитии серотонинового синдрома также сообщалось при совместном приеме триптанов и ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСиН). В случае совместного приема СИОЗС/ИОЗСиН и суматриптана следует проводить тщательное наблюдение за данной группой пациентов.

Суматриптан необходимо применять с осторожностью у пациентов с эпилепсией или органическими поражениями головного мозга в анамнезе со снижением порога судорожной готовности.

У пациентов с повышенной чувствительностью к сульфаниламидам введение суматриптана может вызвать аллергические реакции, выраженность которых варьирует от кожных проявлений до анафилаксии. Данные о перекрестной чувствительности ограничены, однако следует соблюдать осторожность при назначении суматриптана таким пациентам.

Злоупотребление лекарственными препаратами, предназначенными для купирования приступов мигрени, ассоциировано с усилением головных болей у чувствительных пациентов (головная боль, связанная со злоупотреблением лекарственными препаратами). При этом следует рассмотреть возможность отмены препарата.

При отсутствии эффекта на введение первой дозы следует уточнить диагноз.

Опыт применения суматриптана у пациентов старше 65 лет ограничен (значительной разницы в фармакокинетике по сравнению с более молодыми пациентами не наблюдается).

Нельзя превышать рекомендуемую дозу суматриптана.

Влияние на способность управления автомобилем и пользования техникой

В период лечения пациентам необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

При одновременном применении препарата с другими миелосупрессивными препаратами или лучевой терапией степень подавления функций костного мозга или развитие других побочных эффектов может возрастать.

Препарат может увеличивать содержание мочевой кислоты в крови, поэтому может потребоваться корректировка дозы препаратов, повышающих выведение мочевой кислоты из организма. Урикозурические средства увеличивают риск развития нсфропатии.

Гидроксикарбамид ослабляет иммунную систему организма, поэтому для получения желаемого иммунного ответа назначение вакцин рекомендуется через 3-12 месяцев после окончания лечения.

Не отмечено взаимодействие суматриптана с пропранололом, флунаризином, пизотифеном и этанолом.

При одновременном введении с эрготамином и эрготаминсодержащими лекарственными средствами возможен длительный спазм сосудов. Суматриптан можно назначать не раньше, чем через 24 ч после приема препаратов, содержащих эрготамин; и наоборот, препараты, содержащие эрготамин, можно назначать не раньше, чем через 6 ч после приема суматриптана.

Возможно взаимодействие между суматриптаном и ингибиторами МАО (снижение интенсивности метаболизма суматриптана, повышение его концентрации).

Возможно развитие серотонинового синдрома при совместном приеме суматриптана и препаратов из группы СИОЗС и ИОЗСиН.

Повышается вероятность проявления побочных эффектов при совместном приеме суматриптана с препаратами зверобоя продырявленного.

При применении препарата в дозах, в несколько раз превышающих рекомендованные, у больных развиваются признаки острой дерматологической токсичности: болезненность, фиолетовая эритема, отек с последующим шелушением ладоней рук и стоп ног, интенсивная генерализованная гипер пигментация кожи и тяжелый острый стоматит, а также могут усиливаться и другие побочные эффекты.

Специфический антидот неизвестен. Лечение симптоматическое.

Симптомы: при приеме внутрь в дозе до 400 мг не наблюдается каких-либо других побочных реакций, кроме ранее перечисленных.

Лечение: симптоматическая терапия, наблюдение за состоянием больного не менее 10 ч. Нет данных о влиянии гемодиализа или перитонеального диализа на концентрацию суматриптана в плазме.