Гидроксиуреа и Сингуляр

• хронический миелолейкоз;
• истинная полицитемия (эритремия);
• эссенциальная тромбоцитемия;
• остеомиелофиброз;
• меланома;
• злокачественные опухоли головы и шеи, за исключением рака губы (в комбинации с лучевой терапией);
• рак шейки матки (в комбинации с лучевой терапией).

• профилактика и длительное лечение бронхиальной астмы у детей в возрасте от 2 лет до 5 лет, включая предупреждение дневных и ночных симптомов заболевания, лечение бронхиальной астмы у пациентов с повышенной чувствительностью к ацетилсалициловой кислоте и предупреждение бронхоспазма, вызванного физической нагрузкой;
• облегчение дневных и ночных симптомов сезонного и/или круглогодичного аллергического ринита у детей в возрасте от 2 до 5 лет.

При выборе режима и доз в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться данными специальной литературы.

Препарат применяют внутрь.

При затруднении глотания капсулу можно вскрыть, растворить содержимое в стакане воды и выпить целиком. При этом некоторые водонерастворимые вспомогательные вещества могут оставаться на поверхности раствора.

Во время лечения препаратом следует принимать достаточно большое количество жидкости.

Солидные опухоли

• 80 мг/кг 1 раз/сут каждые 3 дня (6-7 доз).
• 20-30 мг/кг ежедневно в течение 3-х недель.

Рак головы и шеи, рак шейки матки

80 мг/кг 1 раз/сут, каждый третий день в комбинации с лучевой терапией.

Лечение препаратом начинают не менее чем за 7 дней до начала лучевой терапии и продолжают во время лучевой терапии, После лучевой терапии препарат продолжают принимать в течение неограниченного времени при строгом наблюдении за больным и при отсутствии у него необычных или тяжелых реакций токсичности.

Резистентный хронический миелолейкоз

Непрерывная терапия. От 20 до 30 мг/кг ежедневно 1 раз/сут.

Оценку эффективности препарата проводят после 6 недель лечения. При выраженной клинической ремиссии лечение можно продолжать неограниченно долго. Лечение следует приостановить, если содержание лейкоцитов менее 2500/мкл, а тромбоцитов менее 100000/мкл. Через 3 дня повторно проводят анализ крови. Лечение возобновляют тогда, когда содержание лейкоцитов и эритроцитов начинает заметно возрастать.

Истинная полицитемия

Лечение начинают с суточной дозы 15-20 мг/кг. Дозу устанавливают индивидуально, стремясь поддерживать гематокрит на уронве ниже 45%, а число тромбоцитов - ниже 400000/мкл. У большинства больных удается достигнуть этих показателей, постоянно применяя гидроксикарбамид в суточной дозе от 500 до 1000 мг.

Эссенциальная тромбоцитемия

Обычно назначают препарат в начальной суточной дозе 15 мг/кг; затем подбирают такую дозу, которая поддерживает число тромбоцитов на уровне ниже 600000/мкл, не приводя при этом к уменьшению числа лейкоцитов ниже 4000/мкл.

Препарат принимают внутрь 1 раз/сут независимо от приема пищи. Для лечения бронхиальной астмы препарат Сингуляр следует принимать вечером. При лечении аллергических ринитов препарат можно принимать в любое время суток по желанию пациента. Пациенты с бронхиальной астмой и аллергическими ринитами должны принимать 1 таблетку препарата Сингуляр 1 раз/сут вечером.

Детям в возрасте от 2 до 5 лет при бронхиальной астме и/или аллергическом рините назначают в дозе 4 мг (1 таб. жевательная)/сут.

Общие рекомендации

Терапевтическое действие препарата Сингуляр на показатели, отражающие течение бронхиальной астмы, развивается в течение первого дня. Пациенту следует продолжать принимать Сингуляр как в период достижения контроля за симптомами бронхиальной астмы, так и в периоды обострения бронхиальной астмы.

Для пожилых пациентов, пациентов с почечной недостаточностью, а также пациентов с легкими или среднетяжелыми нарушениями функции печени, а также в зависимости от пола специального подбора дозы не требуется.

Назначение препарата Сингуляр одновременно с другими видами лечения бронхиальной астмы

Препарат Сингуляр можно добавлять к лечению пациента бронходилататорами и ингаляционными ГКС (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

• лейкопения ниже 2500/мкл;
• тромбоцитопения ниже 100000/мкл;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• повышенная чувствительность к гидроксикарбамиду или любому-другому вспомогательному веществу, входящему в состав препарата.

С осторожностью - при печеночной и/или почечной недостаточности, анемии (должна быть скоррегирована перед началом лечения).

• повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата;
• детский возраст до 15 лет;
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы и глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Со стороны органов кроветворения: лейкопения, анемия, тромбоцитопения.

Со стороны органов пищеварения: стоматит, кровоточивость десен, анорексия, тошнота, рвота, диарея или запор, изъязвление слизистой оболочки ЖКТ. Увеличение активности ферментов печени.

Со стороны кожи и кожных придатков: макулезно-папулезные высыпания, эритема лица и периферическая эритема, дермато-миозитные изменения кожи. В ряде случаев в результате ежедневного применения препарата на протяжении нескольких лет у больных наблюдались гиперпигментация, эритема, атрофия кожи и ногтей, шелушение, папулы фиолетового цвета. В редких случаях отмечается алопеция, рак кожи.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, повышенная утомляемость, сонливость, дезориентация; редко - галлюцинации и судороги.

Со стороны мочевыделительной системы: увеличение содержания мочевой кислоты, азота мочевины крови и креатинина в плазме крови, задержка мочи, интерстициальный нефрит. В редких случаях отмечается дизурия.

Прочие: озноб, общее недомогание, повышение СОЭ, кожные аллергические реакции, нарушения фертильности (азооспермия, прекращение менструаций). В редких случаях сообщалось об острых легочных реакциях, связанных с применением препарата: диффузная инфильтрация легких, лихорадка и одышка.

В целом, препарат Сингуляр хорошо переносится больными. Побочные эффекты обычно бывают легкими и, как правило, не требуют отмены препарата. Общая частота побочных эффектов при лечении препаратом Сингуляр сопоставима с их частотой при приеме плацебо.

Дети в возрасте от 2 до 5 лет с бронхиальной астмой

В клинических исследованиях препарата Сингуляр приняли участие 573 пациента в возрасте от 2 до 5 лет. В 12-недельном плацебо-контролируемом клиническом исследовании единственным нежелательным явлением (НЯ), оцененным как связанное с приемом препарата, наблюдавшимся у >1% пациентов, принимавших препарат Сингуляр , и чаще, чем в группе пациентов, принимавших плацебо, была жажда. Различия по частоте данного НЯ между двумя группами лечения были статистически незначимыми.

В общей сложности 426 пациентов в возрасте от 2 до 5 лет получали лечение препаратом Сингуляр в течение как минимум 3 месяцев, 230 - в течение 6 месяцев или более длительно и 63 пациента - в течение 12 месяцев или более длительно. При более длительном лечении профиль НЯ не изменился.

Дети в возрасте от 2 до 14 лет с сезонным аллергическим ринитом

В 2-недельном плацебо-контролируемом клиническом исследовании с применением препарата Сингуляр для лечения сезонного аллергического ринита приняли участие 280 пациентов в возрасте от 2 до 14 лет. Пациенты принимали Сингуляр 1 раз/сут вечером, препарат в целом хорошо переносился. Профиль безопасности препарата у детей был схожим с профилем безопасности плацебо. В данном клиническом исследовании не были зарегистрированы НЯ, которые бы расценивались как связанные с приемом препарата, наблюдались бы у ≥1% пациентов, принимавших Сингуляр , и чаще, чем в группе пациентов, принимавших плацебо.

Дети в возрасте от 6 до 14 лет с бронхиальной астмой

Профиль безопасности препарата у детей был в целом схожим с профилем безопасности у взрослых и сопоставим с профилем безопасности плацебо.

В 8-недельном плацебо-контролируемом клиническом исследовании единственным НЯ, оцененным как связанное с приемом препарата, наблюдавшимся у >1% пациентов, принимавших Сингуляр , и чаще, чем в группе пациентов, принимавших плацебо, была головная боль. Различие по частоте между двумя группами лечения было статистически незначимым.

В исследованиях по оценке темпа роста профиль безопасности у пациентов данной возрастной группы соответствовал ранее описанному профилю безопасности препарата Сингуляр .

При более длительном лечении (более 6 мес) профиль НЯ не изменился.

Взрослые и дети в возрасте 15 лет и старше с бронхиальной астмой

В двух 12-недельных плацебо-контролируемых клинических исследованиях с аналогичным дизайном единственными побочными эффектами, оцененными как связанные с приемом препарата, наблюдавшиеся у ≥1% пациентов, принимавших Сингуляр , и чаще, чем в группе пациентов, принимавших плацебо, были боль в животе и головная боль. Различия по частоте данных побочных эффектов между двумя группами лечения были статистически незначимыми. При более длительном лечении (в течение 2 лет) профиль побочных эффектов не изменился.

Взрослые и дети в возрасте 15 лет и старше с сезонным аллергическим ринитом

Пациенты принимали Сингуляр 1 раз/сут утром или вечером, в целом препарат хорошо переносился. Профиль безопасности препарата был схожим с профилем безопасности плацебо. В плацебо-контролируемых клинических исследованиях не были зарегистрированы НЯ, которые бы расценивались как связанные с приемом препарата, наблюдались бы у ≥1% пациентов, получавших Сингуляр , и чаще, чем в группе пациентов, принимавших плацебо. В 4-недельном плацебо-контролируемом клиническом исследовании профиль безопасности препарата был схожим с таковым в 2-недельных исследованиях. Частота возникновения сонливости при приеме препарата во всех исследованиях была такой же, как при приеме плацебо.

Взрослые и дети в возрасте 15 лет и старше с круглогодичным аллергическим ринитом

Пациенты принимали Сингуляр 1 раз/сут вечером, в целом препарат хорошо переносился. Профиль безопасности препарата был схожим с профилем безопасности, наблюдавшимся при лечении пациентов с сезонным аллергическим ринитом и при приеме плацебо. В данных клинических исследованиях не были зарегистрированы НЯ, которые бы расценивались как связанные с приемом препарата, наблюдались бы у ≥1% пациентов, получавших Сингуляр , и чаще, чем в группе пациентов, получавших плацебо. Частота возникновения сонливости при приеме препарата была такой же, как при приеме плацебо.

Обобщенный анализ результатов клинических исследований

Был проведен обобщенный анализ 41 плацебо-контролируемого клинического исследования (35 исследований с участием пациентов в возрасте 15 лет и старше, 6 исследований с участием пациентов в возрасте от 6 до 14 лет) с использованием утвержденных методов оценки суицидальности. Среди 9929 пациентов, получавших Сингуляр , и 7780 пациентов, получавших в данных исследованиях плацебо, был выявлен 1 пациент с суицидальной настроенностью в группе пациентов, получавших Сингуляр . Ни в одной из групп лечения не было совершено ни одного самоубийства, суицидальной попытки или других подготовительных действий, указывавших на суицидальное поведение.

Отдельно был проведен обобщенный анализ 46 плацебо-контролируемых клинических исследований (35 исследований с участием пациентов в возрасте 15 лет и старше; 11 исследований с участием пациентов в возрасте от 3 месяцев до 14 лет) для оценки неблагоприятных поведенческих эффектов (НПЭ). Среди 11673 пациентов, принимавших в этих исследованиях препарат Сингуляр , и 8827 пациентов, принимавших плацебо, процент больных, имеющих как минимум один неблагоприятный поведенческий эффект, составил 2.73% среди пациентов, получавших Сингуляр , и 2.27% среди пациентов, получавших плацебо; отношение шансов составило 1.12 (95%-доверительный интервал [0.93; 1.36]).

Нежелательные явления, о которых сообщалось в период постмаркетингового применения препарата, перечислены в таблице ниже в соответствии с системно-органными классами и специфическими нежелательными явлениями. Категории частоты были оценены на основе соответствующих клинических исследований.

¹ Категория частоты: определена для каждой нежелательной реакции в зависимости от частоты, указанной в базе данных клинических исследований: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000).

² Данное нежелательное явление, которое было отнесено к категории "очень часто" у пациентов, получавших монтелукаст, также было отнесено к категории "очень часто" у пациентов, получавших плацебо в клинических исследованиях.

³ Категория частоты: редко.

⁴ Данное нежелательное явление, которое было отнесено к категории "часто" у пациентов, получавших монтелукаст, также было отнесено к категории "часто" у пациентов, получавших плацебо в клинических исследованиях.

Гидроксикарбамид является фазоспецифичным цитостатическим препаратом (антиметаболит, по некоторым данным - алкилирующего действия), действующим в фазе S клеточного цикла.

Блокирует рост клеток в интерфазе G1-S , что существенно для проводимой одновременно лучевой терапии, поскольку появляется синергическая чувствительность опухолевых клеток в фазе G1 на облучение. Усиливая действие ингибитора РНК-редуктазы - рибонуклеозиддифосфатредуктазы, вызывает подавление синтеза ДНК. Препарат не влияет на синтез РНК и белка.

Цистеинил лейкотриены (LTC₄, LTD₄, LTE₄) являются сильными медиаторами воспаления - эйкозаноидами, которые выделяются разными клетками, в т.ч. тучными клетками и эозинофилами. Эти важные проастматические медиаторы связываются с цистеинил лейкотриеновыми рецепторами. Цистеинил лейкотриеновые рецепторы I типа (CysLT₁-рецепторы) присутствуют в дыхательных путях человека (в т.ч. в клетках гладких мышц бронхов, макрофагах) и других клетках провоспаления (включая эозинофилы и некоторые миелоидные стволовые клетки). Цистеинил лейкотриены коррелируют с патофизиологией бронхиальной астмы и аллергического ринита. При астме лейкотриен-опосредованные эффекты включают бронхоспазм, увеличение секреции слизи, повышение проницаемости сосудов и увеличение количества эозинофилов. При аллергическом рините после воздействия аллергена происходит высвобождение цистеинил лейкотриенов из провоспалительных клеток слизистой оболочки полости носа во время ранней и поздней фаз аллергической реакции, что проявляется симптомами аллергического ринита. При интраназальной пробе с цистеинил лейкотриенами было продемонстрировано повышение резистентности воздухоносных носовых путей и симптомом назальной обструкции.

Монтелукаст - высокоактивное при приеме внутрь лекарственное средство, которое значительно улучшает показатели воспаления при бронхиальной астме. По данным биохимического и фармакологического анализа монтелукаст с высоким сродством и избирательностью связывается с CysLT₁-рецепторами, не взаимодействуя с другими фармакологически важными рецепторами в дыхательных путях (такими как простагландиновые рецепторы, холино- или β-адренорецепторы). Монтелукаст ингибирует физиологическое действие цистеиниловых лейкотриенов LTC₄, LTD₄, LTE₄ путем связывания с CysLT₁-рецепторами, не оказывая стимулирующего действия на данные рецепторы.

Монтелукаст ингибирует CysLT-рецепторы в дыхательных путях, что подтверждается способностью блокировать развитие бронхоспазма в ответ на вдыхание LTD₄ у пациентов с бронхиальной астмой. Дозы 5 мг достаточно для купирования бронхоспазма, индуцированного LTD₄.

Монтелукаст вызывает бронходилатацию в течение 2 ч после приема внутрь и может дополнять бронходилатацию, вызванную бета₂-адреномиметиками.

Применение монтелукаста в дозах более 10 мг/сут однократно не повышает эффективность препарата.

После приема внутрь быстро всасывается из ЖКТ. C_max препарата в плазме крови достигаются через 1-4 ч после приема. Прием пищи не влияет на всасываемость препарата.

Быстро распределяется по тканям организма, проникает через гематоэнцефалический барьер. В спинномозговой жидкости определяется 10-20%, в асцитической жидкости - 15-50% от концентрации в плазме крови.

T_1/2 - 3-4 ч. Частично метаболизируется в печени и почках. 80% гидроксимочевины в течение 12 ч выводится с мочой, при этом 50% в неизмененном виде и в небольших количествах в виде мочевины. Препарат также выводится через дыхательные пути в виде углерода диоксида. Через 24 ч в плазме не определяется.

Всасывание

После приема внутрь монтелукаст быстро и практически полностью всасывается. У взрослых при приеме натощак таблеток, покрытых оболочкой, в дозе 10 мг C_max в плазме крови достигается через 3 ч. Средняя биодоступность при приеме внутрь составляет 64%. Прием пищи не влияет на C_max в плазме крови и биодоступность препарата.

Распределение

Связывание монтелукаста с белками плазмы крови составляет более 99%. V_d в состоянии равновесной концентрации составляет в среднем 8-11 л.

Исследования с радиоактивно меченым монтелукастом, проведенные на крысах, указывают на минимальное проникновение через ГЭБ. Кроме того, концентрации меченого препарата через 24 ч после введения были минимальными во всех других тканях.

Метаболизм

Монтелукаст активно метаболизируется. При исследовании терапевтических доз у взрослых и детей концентрация метаболитов монтелукаста в плазме в равновесном состоянии не определяется.

Исследования in vitro с использованием микросом печени человека показали, что в метаболизме монтелукаста участвуют изоферменты цитохрома Р450: 3А4, 2С8 и 2С9. Согласно результатам исследований, проведенным in vitro в микросомах печени человека, монтелукаст в терапевтической концентрации в плазме крови не ингибирует изоферменты цитохрома Р450: 3А4,2С9, 1А2, 2А6, 2С19 и 2D6.

Выведение

Плазменный клиренс монтелукаста у здоровых взрослых составляет в среднем 45 мл/мин. После приема внутрь радиоактивно меченого монтелукаста 86% его количества выводится с калом в течение 5 дней и менее 0.2% - с мочой, что подтверждает, что монтелукаст и его метаболиты экскретируются почти исключительно с желчью.

T_1/2 монтелукаста у молодых здоровых взрослых составляет от 2.7 до 5.5 ч.

Фармакокинетика монтелукаста сохраняет практически линейный характер при приеме внутрь доз свыше 50 мг. При приеме монтелукаста в утренние и вечерние часы различий фармакокинетики не наблюдается. При приеме монтелукаста в дозе 10 мг 1 раз/сут наблюдается умеренная (около 14%) кумуляция активного вещества в плазме.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетика монтелукаста у женщин и мужчин имеет сходный характер.

При однократном приеме внутрь 10 мг монтелукаста фармакокинетический профиль и биодоступность имеют сходный характер у пациентов пожилого и молодого возраста. Т_1/2 монтелукаста из плазмы несколько длиннее у пожилых людей. Коррекции дозы препарата у пациентов пожилого возраста не требуется.

Не выявлено различий клинически значимых фармакокинетических эффектов у пациентов в зависимости от расовой принадлежности.

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести и клиническими проявлениями цирроза печени отмечено замедление метаболизма монтелукаста, сопровождающееся увеличением AUC приблизительно на 41% после однократного приема препарата в дозе 10 мг. Выведение монтелукаста у этих пациентов несколько увеличивается по сравнению со здоровыми субъектами (средний T_1/2 - 7.4 ч). Изменение дозы монтелукаста для пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести не требуется. Данных о характере фармакокинетики монтелукаста у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) нет.

Поскольку монтелукаст и его метаболиты не выводятся с мочой, фармакокинетика монтелукаста у пациентов с почечной недостаточностью не оценивалась. Коррекция дозы у этой категории пациентов не требуется.

Препарат Сингуляр следует применять при беременности и в период грудного вскармливания только если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода или ребенка.

Согласно имеющимся опубликованным данным проспективных и ретроспективных когортных исследований применения монтелукаста у женщин во время беременности, у детей которых оценивались тяжелые врожденные пороки развития, не выявлено рисков, связанных с приемом препарата. Доступные исследования имеют методологические ограничения, включая малый объем выборки, в некоторых случаях ретроспективный сбор данных и несопоставимые группы сравнения.

Неизвестно, выделяется ли препарат Сингуляр с грудным молоком. Поскольку многие лекарственные препараты выделяются с грудным молоком, необходимо учитывать это при назначении препарата Сингуляр в период грудного вскармливания.

Для пациентов пожилого возраста специального подбора дозы не требуется.

Лечение препаратом следует проводить под наблюдением врача. До, и периодически но время лечения препаратом необходимо проверять функции костного мозга, почек и печени. Определение гемоглобина, лейкоцитов и тромбоцитов должно проводиться не реже 1 раза в неделю на протяжении всего периода лечения препаратом. При содержании лейкоцитов менее 2500/мкл или тромбоцитов менее 100000/мкл, лечение следует приостановить до тех пор, пока содержание их не восстановится до нормы.

Гидроксикарбамид обладает цитотоксическим действием, поэтому следует соблюдать осторожность при вскрытии капсул и избегать попадания порошка капсул на кожу, слизистые оболочки или вдыхания препарата. Если содержимое капсулы случайно рассыпано, следует немедленно собрать порошок салфеткой в полиэтиленовый пакет, завязать его и выбросить.

Анемия не является противопоказанием для лечения препаратом. Тяжелая форма анемии до лечения препаратом должна быть скомпенсирована.

Во время лечения препаратом может развиться миелосупрессия, главным образом лейкопения. Тромбоцитопения и анемия развиваются реже и совсем редко без предшествующей лейкопении. Анемию, даже в тяжелой форме, купируют без прерывания лечения. Миелосупрессия наиболее вероятна у больных после недавней предшествующей интенсивной лучевой терапии или химиотерапии другими препаратами. После недавно проведенной интенсивной лучевой терапии препарат должен применяться с осторожностью из-за возможного обострения пострадиационной эритемы и усиления выраженности побочных эффектов (аплазия костного мозга, диспепсия и ульцерация ЖКТ).

На ранних стадиях лечения препаратом часто наблюдается умеренный мегалобпастический эритропоэз. Морфологические изменения напоминают злокачественную анемию, однако они не связаны с дефицитом витамина В₁₂ или фолиевой кислоты.

Препарат может понижать клиренс железа из плазмы крови и снижать эффективность утилизации железа эритроцитами, однако он не влияет на время жизни эритроцитов.

Применение гидроксикарбамида может провоцировать генерализацию инфекций (в том числе, вызванных вирусом Herpes zoster (опоясывающий лишай, ветряная оспа).

Во время лечения больные должны употреблять достаточное количество жидкости.

Препарат следует применять с осторожностью у больных при нарушенной функции почек и печени. Может потребоваться снижение дозы препарата.

Использование в педиатрии

Безопасность и эффективность применения гидроксикарбамида у детей не установлена.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Во время лечения гидроксикарбамидом (особенно в высоких дозах) необходимо соблюдать осторожность при вождении автомобиля и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Эффективность препарата Сингуляр для перорального приема в отношении лечения острых приступов бронхиальной астмы не установлена, поэтому Сингуляр в таблетках не рекомендуется назначать для лечения острых приступов бронхиальной астмы. Пациентам должны быть даны инструкции всегда иметь при себе препараты экстренной помощи для купирования приступов бронхиальной астмы (ингаляционные бета₂-агонисты короткого действия).

Не следует прекращать прием препарата Сингуляр в период обострения астмы и необходимости применения для купирования приступов препаратов экстренной помощи (ингаляционных бета₂-агонистов короткого действия).

Пациенты с подтвержденной аллергией к ацетилсалициловой кислоте и другим НПВС не должны принимать эти препараты в период лечения препаратом Сингуляр , поскольку Сингуляр , улучшая дыхательную функцию у больных аллергической бронхиальной астмой, тем не менее, не может полностью предотвратить вызванную у них НПВС бронхоконстрикцию.

Дозу ингаляционных ГКС, применяемых одновременно с препаратом Сингуляр , можно постепенно снижать под наблюдением врача, однако резкой замены ингаляционных или пероральных ГКС препаратом Сингуляр проводить нельзя.

У пациентов, принимавших Сингуляр , были описаны психоневрологические нарушения (см. раздел "Побочное действие"). Учитывая, что эти симптомы могли быть вызваны другими факторами, неизвестно, связаны ли они с приемом препарата Сингуляр . Врачу необходимо обсудить данные побочные эффекты с пациентами и/или их родителями/опекунами. Пациентам и/или их опекунам необходимо объяснить, что в случае появления подобных симптомов необходимо сообщить об этом лечащему врачу.

В редких случаях пациенты, получавшие противоастматические препараты, включая антагонисты лейкотриеновых рецепторов, испытывали одно или несколько НЯ из ниже перечисленных: эозинофилию, сыпь, ухудшение легочных симптомов, кардиологические осложнения и/или невропатию, иногда диагностируемую как синдром Чарджа-Стросс, системный эозинофильный васкулит. Эти случаи иногда были связаны со снижением дозы или отменой терапии пероральными ГКС. Хотя причинно-следственной связи этих НЯ с терапией антагонистами лейкотриеновых рецепторов не было установлено, пациентам, принимающим препарат Сингуляр , необходимо соблюдать осторожность; у таких пациентов необходимо проводить соответствующее клиническое наблюдение.

Сингуляр таблетки жевательные 4 мг содержит аспартам - источник фенилаланина. Пациенты с фенилкетонурией должны быть проинформированы, что каждая жевательная таблетка 4 мг содержит аспартам в количестве, эквивалентном 0.674 мг фенилаланина. Сингуляр в форме таблеток жевательных 4 мг не рекомендуется назначать пациентам с фенилкетонурией.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Данный раздел не применим к препарату Сингуляр таблетки жевательные 4 мг, поскольку он предназначен для лечения детей от 2 до 5 лет. Таким образом, информация, представленная ниже, относится к действующему веществу препарата монтелукасту.

Не ожидается, что прием препарата Сингуляр будет влиять на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Тем не менее, индивидуальные реакции на препарат могут быть различными. Некоторые побочные эффекты (такие как головокружение и сонливость), которые, как сообщалось, очень редко возникали при применении препарата Сингуляр , могут влиять на способность некоторых пациентов управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

При одновременном применении препарата с другими миелосупрессивными препаратами или лучевой терапией степень подавления функций костного мозга или развитие других побочных эффектов может возрастать.

Препарат может увеличивать содержание мочевой кислоты в крови, поэтому может потребоваться корректировка дозы препаратов, повышающих выведение мочевой кислоты из организма. Урикозурические средства увеличивают риск развития нсфропатии.

Гидроксикарбамид ослабляет иммунную систему организма, поэтому для получения желаемого иммунного ответа назначение вакцин рекомендуется через 3-12 месяцев после окончания лечения.

Сингуляр можно назначать вместе с другими лекарственными средствами, которые обычно применяют для профилактики и длительного лечения бронхиальной астмы и/или лечения аллергического ринита. Монтелукаст в рекомендуемой терапевтической дозе не оказывал клинически значимого эффекта на фармакокинетику следующих препаратов: теофиллин, преднизон, преднизолон, пероральные контрацептивы (этинилэстрадиол/норэтиндрон 35/1), терфенадин, дигоксин и варфарин.

Значение AUC монтелукаста снижается при одновременном приеме фенобарбитала примерно на 40%, но это не требует изменений режима дозирования препарата Сингуляр .

В исследованиях in vitro установлено, что монтелукаст ингибирует изофермент CYP2C8 системы цитохрома Р450, однако при исследовании лекарственного взаимодействия in vivo монтелукаста и росиглитазона (метаболизируется при участии изофермента CYP2C8 системы цитохрома Р450) было показано, что монтелукаст не ингибировал изофермент CYP2C8. Таким образом, не предполагается влияние монтелукаста на CYP2C8-опосредованный метаболизм ряда лекарственных препаратов, в т.ч. паклитаксела, росиглитазона, репаглинида.

Исследования in vitro показали, что монтелукаст является субстратом изоферментов CYP2C8, 2С9 и 3А4. Данные клинического исследования лекарственного взаимодействия в отношении монтелукаста и гемфиброзила (ингибитора как CYP2C8, так и 2С9) демонстрируют, что гемфиброзил повышает эффект системного воздействия монтелукаста в 4.4 раза. Совместный прием итраконазола, мощного ингибитора CYP3A4, вместе с гемфиброзилом и монтелукастом не приводил к дополнительному повышению эффекта системного воздействия монтелукаста. Влияние гемфиброзила на системное воздействие монтелукаста не может считаться клинически значимым на основании данных по безопасности при применении в дозах, превышающих одобренную дозу 10 мг для взрослых пациентов (например, 200 мг/сут для взрослых пациентов в течение 22 недель и до 900 мг/сут для пациентов, принимающих препарат в течение примерно одной недели, не наблюдалось клинически значимых отрицательных эффектов). Таким образом, при совместном приеме с гемфиброзилом коррекция дозы монтелукаста не требуется. По результатам исследований in vitro не предполагается клинически значимого лекарственного взаимодействия с другими известными ингибиторами CYP2C8 (например, с триметопримом). Кроме того, совместный прием монтелукаста с одним только итраконазолом не приводил к существенному повышению эффекта системного воздействия монтелукаста.

Комбинированное лечение с бронходилататорами

Сингуляр является обоснованным дополнением к монотерапии бронходилататорами, если последние не обеспечивают адекватного контроля бронхиальной астмы. По достижении терапевтического эффекта от лечения препаратом Сингуляр , можно начать постепенное снижение дозы бронходилататоров.

Комбинированное лечение с ингаляционными ГКС

Лечение препаратом Сингуляр обеспечивает дополнительный терапевтический эффект у пациентов, применяющих ингаляционные ГКС. По достижении стабилизации состояния можно начать постепенное снижение дозы ГКС под наблюдением врача. В некоторых случаях допустима полная отмена ингаляционных ГКС, однако резкая замена ингаляционных кортикостероидов на Сингуляр не рекомендуется.

При применении препарата в дозах, в несколько раз превышающих рекомендованные, у больных развиваются признаки острой дерматологической токсичности: болезненность, фиолетовая эритема, отек с последующим шелушением ладоней рук и стоп ног, интенсивная генерализованная гипер пигментация кожи и тяжелый острый стоматит, а также могут усиливаться и другие побочные эффекты.

Специфический антидот неизвестен. Лечение симптоматическое.

Симптомы

Симптомов передозировки не наблюдалось в ходе клинических исследований длительного (22 недели) лечения препаратом Сингуляр взрослых пациентов с бронхиальной астмой в дозах до 200 мг/сут, либо в ходе коротких (около 1 недели) клинических исследований при приеме препарата в дозах до 900 мг/сут.

Имели место случаи острой передозировки препарата Сингуляр (прием не менее 1000 мг/сут) в пострегистрационном периоде и во время клинических исследований у взрослых и детей. Клинические и лабораторные данные свидетельствовали о сопоставимости профилей безопасности препарата Сингуляр у детей, взрослых и пациентов пожилого возраста. Наиболее частыми симптомами были чувство жажды, сонливость, рвота, психомоторное возбуждение, головная боль и боль в животе. Данные побочные эффекты согласуются с профилем безопасности препарата Сингуляр .

Лечение

Нет специфичной информации о лечении передозировки препаратом Сингуляр . Лечение в случае острой передозировки симптоматическое. Данных об эффективности перитонеального диализа или гемодиализа монтелукаста нет.