Гидроксихлорохин и Эрбитукс

Малярия (за исключением хлорохин-резистентных штаммов Р. falciparum): профилактика и купирование острых приступов малярии, вызванной Plasmodium vivax, Р. ovale и Р. malariae,а также чувствительными штаммами Р. falciparum; радикальное лечение малярии, вызванной чувствительными штаммами Р. falciparum; ревматоидный артрит; ювенильный ревматоидный артрит; красная волчанка (системная и дискоидная); фотодерматит.

• метастатический колоректальный рак (мКРР) с экспрессией EGFR и "диким" типом генов RAS в комбинации с химиотерапией на основе иринотекана или продолжительной инфузии фторурацил/кальция фолинат с оксалиплатином;
• метастатический колоректальный рак (мКРР) с экспрессией EGFR и "диким" типом генов RAS в качестве монотерапии в случае неэффективности предшествующей химиотерапии на основе иринотекана и оксалиплатина, а также при непереносимости иринотекана;
• местнораспространенный плоскоклеточный рак головы и шеи (ПРГШ) в комбинации с лучевой терапией;
• рецидивирующий и/или метастатический плоскоклеточный рак головы и шеи (ПРГШ) в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины;
• рецидивирующий и/или метастатический плоскоклеточный рак головы и шеи (ПРГШ) в качестве монотерапии при неэффективности предшествующей химиотерапии на основе препаратов платины.

Внутрь.

Следует применять только минимальные эффективные дозы.

Доза не должна превышать 6.5 мг/кг/сут (рассчитывается по "идеальной" массе тела, а не по реальной массе тела) и может составлять 200 или 400 мг/сут.

Схему применения, длительность терапии определяют индивидуально, в зависимости от показаний, клинической ситуации и возраста пациента.

Терапию препаратом Эрбитукс необходимо проводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых лекарственных средств.

Во время инфузии и в течение не менее 1 ч после ее окончания необходим тщательный мониторинг состояния пациента. Должно быть подготовлено оборудование для проведения реанимационных мероприятий.

Перед первой инфузией необходимо проведение премедикации антигистаминными препаратами и ГКС. Премедикацию рекомендуется проводить также перед всеми последующими инфузиями.

При всех показаниях Эрбитукс вводится 1 раз в неделю в начальной дозе 400 мг/м² площади поверхности тела (первая инфузия) в виде 120-минутной инфузии. Все последующие еженедельные инфузии проводятся в дозе 250 мг/м² площади поверхности тела при рекомендуемой длительности инфузии 60 мин. Скорость инфузии не должна превышать 10 мг/мин.

Колоректальный рак

У пациентов с мКРР препарат Эрбитукс применяется в комбинации с химиотерапией или в режиме монотерапии.

Перед первым применением препарата Эрбитукс следует определить статус мутаций генов RAS (KRAS и NRAS). Данное исследование должно проводиться в лаборатории, имеющей опыт проведения таких тестов, с использованием валидированных методов определения статуса мутаций генов KRAS и NRAS в экзонах 2, 3 и 4.

При комбинированной терапии следует придерживаться рекомендаций по модификации доз совместно назначаемых химиотерапевтических препаратов, приведенных в инструкциях по их применению. В любом случае, данные препараты не должны вводиться ранее, чем через 1 час после окончания инфузии препарата Эрбитукс .

Терапию препаратом Эрбитукс рекомендуется продолжать до появления признаков прогрессирования заболевания.

Плоскоклеточный рак головы и шеи

У пациентов с местнораспространенным ПРГШ препарат Эрбитукс применяется совместно с лучевой терапией. Рекомендуется начинать лечение препаратом Эрбитукс за 7 дней до начала лучевой терапии и продолжать его до окончания лучевой терапии.

У пациентов с рецидивирующим и/или метастатическим ПРГШ препарат Эрбитукс применяется в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины. Препарат Эрбитукс используется как поддерживающая терапия до появления признаков прогрессирования заболевания.

Химиотерапевтические препараты не должны вводиться ранее, чем через 1 час после окончания инфузии препарата Эрбитукс .

У пациентов с рецидивирующим и/или метастатическим ПРГШ, у которых химиотерапия не дала результатов, препарат Эрбитукс применяется в режиме монотерапии. Терапию препаратом Эрбитукс рекомендуется продолжать до появления признаков прогрессирования заболевания.

Рекомендации по коррекции режима дозирования

При развитии тяжелой кожной реакции (3 или 4 степени по шкале токсичности Национального института рака США) применение препарата Эрбитукс необходимо прервать. Лечение может быть возобновлено после разрешения реакции до уровня, соответствующего 2 степени. Если тяжелая кожная реакция возникла впервые, лечение можно продолжить в прежней дозе. В случае повторного развития тяжелой кожной реакции препарат Эрбитукс снова должен быть временно отменен. Лечение может быть возобновлено только в сниженной дозе (200 мг/м² - после второй реакции и 150 мг/м²- после третьей реакции) после разрешения реакции до уровня, соответствующего 2 степени

Если тяжелая кожная реакция возникла в четвертый раз или не разрешилась до уровня, соответствующего 2 степени, на фоне перерыва в лечении, дальнейшее применение препарата Эрбитукс противопоказано.

Рекомендации по приготовлению инфузионного раствора и способам введения

Препарат Эрбитукс 5 мг/мл вводится в/в с помощью инфузионной помпы, гравитационной капельной системы или шприцевой помпы. Препарат Эрбитукс совместим только со стерильным 0.9% раствором натрия хлорида. Препарат Эрбитукс не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

Для инфузии следует использовать отдельную инфузионную систему, в конце инфузии систему следует промыть стерильным 0.9% раствором натрия хлорида для инъекций.

Эрбитукс 5 мг/мл совместим с:

• полиэтиленовыми (ПЭ), этилвинилацетатными (ЭВА) или поливинилхлоридными (ПВХ) пакетами для инфузионных растворов;
• полиэтиленовыми (ПЭ), полиуретановыми (ПУ), этилвинилацетатными (ЭВА), поливинилхлоридными (ПВХ) или полиолефиновыми (ПТП) инфузионными системами;
• полипропиленовыми (ПП) шприцами для шприцевой помпы.

Необходимо соблюдать осторожность, обеспечивая асептические условия при приготовлении раствора для инфузий.

Эрбитукс 5 мг/мл следует разводить следующим способом.

Для введения в системе с инфузионной помпой или гравитационной капельной системой (в стерильном растворе 0.9% натрия хлорида): возьмите пакет со стерильным раствором 0.9% натрия хлорида для инфузионных растворов подходящего объема. Рассчитайте необходимый объем препарата Эрбитукс . Удалите с помощью стерильного шприца и подходящей иглы лишний объем раствора натрия хлорида из пакета. Возьмите подходящий стерильный шприц и присоедините соответствующую иглу. Наберите требуемый объем препарата Эрбитукс из флакона и перенесите в пакет для инфузионных растворов. Повторите эту процедуру до достижения расчетного объема препарата. Подсоедините инфузионную систему и заполните ее разведенным препаратом Эрбитукс перед началом инфузии. Для введения препарата используйте гравитационную капельную систему или инфузионную помпу. Установите и контролируйте скорость инфузии в соответствии с рекомендациями, описанными выше.

Для введения в системе с инфузионной помпой или гравитационной капельной системой (без разведения): рассчитайте необходимый объем препарата Эрбитукс . Возьмите подходящий стерильный шприц (объемом не менее 50 мл) и присоедините к нему соответствующую иглу. Наберите требуемый объем препарата Эрбитукс из флакона. Перенесите набранный объем препарата Эрбитукс в стерильный вакуумный контейнер или пакет для инфузионных растворов. Повторите эту процедуру до достижения расчетного объема препарата. Подсоедините инфузионную систему и заполните ее препаратом Эрбитукс перед началом инфузии. Для введения препарата используйте гравитационную капельную систему или инфузионную помпу. Установите и контролируйте скорость инфузии в соответствии с рекомендациями, описанными выше.

Для введения в системе с шприцевой помпой: рассчитайте необходимый объем препарата Эрбитукс . Возьмите подходящий стерильный шприц и присоедините к нему соответствующую иглу. Наберите требуемый объем препарата Эрбитукс из флакона. Отсоедините иглу и вставьте шприц в шприцевую помпу. Подсоедините инфузионную систему к шприцу, установите и контролируйте скорость введения в соответствии с рекомендациями. Перед началом инфузии заполните инфузионную систему препаратом Эрбитукс или стерильным 0.9% раствором натрия хлорида. При необходимости, повторите эту процедуру до достижения расчетного объема.

Химическая и физическая стабильность препарата Эрбитукс в процессе его использования была продемонстрирована в течение 48 часов при температуре 25°С, если раствор готовят как описано выше.

Препарат Эрбитукс не содержит антибактериальных консервантов или бактериостатических веществ, поэтому при обращении с ним и при подготовке инфузии следует строго соблюдать правила асептики. Настоятельно рекомендуется использовать препарат непосредственно после вскрытия флакона. Если раствор не используется немедленно, ответственность за его хранение и дальнейшее использование несет пользователь. Срок хранения не должен превышать 24 ч при температуре 2-8°С.

Повышенная чувствительность к гидроксихлорохину и к производным 4-аминохинолина; ретинопатия (в т.ч. макулопатия в анамнезе); детский возраст при необходимости длительной терапии (у детей имеется повышенный риск развития токсических эффектов); детский возраст до 6 лет (таблетки по 200 мг не предназначены для детей с "идеальной" массой тела менее 31 кг); беременность.

С осторожностью: при зрительных расстройствах (снижение остроты зрения, нарушение цветового зрения, сужение полей зрения), при одновременном приеме препаратов, способных вызывать неблагоприятные офтальмологические реакции (опасность прогрессирования ретинопатии и зрительных расстройств). При гематологических заболеваниях (в т.ч. в анамнезе). При неврологических заболеваниях, психозах (в т.ч. в анамнезе). При поздней кожной порфирии (риск обострения), псориазе (риск усиления кожных проявлений заболевания), при одновременном приеме препаратов, способных вызывать кожные реакции. При почечной и/или печеночной недостаточности, гепатите, при одновременном приеме препаратов, способных неблагоприятно влиять на функцию печени и/или почек (при тяжелых нарушениях функции почек или печени дозу следует подбирать под контролем плазменных концентраций гидроксихлорохина). При дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. При желудочно-кишечных заболеваниях. При гиперчувствительности к хинину (возможность перекрестных аллергических реакций). При нарушении проводимости сердца (блокада ножек пучка Гиса/AV-блокада) и при гипертрофии обоих желудочков. При кардиомиопатии. При врожденном или приобретенном удлинении интервала QT и (или) следующих факторах риска удлинения интервала QT в анамнезе: заболевания сердца (например, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда); проаритмические состояния (например, брадикардия с ЧСС менее 50 уд./мин); желудочковые нарушения ритма; нескорректированная гипокалиемия и (или) гипомагниемия; одновременное применение лекарственных средств, удлиняющих интервал QT (повышение риска развития желудочковых нарушений ритма. Из-за риска развития гипогликемии гидроксихлорохин следует назначать с осторожностью пациентам как принимающим, так и не принимающим гипогликемические препараты.

• выраженная (3 или 4 степени по шкале токсичности Национального института рака США) гиперчувствительность к цетуксимабу;
• беременность;
• период кормления грудью;
• детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены);
• применение препарата Эрбитукс в комбинации с оксалиплатин-содержащей терапией у пациентов с мКРР с мутантным типом генов RAS или с неизвестным статусом генов RAS.

Перед началом комбинированной терапии необходимо оценить противопоказания к применению сопутствующих химиопрепаратов и лучевой терапии.

С осторожностью

При нарушениях функции печени и/или почек, угнетении костномозгового кроветворения, сердечно-легочных заболеваниях в анамнезе, в пожилом возрасте.

Со стороны системы кроветворения: частота неизвестна - угнетение костномозгового кроветворения, анемия, апластическая анемия, агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм.

Со стороны обмена веществ: часто - анорексия; частота неизвестна - гипогликемия, возможность обострения порфирии.

Со стороны психики: часто - аффективная лабильность; нечасто - нервозность; частота неизвестна - психозы, суицидальное поведение.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - головокружение; частота неизвестна - судороги, экстрапирамидные расстройства, такие как мышечная дистония, дискинезия и тремор.

Со стороны органа зрения: часто - нечеткость зрения, связанная с нарушением аккомодации, являющимся дозозависимым и обратимым; нечасто - ретинопатия с изменениями пигментации и дефектами полей зрения. В случае своевременной отмены гидрохлорохина эти явления обратимы. Если же состояние остается недиагностированным и поражения сетчатки продолжают развиваться, то возможен риск их прогрессирования даже после отмены гидрохлорохина. Изменения сетчатки вначале могут быть бессимптомными или проявляться скотомами парацентрального или перицентрального типов, преходящими скотомами и нарушениями цветового зрения. Возможны изменения роговицы, включая отек и помутнение. Они могут быть бессимптомными или вызывать такие нарушения зрения, как появление ореолов, нечеткость зрения или фотофобия. Эти изменения могут быть преходящими или являются обратимыми. Частота неизвестна - макулопатия и макулярная дегенерация, которые могут быть необратимыми.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - вертиго, шум в ушах; частота неизвестна - потеря слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: частота неизвестна - удлинение интервала QT у пациентов с факторами риска, что может привести к развитию нарушений сердечного ритма (желудочковая аритмия типа "пируэт", желудочковая тахикардия), кардиомиопатия, которая может привести к сердечной недостаточности и, в некоторых случаях, к летальному исходу. Обнаружение нарушений проводимости сердца (таких как блокады ножек пучка Гиса/нарушения AV-проводимости) и гипертрофии обоих желудочков может свидетельствовать о хронической кардиальной токсичности. При отмене гидрохлорохина возможно обратное развитие этих изменений.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - боль в животе, тошнота; часто - диарея, рвота. Эти симптомы обычно проходят сразу же после снижения дозы или отмены гидрохлорохина.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - отклонения от нормы функциональных печеночных проб; частота неизвестна - фульминантная печеночная недостаточность.

Со стороны кожи подкожных тканей: часто - кожная сыпь, зуд; нечасто - изменения пигментации кожи и слизистых оболочек, обесцвечивание волос и алопеция (эти изменения обычно быстро проходят после прекращения лечения); частота неизвестна - буллезная сыпь включая многоформную эритему; синдром Стивенса-Джонсона; токсический эпидермальный некролиз; фотосенсибилизация; эксфолиативный дерматит; лекарственная кожная реакция, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS синдром); острый генерализованный экзантематозный пустулез (ОГЭП). ОГЭП необходимо отличать от псориаза, хотя гидроксихлорохин может провоцировать обострение псориаза. ОГЭП может сопровождаться повышением температуры и гиперлейкоцитозом. После отмены гидроксихлорохина исход обычно благоприятный.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - сенсорно-моторные нарушения; частота неизвестна - миопатия скелетных мышц или нейромиопатия, ведущие к прогрессирующей слабости и атрофии проксимальных мышечных групп (миопатия может быть обратимой после отмены гидроксихлорохина, но для полного восстановления может потребоваться несколько месяцев), подавление сухожильных рефлексов и снижение нервной проводимости.

Основными нежелательными эффектами цетуксимаба являются кожные реакции, которые отмечаются у >80% пациентов; гипомагниемия, отмечающаяся у >10% пациентов; и инфузионные реакции легкой или средней степени выраженности у >10% пациентов, выраженной степени - у >1% пациентов.

Ниже приведен перечень нежелательных явлений, которые наблюдаются при применении препарата Эрбитукс . Для обозначения частоты нежелательных явлений используется следующая классификация: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (не может быть оценена на основании имеющихся данных).

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - асептический менингит.

Со стороны органа зрения: часто – конъюнктивит; иногда - блефарит, кератит (в т.ч. язвенный).

Со стороны дыхательной системы: нечасто – легочная эмболия; редко - интерстициальная болезнь легких.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - диарея, тошнота, рвота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто - повышение активности АСТ, АЛТ, ЩФ.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - кожные реакции. Кожные реакции могут развиваться более, чем у 80% пациентов (главным образом, акнеподобная сыпь и/или менее часто кожный зуд, сухость кожи, шелушение, гипертрихоз или поражение ногтей, например, паронихия). Приблизительно 15% кожных реакций носят выраженный характер, в единичных случаях развивается некроз. Большинство кожных реакций развиваются в течение первых трех недель терапии и обычно разрешаются без последствий после отмены препарата, при соблюдении рекомендаций по корректировке режима дозирования. Очень редко - синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз. Частота неизвестна - суперинфекция кожных поражений (поражения кожи, индуцированные применением препарата, могут привести к развитию суперинфекций, которые могут вызывать воспаление подкожной жировой клетчатки, рожу или приводить к потенциально смертельно опасным осложнениям, таким как стафилококковый токсический эпидермальный синдром, некротический фасциит или сепсис).

Со стороны обмена веществ: очень часто - гипомагниемия; часто - дегидратация, в т.ч. в результате диареи или мукозита, гипокальциемия, анорексия, которая может приводить к снижению массы тела.

Со стороны сосудов: нечасто - тромбоз глубоких вен.

Общие расстройства и нарушения, связанные с введением препарата: очень часто - инфузионно-зависимые реакции легкие и средней степени тяжести (см. раздел "Особые указания"), мукозиты, в некоторых случаях тяжелые. Мукозиты могут привести к носовому кровотечению. Часто - тяжелые инфузионно-зависимые реакции, которые в некоторых случаях могут приводить к летальному исходу (см. раздел "Особые указания"), утомляемость.

Комбинированная терапия

При применении цетуксимаба в комбинации с химиопрепаратами необходимо также изучить инструкцию по применению данных препаратов.

При применении цетуксимаба в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины возможно повышение частоты выраженной лейкопении или выраженной нейтропении и, в связи с этим, повышение частоты инфекционных осложнений, таких как фебрильная нейтропения, пневмония и сепсис, по сравнению с монотерапией на основе препаратов платины.

При применении цетуксимаба в комбинации с фторпиримидинами отмечалось повышение частоты ишемии миокарда, в т.ч. инфаркта миокарда и застойной сердечной недостаточности, а также ладонно-подошвенного синдрома (ладонно-подошвенной эритродизестезии) по сравнению с монотерапией фторпиримидинами.

При применении цетуксимаба в комбинации с местной лучевой терапией на область головы и шеи отмечалось развитие дополнительных нежелательных эффектов, типичных для лучевой терапии, таких как мукозит, лучевой дерматит, дисфагия или лейкопения, преимущественно проявляющаяся в виде лимфоцитопении. В рамках рандомизированного контролируемого клинического исследования, в которое было включено 424 пациента, частота выраженного острого лучевого дерматита и мукозита, а также отсроченных нежелательных эффектов лучевой терапии, была несколько выше у пациентов, получавших лучевую терапию в комбинации с цетуксимабом, чем у получавших только лучевую терапию.

Гидроксихлорохин обладает противомалярийными свойствами, и также оказывает противовоспалительное и иммунодепрессивное действие при хронической дискоидной или системной красной волчанке (СКВ), остром и хроническом ревматоидном артрите (РА). Механизм его действия при малярии, красной волчанке и ревматоидном артрите до конца неизвестен.

Гидроксихлорохин обладает свойствами умеренного иммуносупрессора, подавляя синтез ревматоидного фактора и компонентов реакции острой фазы. Он также накапливается в лейкоцитах, стабилизируя лизосомальные мембраны, и подавляет активность многих ферментов, в т.ч. коллагеназы и протеаз, которые вызывают распад хряща.

Эффективность при СКВ и РА связывается со следующими противовоспалительными и иммуномодулирующими эффектами гидроксихлорохина: повышение внутриклеточного pH приводит к замедлению антигенного ответа и уменьшает связывание пептидов рецепторов главного комплекса гистосовместимости (ГКГ). Меньшее количество рецепторов антиген-ГКГ достигает поверхности клетки, что приводит к снижению аутоиммунного ответа; снижение активности фосфолипазы А2 при высоких концентрациях, лизосомальных ферментов; снижение концентраций цитокинов ИЛ-1 и ИЛ-6, ведущее к уменьшению клинических и лабораторных показателей аутоиммунного ответа. Так как отсутствует нарушение синтеза интерферона гамма, эти эффекты могут быть связаны с селективным воздействием на цитокины; ингибирование пре- и/или пост- транскрипции ДНК и РНК.

Гидроксихлорохин активно подавляет бесполые эритроцитарные формы, а также гаметы Р. vivax и Р. malariae, которые исчезают из крови почти одновременно с бесполыми формами. Гидроксихлорохин не действует на гаметы Р. falciparum. Гидроксихлорохин неэффективен в отношении резистентных к хлорохину штаммов Р. falciparum, а также неактивен в отношении внеэритроцитарных форм Р. vivax, Р. malariae и Р. ovale, и поэтому не может предупредить заражение этими микроорганизмами при его назначении в профилактических целях, а также не может предотвратить рецидив заболевания, вызванного этими возбудителями.

Цетуксимаб представляет собой химерное моноклональное антитело IgG₁, специфично связывающееся с рецептором эпидермального фактора роста (EGFR). Сигнальные пути EGFR вовлечены в контроль процессов выживания клетки, клеточного цикла, ангиогенеза, миграции клеток и клеточной инвазии/метастазирования. Аффинность связывания цетуксимаба с EGFR приблизительно в 5-10 раз выше, чем у эндогенных лигандов, что приводит к блокированию функции последнего. Цетуксимаб индуцирует интернализацию EGFR, что может приводить к ингибированию функции рецептора. Цетуксимаб также сенсибилизирует цитотоксические иммунные эффекторные клетки в отношении экспрессирующих EGFR опухолевых клеток (антитело-опосредованная клеточная цитотоксичность, ADCC).

Цетуксимаб не связывается с другими рецепторами семейства HER.

Белок, являющийся продуктом экспрессии протоонкогенов RAS (саркомы крыс), играет центральную роль в передаче сигнала от EGFR. В опухолях, характеризующихся активацией генов RAS посредством EGFR, отмечается повышение пролиферации, выживаемости клеток и продукции проангиогенных факторов.

RAS является одним из наиболее часто активированных семейств онкогенов в опухолях человека. Мутации генов RAS, в частности в экзонах 2, 3 и 4 генов KRAS и NRAS, приводят к конституциональной активации белков RAS, не зависящей от сигнального пути EGFR.

В экспериментах как in vitro, так и in vivo цетуксимаб ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз опухолевых клеток человека, экспрессирующих EGFR. В экспериментах in vitro цетуксимаб ингибирует продукцию факторов ангиогенеза опухолевыми клетками и блокирует миграцию клеток эндотелия. В экспериментах in vivo цетуксимаб ингибирует экспрессию ангиогенных факторов опухолевыми клетками и вызывает снижение неоваскуляризации и метастазирования опухоли.

Иммуногенность

Продукция антихимерных антител человека (АХАЧ) является эффектом моноклональных химерных антител, свойственных данному фармакотерапевтическому классу. В настоящее время данные о продукции АХАЧ ограничены. В целом, поддающиеся измерению титры АХАЧ обнаруживаются у 3/4% включенных в исследование пациентов; в исследованиях препарата при применении по целевому показанию данное значение варьирует от 0% до 9.6%. Окончательных данных о нейтрализующем эффекте АХАЧ в отношении цетуксимаба в настоящее время не получено. Продукция АХАЧ не коррелирует с частотой реакций гиперчувствительности, а также любых других нежелательных эффектов цетуксимаба.

После приема внутрь гидроксихлорохин быстро и почти полностью всасывается. Связь с белками плазмы - 45%. Среднее значение T_1/2 из плазмы варьирует в зависимости от времени, прошедшего после приема гидроксихлорохина следующим образом: 5.9 ч (от достижения C_max до 10 ч), 26.1 ч (от 10 до 48 ч) и 299 ч (от 48 до 504 ч). В печени гидроксихлорохин частично превращается в активные этилированные метаболиты. Неизмененный гидроксихлорохин и его метаболиты хорошо распределяются в организме. Объем распределения составляет 5-10 л/кг. Гидроксихлорохин накапливается в тканях с высоким уровнем обмена (в печени, почках, легких, селезенке - в этих органах концентрация превышает плазменную в 200-700 раз; ЦНС, эритроцитах, лейкоцитах), а также в сетчатке глаза и тканях, богатых меланином. Гидроксихлорохин и его метаболиты выводятся в основном с мочой и в меньшей степени с желчью. Выделение гидроксихлорохина медленное, терминальный T_1/2 составляет около 50 дней (из цельной крови) и 32 дня (из плазмы). За 24 ч с мочой выводится 3% от введенной дозы гидроксихлорохина. Гидроксихлорохин проникает через плацентарный барьер и в незначительных количествах обнаруживается в грудном молоке.

В/в инфузии цетуксимаба продемонстрировали дозозависимость параметров фармакокинетики цетуксимаба при еженедельном введении в дозах от 5 мг/м² до 500 мг/м² площади поверхности тела.

Всасывание и распределение

При введении цетуксимаба в исходной дозе 400 мг/м² площади поверхности тела средний V_d цетуксимаба был примерно эквивалентен области сосудов, кровоснабжающих пораженный участок (2.9 л/м² , в диапазоне от 1.5 л/м² до 6.2 л/м²). Среднее значение C_max цетуксимаба в плазме крови составило 185 мкг/мл ± 55 мкг/мл.

Концентрации цетуксимаба в плазме крови достигали стабильных значений на неделе 3 применения препарата в режиме монотерапии. Значение С_max цетуксимаба составляло 155.8 мкг/мл на неделе 3 и 151.6 мкг/мл - на неделе 8, при этом средние значения минимальной концентрации (С_min) составляли 41.3 мкг/мл и 55/4 мкг/мл соответственно.

В исследовании по комбинированному применению препарата Эрбитукс с иринотеканом С_min цетуксимаба соответствовали 50.0 мкг/мл на неделе 12 и 49.4 мкг/мл - на неделе 36.

Метаболизм

Описаны несколько путей, благодаря которым осуществляется метаболизм антител. Все эти пути включают этап деградации антител до более мелких молекул.

Выведение

Среднее значение клиренса соответствовало 0.022 л/ч/м² площади поверхности тела. При введении препарата в расчетной дозе цетуксимаб обладает длительным T_1/2 в диапазоне от 70 до 100 часов.

Фармакокинетика в особых популяциях

Фармакокинетические характеристики цетуксимаба не зависят от расы, пола, возраста.

Фармакокинетика у детей. В исследовании I фазы, в которое включались дети (в возрасте от 1 до 18 лет) с рефрактерными солидными опухолями, цетуксимаб вводился в комбинации с иринотеканом. Полученные значения параметров фармакокинетики цетуксимаба были сравнимы с аналогичными у взрослых.

Противопоказан к применению при беременности.

При необходимости применения в период грудного вскармливания следует тщательно оценить соотношение ожидаемой пользы терапии для матери и потенциального риска для грудного ребенка, принимая во внимание показания к применению и продолжительность терапии.

EGFR вовлечен в процесс эмбрионального развития. Ограниченные наблюдения у животных свидетельствуют о проникновении цетуксимаба и других антител класса IgG₁ через плацентарный барьер. Тератогенное действие препарата не обнаружено. Однако наблюдалось дозозависимое увеличение частоты выкидышей. Данные по применению препарата в период беременности у человека ограничены, поэтому применение препарата Эрбитукс в период беременности противопоказано.

Грудное вскармливание в период лечения препаратом Эрбитукс и в течение 2 месяцев после введения последней дозы препарата противопоказано, т. к. неизвестно проникает ли цетуксимаб в грудное молоко.

Противопоказан к применению у детей при необходимости длительной терапии (у детей имеется повышенный риск развития токсических эффектов).

Противопоказан к применению у детей в возрасте до 6 лет (таблетки по 200 мг не предназначены для детей с "идеальной" массой тела менее 31 кг).

Токсическое воздействие гидроксихлорохина на сетчатку является в значительной степени дозозависимым. Частота возникновения ретинопатии при применении доз до 6.5 мг/кг "идеальной" массы тела является небольшой. Превышение рекомендованной суточной дозы резко увеличивает риск развития ретинопатии.

Перед началом длительного курса лечения гидроксихлорохином следует провести тщательное обследование обоих глаз. Обследование должно включать определение остроты зрения, осмотр глазного дна, оценку цветового зрения и полей зрения. Во время терапии такое обследование следует проводить не реже 1 раза в 6 мес.

Обследование следует проводить более часто в следующих ситуациях: при суточной дозе, превышающей 6.5 мг/кг "идеальной" массы тела (у пациентов с повышенной массой тела использование абсолютной массы тела для расчета дозы может привести к передозировке); при почечной недостаточности; при суммарной дозе свыше 200 г; у лиц пожилого возраста; при наличии у пациента до начала лечения снижения остроты зрения любой степени тяжести.

При возникновении любых зрительных расстройств (снижение остроты зрения, изменение цветового зрения) гидроксихлорохин следует немедленно отменить и вести тщательное наблюдение за состоянием зрения пациента, так как изменения сетчатки (и зрительные расстройства) могут прогрессировать даже после отмены гидроксихлорохина.

У пациентов при приеме гидроксихлорохина были отмечены случаи кардиомиопатии, приводящие к сердечной недостаточности. Было показано, что гидроксихлорохин может вызывать развитие тяжелой гипогликемии (включая потерю сознания), которая может угрожать жизни пациентов, как принимающих, так и не принимающих гипогликемические препараты. Пациенты, принимающие гидроксихлорохин, должны быть предупреждены о риске развития гипогликемии и связанных с ней клинических признаках и симптомах. У пациентов, у которых во время лечения гидроксихлорохином отмечаются клинические симптомы, свидетельствующие о развитии гипогликемии, следует определить концентрацию глюкозы в крови и, при необходимости, пересмотреть терапию.

Рекомендуется соблюдать осторожность при применении гидроксихлорохина у пациентов с заболеваниями печени и почек, у которых может потребоваться снижение его доз, а также у пациентов, принимающих лекарственные препараты, способные вызывать неблагоприятное воздействие на эти органы.

У пациентов, длительно принимающих гидроксихлорохин, периодически следует проводить полный анализ крови (при возникновении гематологических нарушений гидроксихлорохин следует отменить).

Дети особенно чувствительны к токсическим эффектам 4-аминохинолинов, поэтому следует тщательно следить за тем, чтобы гидроксихлорохин хранился в местах, недоступных для детей.

Всем пациентам, длительно принимающим гидроксихлорохин, следует периодически обследоваться у невропатолога в отношении функций скелетных мышц и выраженности сухожильных рефлексов. При возникновении слабости в мышцах гидроксихлорохин следует отменить.

В очень редких случаях сообщалось о суицидальном поведении у пациентов, принимавших гидроксихлорохин. При применении гидроксихлорохина возможно развитие экстрапирамидных расстройств.

Гидроксихлорохин не эффективен в отношении резистентных к хлорохину штаммов Р. falciparum, а также не активен в отношении внеэритроцитарных форм Р. vivax, Р. malariae и Р. ovale, и поэтому он не может предупредить заражение этими микроорганизмами при его применении в профилактических целях, а также не может предотвратить рецидива заболевания, вызванного этими возбудителями.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения гидроксихлорохином следует соблюдать осторожность при выполнении потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Инфузионно-зависимые, в т.ч. анафилактические, реакции

Часто могут возникать тяжелые инфузионные, в т.ч. анафилактические, реакции. В некоторых случаях эти реакции могут приводить к летальному исходу.

При развитии тяжелой инфузионно-зависимой реакции необходима немедленная и окончательная отмена препарата Эрбитукс и проведение неотложной терапии при необходимости.

Некоторые из этих реакций могут иметь анафилактическую или анафилактоидную природу либо представлять собой синдром высвобождения цитокинов (CRS). Симптомы могут возникать во время первой инфузии и в течение нескольких часов после нее, либо при выполнении последующих инфузий. Рекомендуется предупредить пациентов о возможности инфузионных реакций с отсроченным началом и проинструктировать их о необходимости связаться с лечащим врачом в случае развития симптомов или признаков инфузионных реакций. Симптомы могут включать бронхоспазм, крапивницу, повышение или снижение АД, потерю сознания или шок. В редких случаях наблюдаются приступы стенокардии, инфаркт миокарда и остановка сердца.

Анафилактические реакции могут развиваться уже в течение нескольких минут после начала инфузии, например, в связи с уже имеющимися у пациента антителами IgE, перекрестно реагирующими с цетуксимабом. Эти реакции обычно сопровождаются бронхоспазмом и крапивницей. Они могут возникать несмотря на проведение премедикации. Риск анафилактических реакций значительно повышается у пациентов с аллергией к красному мясу или укусам клещей в анамнезе, либо с положительными результатами анализа на наличие антител IgE к цетуксимабу (α-1-3- галактоза). У таких пациентов цетуксимаб следует применять только после тщательной оценки отношения ожидаемой пользы к возможному риску, в т.ч. возможности использования альтернативных методов лечения и под тщательным наблюдением хорошо обученного персонала и при наличии готового к использованию реанимационного оборудования.

Первую дозу следует вводить медленно; скорость инфузии не должна превышать 5 мг/мин. Тщательный мониторинг показателей жизненно важных функций следует проводить в течение не менее двух часов. Если при введении первой дозы инфузионные реакции возникнут в течение первых 15 минут, инфузию следует прекратить. Перед выполнением последующей инфузии необходимо тщательно оценить отношение ожидаемой пользы к возможному риску, в т.ч. выяснить, имеются ли у пациента антитела IgE.

При развитии инфузионной реакции на более поздних этапах введения препарата либо в период последующих инфузий дальнейшее ведение пациента будет зависеть от степени тяжести реакций:

а) 1 степень: продолжение медленной инфузии под тщательным наблюдением.

б) 2 степень: продолжение медленной инфузии и незамедлительное купирование симптомов.

в) 3 и 4 степени: немедленное прекращение инфузии, интенсивное купирование симптомов; дальнейшее применение цетуксимаба противопоказано.

Синдром высвобождения цитокинов (CRS) обычно развивается в течение одного часа после завершения инфузии; бронхоспазм и крапивница при данном состоянии развиваются реже. Степень тяжести CRS, связанного с первой инфузией, обычно более выраженная.

Инфузионные реакции легкой или средней степени тяжести очень часто включают такие симптомы, как лихорадка, озноб, головокружение или одышка, которые как правило возникают при первой инфузии цетуксимаба.

При инфузионно-зависимой реакции легкой или средней степени тяжести рекомендуется снизить скорость введения препарата. При последующих инфузиях следует вводить препарат с уменьшенной скоростью.

Необходимо проведение тщательного мониторинга пациентов, особенно при первом введении препарата.

Особое внимание следует уделять пациентам с тяжелым общим состоянием и сопутствующими заболеваниями сердца или легких.

Кожные реакции

Кожные реакции наблюдаются очень часто, в результате чего может потребоваться приостановка лечения или отмена (см. подраздел "Рекомендации по коррекции режима дозирования"). В соответствии с рекомендациями клинической практики для профилактики кожных реакций предлагается пероральный прием (6-8 недель) препаратов тетрациклина и местное применение 1% крема гидрокортизона с увлажняющим кремом. Для лечения кожных реакций применялись местно ГКС от умеренно до высокоактивных или пероральные тетрациклины.

Нарушения со стороны дыхательной системы

Были зарегистрированы случаи интерстициальных заболеваний легких, включая летальные исходы, в большинстве случаев у пациентов из японской популяции. В случае постановки диагноза интерстициального заболевания легких Эрбитукс должен быть отменен и назначено соответствующее лечение.

Нарушения электролитного состава сыворотки крови

Прогрессирующее снижение концентрации магния в сыворотке крови может приводить к тяжелой гипомагниемии, обратимой после отмены препарата. Кроме этого, может наблюдаться гипокалиемия, как осложнение диареи. Возможно также развитие гипокальциемии. При применении препарата Эрбитукс в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины частота тяжелой гипокальциемии может возрастать.

Рекомендуется определение электролитного состава сыворотки крови и коррекция электролитных нарушений до начала лечения и периодически во время лечения препаратом Эрбитукс . При необходимости проводится соответствующая заместительная терапия.

Нейтропения и связанные с ней инфекционные осложнения

Пациенты, получающие препарат Эрбитукс в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины, имеют повышенный риск развития тяжелой нейтропении, которая может приводить к инфекционным осложнениям, в частности фебрильной нейтропении, пневмонии или сепсису. У таких пациентов рекомендуется тщательный мониторинг, особенно при наличии повреждений кожи, мукозита или диареи, которые могут увеличивать риск развития инфекций.

Сердечно-сосудистые нарушения

При лечении ПРГШ и колоректального рака отмечалось повышение частоты выраженных и в некоторых случаях фатальных нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы. В ряде исследований отмечалась связь между возрастом пациента ≥65 лет или его общим состоянием и риском возникновения данных нежелательных явлений. При назначении цетуксимаба пациентам следует учитывать наличие у них сердечно-сосудистых заболеваний, тяжелых состояний, а также сопутствующий прием кардиотоксичных средств, например фторпиримидинов.

Нарушение со стороны органа зрения

При применении цетуксимаба наблюдались случаи кератита (в т.ч. язвенного). Пациентам с симптомами или признаками кератита рекомендуется консультация офтальмолога.

В случае кератита следует тщательно оценить пользу/риск и целесообразность продолжения лечения препаратом Эрбитукс . В случае язвенного кератита лечение препаратом Эрбитукс следует приостановить или прекратить.

Рекомендуется уделять особое внимание пациентам с указанием в анамнезе на кератит (вт.ч. язвенный) или выраженную сухость глаз. Использование контактных линз является фактором риска развития кератита и изъязвления роговицы.

Колоректальный рак с мутантным типом генов RAS

Препарат Эрбитукс не должен применяться при лечении колоректального рака с мутантным типом генов RAS или если статус мутации генов RAS не определен. Результаты клинических исследований свидетельствуют об отрицательном соотношении польза/риск при использовании препарата при опухолях с мутантным типом генов RAS, в частности, при применении цетуксимаба в комбинации с химиотерапией на основе оксалиплатина.

Особые группы пациентов

В клинические исследования до настоящего времени включались только пациенты, имевшие нормальную функцию почек и печени (т. е. концентрация креатинина в сыворотке крови в ≤1.5 раза, активность трансаминаз - в ≤5 раз, концентрация билирубина - в ≤1.5 раза выше ВГН).

Цетуксимаб не исследовался у пациентов, имевших одно или несколько из следующих изменений лабораторных показателей:

• концентрация гемоглобина <9 г/дл;
• количество лейкоцитов <300 мм³;
• абсолютное количество нейтрофилов <1500/мм³;
• количество тромбоцитов <100000/мм³.

Опыт применения цетуксимаба в комбинации с лучевой терапией у пациентов с колоректальным раком ограничен.

Использование в педиатрии

Эффективность цетуксимаба у детей в возрасте младше 18 лет не установлена. Никаких новых данных по безопасности у этих пациентов по сравнению с уже имеющейся информацией, полученной в процессе I фазы клинических исследований, не поступало.

Применение у лиц пожилого возраста

Коррекция дозы препарата у лиц пожилого возраста не требуется, однако опыт его применения у пациентов в возрасте ≥75 лет ограничен.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследований по влиянию препарата на способность управлять автомобилем и другими механизмами не проводилось. При наличии у пациента связанных с лечением симптомов, влияющих на способность к концентрации внимания и быстроту реакции, не рекомендуется управлять автомобилем или работать с механизмами до разрешения симптоматики.

Следует соблюдать осторожность при назначении гидроксихлорохина пациентам, получающим лекарственные препараты, удлиняющие интервал QT (например, антиаритмические средства IA и III классов, трициклические антидепрессанты, антипсихотические препараты, некоторые противомикробные средства [например, моксифлоксацин]), из-за повышенного риска развития желудочковых нарушений ритма.

Имеются сообщения, что гидроксихлорохин способен увеличивать плазменные концентрации дигоксина, поэтому, во избежание развития гликозидной интоксикации при их одновременном применении необходимо снижать дозу дигоксина - под контролем его концентрации в плазме.

Гидроксихлорохин может усиливать эффекты инсулина и пероральных гипогликемических средств, может потребоваться уменьшение доз этих препаратов в начале приема гидроксихлорохина.

Антациды могут уменьшать абсорбцию гидроксихлорохина. Поэтому при одновременном применении антацидов и гидроксихлорохина интервал между их приемом должен составлять не менее 4 ч.

У гидроксихлорохина также нельзя исключить перечисленные ниже взаимодействия с другими лекарственными средствами, которые были описаны для хлорохина, но пока не наблюдались при приеме гидроксихлорохина.

С аминогликозидами - потенцирование прямого блокирующего действия аминогликозидов на нервно-мышечную передачу.

С циметидином - циметидин подавляет метаболизм противомалярийных препаратов, что может привести к повышению их плазменных концентраций и увеличить риск развития их побочных эффектов, особенно токсических.

С неостигмином и пиридостигмином - антагонизм действия.

С любой интрадермальной человеческой диплоидно-клеточной вакциной против бешенства - уменьшение образования антител в ответ на первичную иммунизацию данной вакциной.

С аритмогенными препаратами - повышенный риск развития желудочковой аритмии при использовании хлорохина одновременно с другими аритмогенными препаратами (такими как амиодарон и моксифлоксацин).

Галофантрин удлиняет интервал QTи в сочетании с хлорохином может вызывать аритмии (данная комбинация не рекомендуется).

С другими противомалярийными препаратами, понижающими порог судорожной активности - применение хлорохина может привести к снижению судорожного порога. Совместное применение хлорохина с другими известными противомалярийными препаратами, понижающими порог судорожной активности (например, мефлохин), может увеличить риск возникновения судорог.

С циклоспорином - имеются сообщения об увеличении концентрации циклоспорина в плазме крови при совместном применении циклоспорина и хлорохина.

С противоэпилептическими препаратами - при совместном применении хлорохина эффективность противоэпилептических препаратов может быть недостаточной.

С празиквантелом - в исследовании взаимодействия хлорохина и празиквантела сообщалось о снижении биодоступности празиквантела. Из-за сходства структуры и фармакокинетических параметров между гидроксихлорохином и хлорохином, аналогичный эффект можно ожидать при совместном применении гидроксихлорохина и празиквантела.

С агалсидазой - существует теоретический риск ингибирования внутриклеточной а-галактозидазы при совместном применении гидроксихлорохина с агалсидазой.

При применении препарата Эрбитукс в комбинации с химиотерапевтическими средствами следует изучить инструкции по применению соответствующих препаратов.

Цетуксимаб в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины в сравнении с применением только препаратов платины увеличивает частоту выраженной лейкопении или выраженной нейтропении, которые могут сопровождаться сопутствующими инфекционными осложнениями, в частности фебрильной нейтропенией, пневмонией и сепсисом (см. также раздел "Особые указания").

Применение цетуксимаба в комбинации с фторпиримидинами по сравнению с применением только фторпиримидинов вызывало повышение частоты возникновения ишемии миокарда, в т.ч. инфаркта миокарда и застойной сердечной недостаточности, а также частоты ладонно-подошвенного синдрома.

При совместном применении цетуксимаба и иринотекана изменений фармакокинетических параметров обоих лекарственных препаратов не наблюдалось.

При совместном применении цетуксимаба с капецитабином и оксалиплатином (XELOX) может увеличиваться частота возникновения тяжелой диареи.

Случаи передозировки не описаны. В настоящее время отсутствует опыт применения разовых доз, которые бы превышали 400 мг/м² площади поверхности тела, или последующего еженедельного применения в дозах более 250 мг/м² площади поверхности тела.