Гидроксихлорохин и Ибрутиниб-натив

Малярия (за исключением хлорохин-резистентных штаммов Р. falciparum): профилактика и купирование острых приступов малярии, вызванной Plasmodium vivax, Р. ovale и Р. malariae,а также чувствительными штаммами Р. falciparum; радикальное лечение малярии, вызванной чувствительными штаммами Р. falciparum; ревматоидный артрит; ювенильный ревматоидный артрит; красная волчанка (системная и дискоидная); фотодерматит.

Рецидивирующая или рефрактерная мантийноклеточная лимфома; хронический лимфоцитарный лейкоз/лимфома из малых лимфоцитов; макроглобулинемия Вальденстрема; лимфома маргинальной зоны, которым требуется системная терапия и которые получили, по крайней мере, один курс анти-CD20-направленной терапии.

Лечение пациентов с хронической реакцией "трансплантат против хозяина", которые получили, по крайней мере, один курс системной терапии.

Внутрь.

Следует применять только минимальные эффективные дозы.

Доза не должна превышать 6.5 мг/кг/сут (рассчитывается по "идеальной" массе тела, а не по реальной массе тела) и может составлять 200 или 400 мг/сут.

Схему применения, длительность терапии определяют индивидуально, в зависимости от показаний, клинической ситуации и возраста пациента.

Для приема внутрь.

Дозу и схему применения устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний и клинической ситуации.

Повышенная чувствительность к гидроксихлорохину и к производным 4-аминохинолина; ретинопатия (в т.ч. макулопатия в анамнезе); детский возраст при необходимости длительной терапии (у детей имеется повышенный риск развития токсических эффектов); детский возраст до 6 лет (таблетки по 200 мг не предназначены для детей с "идеальной" массой тела менее 31 кг); беременность.

С осторожностью: при зрительных расстройствах (снижение остроты зрения, нарушение цветового зрения, сужение полей зрения), при одновременном приеме препаратов, способных вызывать неблагоприятные офтальмологические реакции (опасность прогрессирования ретинопатии и зрительных расстройств). При гематологических заболеваниях (в т.ч. в анамнезе). При неврологических заболеваниях, психозах (в т.ч. в анамнезе). При поздней кожной порфирии (риск обострения), псориазе (риск усиления кожных проявлений заболевания), при одновременном приеме препаратов, способных вызывать кожные реакции. При почечной и/или печеночной недостаточности, гепатите, при одновременном приеме препаратов, способных неблагоприятно влиять на функцию печени и/или почек (при тяжелых нарушениях функции почек или печени дозу следует подбирать под контролем плазменных концентраций гидроксихлорохина). При дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. При желудочно-кишечных заболеваниях. При гиперчувствительности к хинину (возможность перекрестных аллергических реакций). При нарушении проводимости сердца (блокада ножек пучка Гиса/AV-блокада) и при гипертрофии обоих желудочков. При кардиомиопатии. При врожденном или приобретенном удлинении интервала QT и (или) следующих факторах риска удлинения интервала QT в анамнезе: заболевания сердца (например, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда); проаритмические состояния (например, брадикардия с ЧСС менее 50 уд./мин); желудочковые нарушения ритма; нескорректированная гипокалиемия и (или) гипомагниемия; одновременное применение лекарственных средств, удлиняющих интервал QT (повышение риска развития желудочковых нарушений ритма. Из-за риска развития гипогликемии гидроксихлорохин следует назначать с осторожностью пациентам как принимающим, так и не принимающим гипогликемические препараты.

Повышенная чувствительность (например, с анафилактическими и анафилактоидными реакциями) к ибрутинибу; тяжелые нарушения функции почек; тяжелые нарушения функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью); пациенты, находящиеся на диализе; совместное применение с мощными индукторами изофермента CYP3A (например, с карбамазепином, рифампицином, фенитоином и препаратами, содержащими экстракт зверобоя продырявленного); совместное применение с варфарином, другими антагонистами витамина К, рыбьим жиром и препаратами витамина Е; беременность; период грудного вскармливания; детский и подростковый возраст до 18 лет.

С осторожностью

Пациенты, которым требуется назначение антикоагулянтов (кроме варфарина и других антагонистов витамина К, совместный прием с которыми должен быть исключен) или препаратов, ингибирующих функцию тромбоцитов.

Совместное применение с мощными и умеренными ингибиторами изофермента CYP3A.

Со стороны системы кроветворения: частота неизвестна - угнетение костномозгового кроветворения, анемия, апластическая анемия, агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм.

Со стороны обмена веществ: часто - анорексия; частота неизвестна - гипогликемия, возможность обострения порфирии.

Со стороны психики: часто - аффективная лабильность; нечасто - нервозность; частота неизвестна - психозы, суицидальное поведение.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - головокружение; частота неизвестна - судороги, экстрапирамидные расстройства, такие как мышечная дистония, дискинезия и тремор.

Со стороны органа зрения: часто - нечеткость зрения, связанная с нарушением аккомодации, являющимся дозозависимым и обратимым; нечасто - ретинопатия с изменениями пигментации и дефектами полей зрения. В случае своевременной отмены гидрохлорохина эти явления обратимы. Если же состояние остается недиагностированным и поражения сетчатки продолжают развиваться, то возможен риск их прогрессирования даже после отмены гидрохлорохина. Изменения сетчатки вначале могут быть бессимптомными или проявляться скотомами парацентрального или перицентрального типов, преходящими скотомами и нарушениями цветового зрения. Возможны изменения роговицы, включая отек и помутнение. Они могут быть бессимптомными или вызывать такие нарушения зрения, как появление ореолов, нечеткость зрения или фотофобия. Эти изменения могут быть преходящими или являются обратимыми. Частота неизвестна - макулопатия и макулярная дегенерация, которые могут быть необратимыми.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - вертиго, шум в ушах; частота неизвестна - потеря слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: частота неизвестна - удлинение интервала QT у пациентов с факторами риска, что может привести к развитию нарушений сердечного ритма (желудочковая аритмия типа "пируэт", желудочковая тахикардия), кардиомиопатия, которая может привести к сердечной недостаточности и, в некоторых случаях, к летальному исходу. Обнаружение нарушений проводимости сердца (таких как блокады ножек пучка Гиса/нарушения AV-проводимости) и гипертрофии обоих желудочков может свидетельствовать о хронической кардиальной токсичности. При отмене гидрохлорохина возможно обратное развитие этих изменений.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - боль в животе, тошнота; часто - диарея, рвота. Эти симптомы обычно проходят сразу же после снижения дозы или отмены гидрохлорохина.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - отклонения от нормы функциональных печеночных проб; частота неизвестна - фульминантная печеночная недостаточность.

Со стороны кожи подкожных тканей: часто - кожная сыпь, зуд; нечасто - изменения пигментации кожи и слизистых оболочек, обесцвечивание волос и алопеция (эти изменения обычно быстро проходят после прекращения лечения); частота неизвестна - буллезная сыпь включая многоформную эритему; синдром Стивенса-Джонсона; токсический эпидермальный некролиз; фотосенсибилизация; эксфолиативный дерматит; лекарственная кожная реакция, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS синдром); острый генерализованный экзантематозный пустулез (ОГЭП). ОГЭП необходимо отличать от псориаза, хотя гидроксихлорохин может провоцировать обострение псориаза. ОГЭП может сопровождаться повышением температуры и гиперлейкоцитозом. После отмены гидроксихлорохина исход обычно благоприятный.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - сенсорно-моторные нарушения; частота неизвестна - миопатия скелетных мышц или нейромиопатия, ведущие к прогрессирующей слабости и атрофии проксимальных мышечных групп (миопатия может быть обратимой после отмены гидроксихлорохина, но для полного восстановления может потребоваться несколько месяцев), подавление сухожильных рефлексов и снижение нервной проводимости.

Инфекции и инвазии: очень часто - пневмония, инфекции верхних дыхательных путей, синусит, инфекции кожи; часто -сепсис, инфекции мочевыводящих путей; нечасто - реактивация гепатита B.

Доброкачественные и злокачественные новообразования (включая кисты и полипы): часто - немеланомный рак кожи, базальноклеточная карцинома, плоскоклеточная карцинома.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - нейтропения, тромбоцитопения; часто - фебрильная нейтропения, лейкоцитоз, лимфоцитоз; нечасто - лейкостаз.

Со стороны иммунной системы: часто - интерстициальные заболевания легких.

Со стороны обмена веществ: часто - синдром лизиса опухоли, гиперурикемия; возможно - гипокалиемия.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - периферическая невропатия, головокружение.

Со стороны органа зрения: часто - нечеткость зрительного восприятия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - кровотечения, кровоподтеки; часто - фибрилляция предсердий, желудочковая тахиаритмия, артериальная гипертензия.

Со стороны свертывающей системы крови: часто - субдуральная гематома, носовое кровотечение, петехии.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, рвота, стоматит, тошнота, запор; часто - сухость во рту.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна - печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - крапивница, эритема, онихоклазия; нечасто - ангионевротический отек; частота неизвестна - синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны дыхательной системы: возможно - кашель, одышка.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - артралгия, мышечные спазмы, скелетно-мышечная боль.

Гидроксихлорохин обладает противомалярийными свойствами, и также оказывает противовоспалительное и иммунодепрессивное действие при хронической дискоидной или системной красной волчанке (СКВ), остром и хроническом ревматоидном артрите (РА). Механизм его действия при малярии, красной волчанке и ревматоидном артрите до конца неизвестен.

Гидроксихлорохин обладает свойствами умеренного иммуносупрессора, подавляя синтез ревматоидного фактора и компонентов реакции острой фазы. Он также накапливается в лейкоцитах, стабилизируя лизосомальные мембраны, и подавляет активность многих ферментов, в т.ч. коллагеназы и протеаз, которые вызывают распад хряща.

Эффективность при СКВ и РА связывается со следующими противовоспалительными и иммуномодулирующими эффектами гидроксихлорохина: повышение внутриклеточного pH приводит к замедлению антигенного ответа и уменьшает связывание пептидов рецепторов главного комплекса гистосовместимости (ГКГ). Меньшее количество рецепторов антиген-ГКГ достигает поверхности клетки, что приводит к снижению аутоиммунного ответа; снижение активности фосфолипазы А2 при высоких концентрациях, лизосомальных ферментов; снижение концентраций цитокинов ИЛ-1 и ИЛ-6, ведущее к уменьшению клинических и лабораторных показателей аутоиммунного ответа. Так как отсутствует нарушение синтеза интерферона гамма, эти эффекты могут быть связаны с селективным воздействием на цитокины; ингибирование пре- и/или пост- транскрипции ДНК и РНК.

Гидроксихлорохин активно подавляет бесполые эритроцитарные формы, а также гаметы Р. vivax и Р. malariae, которые исчезают из крови почти одновременно с бесполыми формами. Гидроксихлорохин не действует на гаметы Р. falciparum. Гидроксихлорохин неэффективен в отношении резистентных к хлорохину штаммов Р. falciparum, а также неактивен в отношении внеэритроцитарных форм Р. vivax, Р. malariae и Р. ovale, и поэтому не может предупредить заражение этими микроорганизмами при его назначении в профилактических целях, а также не может предотвратить рецидив заболевания, вызванного этими возбудителями.

Противоопухолевое средство, низкомолекулярный ингибитор тирозинкиназы Брутона (ТКБ). Ибрутиниб образует ковалентную связь с цистеиновым остатком (Cys 481) в активном центре ТКБ, приводя к стойкому ингибированию ферментативной активности. ТКБ, являющаяся представителем семейства киназ Тес, выступает в качестве важной сигнальной молекулы антигенных рецепторов В-клеток (BCR) и цитокиновых рецепторов. Сигнальный путь BCR задействован в патогенезе ряда В-клеточных злокачественных новообразований, включая лимфому из клеток мантийной зоны, диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому, фолликулярную лимфому и В-клеточный хронический лимфоцитарный лейкоз/лимфому из малых лимфоцитов. Ключевая роль ТКБ в сигнальной активности В-клеточных поверхностных рецепторов приводит к активации сигнальных путей, необходимых для миграции В-клеток, их хемотаксиса и адгезии. По результатам доклинических исследований ибрутиниб ингибирует пролиферацию и выживаемость злокачественных В-клеток in vivo, а также миграцию клеток и их адгезию к субстратам in vitro.

После приема внутрь гидроксихлорохин быстро и почти полностью всасывается. Связь с белками плазмы - 45%. Среднее значение T_1/2 из плазмы варьирует в зависимости от времени, прошедшего после приема гидроксихлорохина следующим образом: 5.9 ч (от достижения C_max до 10 ч), 26.1 ч (от 10 до 48 ч) и 299 ч (от 48 до 504 ч). В печени гидроксихлорохин частично превращается в активные этилированные метаболиты. Неизмененный гидроксихлорохин и его метаболиты хорошо распределяются в организме. Объем распределения составляет 5-10 л/кг. Гидроксихлорохин накапливается в тканях с высоким уровнем обмена (в печени, почках, легких, селезенке - в этих органах концентрация превышает плазменную в 200-700 раз; ЦНС, эритроцитах, лейкоцитах), а также в сетчатке глаза и тканях, богатых меланином. Гидроксихлорохин и его метаболиты выводятся в основном с мочой и в меньшей степени с желчью. Выделение гидроксихлорохина медленное, терминальный T_1/2 составляет около 50 дней (из цельной крови) и 32 дня (из плазмы). За 24 ч с мочой выводится 3% от введенной дозы гидроксихлорохина. Гидроксихлорохин проникает через плацентарный барьер и в незначительных количествах обнаруживается в грудном молоке.

После приема внутрь ибрутиниб быстро абсорбируется с медианой T_max 1-2 ч. Абсолютная биодоступность натощак (n=8) составляла 2.9% (90% доверительный интервал для значений от 2.1% до 3.9%) и это значение удваивалось при приеме с пищей. У пациентов с различными В-клеточными злокачественными новообразованиями отсутствуют значимые отличия фармакокинетики ибрутиниба. Концентрация ибрутиниба в плазме крови пропорционально увеличивается при повышении дозы до 840 мг. Равновесное значение AUC у пациентов при дозе 560 мг составляет 953±705 нг×ч/мл (среднее значение ± стандартное отклонение); при дозе 420 мг у пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом/лимфомой из малых лимфоцитов – 732±521 нг×ч/мл (680±517 нг×ч/мл в подгруппе с рецидивирующим или рефрактерным хроническим лимфоцитарным лейкозом/лимфомой из малых лимфоцитов) и у пациентов с хронической реакцией "трансплантат против хозяина" - 1159±583 нг×ч/мл. Прием ибрутиниба натощак приводил к уменьшению его концентрации (AUC_last) до уровня 60% от концентрации при приеме за 30 мин до еды, через 30 мин после еды или через 2 ч после завтрака с высоким содержанием жиров.

Обратимое связывание ибрутиниба с белками плазмы человека in vitro составило 97.3%, при этом в диапазоне концентрации от 50 до 1000 нг/мл зависимость от концентрации отсутствовала. V_d составлял 683 л, а V_d,ss составляет около 10000 л.

Ибрутиниб метаболизируется преимущественно изоформой CYP3A4/5 цитохрома Р450 с образованием преимущественно дигидродиольного метаболита, ингибирующая активность которого в отношении ТКБ примерно в 15 раз ниже, чем у ибрутиниба. Системная C_ss дигидродиольного метаболита сопоставима с таковой исходного активного вещества.

Клиренс при в/в введении составлял 62 и 76 л/ч, натощак и после еды соответственно. В связи с сильным эффектом первого прохождения, кажущийся клиренс после приема внутрь составляет 2000 и 1000 л/ч, натощак и после еды соответственно.

T_1/2 ибрутиниба составляет 4-6 ч. После однократного перорального приема [¹⁴С]-ибрутиниба (с радиоактивной меткой) у здоровых добровольцев примерно 90% радиоактивных веществ экскретировалось в течение 168 ч, большая часть (80%) выводилась через кишечник, и менее 10% - почками. Неизмененный ибрутиниб составлял около 1% от продуктов экскреции в кале и отсутствовал в моче, оставшуюся часть составляли метаболиты.

Противопоказан к применению при беременности.

При необходимости применения в период грудного вскармливания следует тщательно оценить соотношение ожидаемой пользы терапии для матери и потенциального риска для грудного ребенка, принимая во внимание показания к применению и продолжительность терапии.

Противопоказан к применению у детей при необходимости длительной терапии (у детей имеется повышенный риск развития токсических эффектов).

Противопоказан к применению у детей в возрасте до 6 лет (таблетки по 200 мг не предназначены для детей с "идеальной" массой тела менее 31 кг).

Токсическое воздействие гидроксихлорохина на сетчатку является в значительной степени дозозависимым. Частота возникновения ретинопатии при применении доз до 6.5 мг/кг "идеальной" массы тела является небольшой. Превышение рекомендованной суточной дозы резко увеличивает риск развития ретинопатии.

Перед началом длительного курса лечения гидроксихлорохином следует провести тщательное обследование обоих глаз. Обследование должно включать определение остроты зрения, осмотр глазного дна, оценку цветового зрения и полей зрения. Во время терапии такое обследование следует проводить не реже 1 раза в 6 мес.

Обследование следует проводить более часто в следующих ситуациях: при суточной дозе, превышающей 6.5 мг/кг "идеальной" массы тела (у пациентов с повышенной массой тела использование абсолютной массы тела для расчета дозы может привести к передозировке); при почечной недостаточности; при суммарной дозе свыше 200 г; у лиц пожилого возраста; при наличии у пациента до начала лечения снижения остроты зрения любой степени тяжести.

При возникновении любых зрительных расстройств (снижение остроты зрения, изменение цветового зрения) гидроксихлорохин следует немедленно отменить и вести тщательное наблюдение за состоянием зрения пациента, так как изменения сетчатки (и зрительные расстройства) могут прогрессировать даже после отмены гидроксихлорохина.

У пациентов при приеме гидроксихлорохина были отмечены случаи кардиомиопатии, приводящие к сердечной недостаточности. Было показано, что гидроксихлорохин может вызывать развитие тяжелой гипогликемии (включая потерю сознания), которая может угрожать жизни пациентов, как принимающих, так и не принимающих гипогликемические препараты. Пациенты, принимающие гидроксихлорохин, должны быть предупреждены о риске развития гипогликемии и связанных с ней клинических признаках и симптомах. У пациентов, у которых во время лечения гидроксихлорохином отмечаются клинические симптомы, свидетельствующие о развитии гипогликемии, следует определить концентрацию глюкозы в крови и, при необходимости, пересмотреть терапию.

Рекомендуется соблюдать осторожность при применении гидроксихлорохина у пациентов с заболеваниями печени и почек, у которых может потребоваться снижение его доз, а также у пациентов, принимающих лекарственные препараты, способные вызывать неблагоприятное воздействие на эти органы.

У пациентов, длительно принимающих гидроксихлорохин, периодически следует проводить полный анализ крови (при возникновении гематологических нарушений гидроксихлорохин следует отменить).

Дети особенно чувствительны к токсическим эффектам 4-аминохинолинов, поэтому следует тщательно следить за тем, чтобы гидроксихлорохин хранился в местах, недоступных для детей.

Всем пациентам, длительно принимающим гидроксихлорохин, следует периодически обследоваться у невропатолога в отношении функций скелетных мышц и выраженности сухожильных рефлексов. При возникновении слабости в мышцах гидроксихлорохин следует отменить.

В очень редких случаях сообщалось о суицидальном поведении у пациентов, принимавших гидроксихлорохин. При применении гидроксихлорохина возможно развитие экстрапирамидных расстройств.

Гидроксихлорохин не эффективен в отношении резистентных к хлорохину штаммов Р. falciparum, а также не активен в отношении внеэритроцитарных форм Р. vivax, Р. malariae и Р. ovale, и поэтому он не может предупредить заражение этими микроорганизмами при его применении в профилактических целях, а также не может предотвратить рецидива заболевания, вызванного этими возбудителями.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения гидроксихлорохином следует соблюдать осторожность при выполнении потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

При совместном применении с антикоагулянтами риск выше, чем при совместном применении с антиагрегантами. Необходимо оценивать риск и пользу применения антикоагулянтов или антиагрегантов при совместном применении с препаратом Имбрувика.

В период лечения необходимо своевременно контролировать симптомы кровотечений, инфекций (лихорадка, озноб, слабость, спутанность сознания, рвота и желтуха), а также проводить надлежащую терапию по показаниям; ежемесячно проводить развернутый анализ крови; проявления синдрома лизиса опухоли; учитывать риск развития немеланомных злокачественных новообразований кожи.

Случаи интерстициальной болезни легких отмечались у пациентов, получавших ибрутиниб. Необходимо проводить наблюдение на предмет появления у пациентов легочных симптомов, характерных для интерстициальной болезни легких. При развитии таких симптомов необходимо приостановить терапию ибрутинибом и провести соответствующее лечение. В случае персистирования симптомов этого заболевания необходимо оценить пользу и риск терапии ибрутинибом и следовать указаниями по коррекции его дозы.

Применение добавок к пище, таких как рыбий жир и витамин Е, противопоказано.

Терапию ибрутинибом следует приостановить на срок от 3 до 7 дней до и после хирургического вмешательства в зависимости от типа операции и риска возникновения кровотечения.

У пациентов, принимавших ибрутиниб, отмечены единичные случаи лейкостаза. Высокое число циркулирующих лимфоцитов (>400000/мкл) может повышать риск возникновения лейкостаза. В таких случаях следует рассмотреть возможность временной приостановки терапии. Необходимо вести тщательное наблюдение за состоянием пациентов. По показаниям следует проводить поддерживающую терапию, включающую гидратацию и/или циторедукцию.

Необходимо проводить периодическое наблюдение за пациентами на предмет наличия сердечных аритмий. Необходимо проводить оценку состояния здоровья пациентов (в т.ч. ЭКГ по показаниям), у которых появляются аритмические симптомы (например, ощущение сердцебиения, предобморочное головокружение, обмороки, дискомфорт в области груди или впервые появившаяся одышка). В случае продолжающейся сердечной аритмии необходимо оценить соотношение польза/риск терапии ибрутинибом, и при необходимости провести коррекцию дозы.

При рассмотрении возможности применения ибрутиниба у пациентов с риском более выраженного укорочения интервала QT_c (например, врожденный синдром укороченного интервала QT или наличие в семейном анамнезе этого синдрома) необходимо руководствоваться результатами клинической оценки состояния здоровья пациентов.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

У пациентов, получавших ибрутиниб, отмечались усталость, головокружение и астения. Это следует приниматься во внимание при оценке способности пациента к управлению транспортными средствами и механизмами.

Следует соблюдать осторожность при назначении гидроксихлорохина пациентам, получающим лекарственные препараты, удлиняющие интервал QT (например, антиаритмические средства IA и III классов, трициклические антидепрессанты, антипсихотические препараты, некоторые противомикробные средства [например, моксифлоксацин]), из-за повышенного риска развития желудочковых нарушений ритма.

Имеются сообщения, что гидроксихлорохин способен увеличивать плазменные концентрации дигоксина, поэтому, во избежание развития гликозидной интоксикации при их одновременном применении необходимо снижать дозу дигоксина - под контролем его концентрации в плазме.

Гидроксихлорохин может усиливать эффекты инсулина и пероральных гипогликемических средств, может потребоваться уменьшение доз этих препаратов в начале приема гидроксихлорохина.

Антациды могут уменьшать абсорбцию гидроксихлорохина. Поэтому при одновременном применении антацидов и гидроксихлорохина интервал между их приемом должен составлять не менее 4 ч.

У гидроксихлорохина также нельзя исключить перечисленные ниже взаимодействия с другими лекарственными средствами, которые были описаны для хлорохина, но пока не наблюдались при приеме гидроксихлорохина.

С аминогликозидами - потенцирование прямого блокирующего действия аминогликозидов на нервно-мышечную передачу.

С циметидином - циметидин подавляет метаболизм противомалярийных препаратов, что может привести к повышению их плазменных концентраций и увеличить риск развития их побочных эффектов, особенно токсических.

С неостигмином и пиридостигмином - антагонизм действия.

С любой интрадермальной человеческой диплоидно-клеточной вакциной против бешенства - уменьшение образования антител в ответ на первичную иммунизацию данной вакциной.

С аритмогенными препаратами - повышенный риск развития желудочковой аритмии при использовании хлорохина одновременно с другими аритмогенными препаратами (такими как амиодарон и моксифлоксацин).

Галофантрин удлиняет интервал QTи в сочетании с хлорохином может вызывать аритмии (данная комбинация не рекомендуется).

С другими противомалярийными препаратами, понижающими порог судорожной активности - применение хлорохина может привести к снижению судорожного порога. Совместное применение хлорохина с другими известными противомалярийными препаратами, понижающими порог судорожной активности (например, мефлохин), может увеличить риск возникновения судорог.

С циклоспорином - имеются сообщения об увеличении концентрации циклоспорина в плазме крови при совместном применении циклоспорина и хлорохина.

С противоэпилептическими препаратами - при совместном применении хлорохина эффективность противоэпилептических препаратов может быть недостаточной.

С празиквантелом - в исследовании взаимодействия хлорохина и празиквантела сообщалось о снижении биодоступности празиквантела. Из-за сходства структуры и фармакокинетических параметров между гидроксихлорохином и хлорохином, аналогичный эффект можно ожидать при совместном применении гидроксихлорохина и празиквантела.

С агалсидазой - существует теоретический риск ингибирования внутриклеточной а-галактозидазы при совместном применении гидроксихлорохина с агалсидазой.

Следует избегать совместного применения ибрутиниба и мощных ингибиторов изофермента CYP3A4, поскольку данные лекарственные препараты способны повышать концентрацию ибрутиниба.

Если показан прием умеренного ингибитора изофермента CYP3A4 (например, флуконазол, эритромицин, ампренавир, апрепитант, атазанавир, ципрофлоксацин, кризотиниб, дилтиазем, фосампренавир, иматиниб, верапамил, амиодарон, дронедарон) следует уменьшить дозу ибрутиниба, согласно рекомендациям по коррекции дозы.

Не требуется коррекции дозы при совместном применении ибрутиниба со слабым ингибитором изофермента CYP3A4. Следует обеспечить тщательное наблюдение за проявлениями токсичности у пациентов, и в случае необходимости проводить коррекцию его дозы.

Во время терапии ибрутинибом следует избегать употребления в пищу грейпфрутов и померанцев, поскольку эти фрукты содержат умеренные ингибиторы изофермента CYP3А4.

В результате совместного применения ибрутиниба с мощными индукторами изофермента CYP3A4 снижение концентрации ибрутиниба в плазме может составлять до 90%.

Следует избегать совместного применения ибрутиниба с мощными индукторами изофермента CYP3A4 (например, карбамазепином, рифампицином, фенитоином и препаратами, содержащими экстракт зверобоя продырявленного. Следует рассмотреть возможность использования альтернативных препаратов с меньшей индуцирующей активностью в отношении изофермента CYP3A4.

Системное взаимодействие ибрутиниба с препаратами, являющимися субстратами P-гликопротеина, не предполагается. Тем не менее, нельзя исключить возможность ингибирования ибрутинибом кишечной формы P-гликопротеина и BCRP после приема ибрутиниба в терапевтических дозах. В настоящее время отсутствуют клинические данные. С целью уменьшения возможности взаимодействия в ЖКТ, субстраты Р-гликопротеина или BCRP с узким терапевтическим индексом (например, дигоксин или метотрексат) следует принимать с интервалом не менее 6 ч до или после приема ибрутиниба. Ибрутиниб также может системно ингибировать BCRP и повышать концентрацию препаратов, которые подвергаются BCRP-опосредованному печеночному эффлюксу (например, розувастатин).