Гидроксихлорохин и Суглат

Малярия (за исключением хлорохин-резистентных штаммов Р. falciparum): профилактика и купирование острых приступов малярии, вызванной Plasmodium vivax, Р. ovale и Р. malariae,а также чувствительными штаммами Р. falciparum; радикальное лечение малярии, вызванной чувствительными штаммами Р. falciparum; ревматоидный артрит; ювенильный ревматоидный артрит; красная волчанка (системная и дискоидная); фотодерматит.

Сахарный диабет 2 типа для улучшения гликемического контроля: в качестве монотерапии в случае неэффективности диетотерапии и физической нагрузки; в комбинации с другими гипогликемическими препаратами, включая метформин, пиоглитазон, производные сульфонилмочевины, ингибиторы ДПП-4, инсулин (± ингибитор ДПП-4), метформин с ситаглиптином, ингибиторы α-глюкозидазы (α-ГИ), натеглинид, аналоги ГПП-1 (в т.ч. в комбинации с производными сульфонилмочевины), при отсутствии адекватного гликемического контроля.

Внутрь.

Следует применять только минимальные эффективные дозы.

Доза не должна превышать 6.5 мг/кг/сут (рассчитывается по "идеальной" массе тела, а не по реальной массе тела) и может составлять 200 или 400 мг/сут.

Схему применения, длительность терапии определяют индивидуально, в зависимости от показаний, клинической ситуации и возраста пациента.

Внутрь в начальной дозе 50 мг 1 раз/сут. При необходимости возможно увеличение дозы до 100 мг (2 таблетки по 50 мг).

При одновременном применении с препаратами инсулина или препаратами, усиливающими секрецию инсулина (такими как производные сульфонилмочевины), для снижения риска гипогликемии следует снизить дозу инсулина или препаратов, стимулирующих его секрецию (таких как производные сульфонилмочевины).

Повышенная чувствительность к гидроксихлорохину и к производным 4-аминохинолина; ретинопатия (в т.ч. макулопатия в анамнезе); детский возраст при необходимости длительной терапии (у детей имеется повышенный риск развития токсических эффектов); детский возраст до 6 лет (таблетки по 200 мг не предназначены для детей с "идеальной" массой тела менее 31 кг); беременность.

С осторожностью: при зрительных расстройствах (снижение остроты зрения, нарушение цветового зрения, сужение полей зрения), при одновременном приеме препаратов, способных вызывать неблагоприятные офтальмологические реакции (опасность прогрессирования ретинопатии и зрительных расстройств). При гематологических заболеваниях (в т.ч. в анамнезе). При неврологических заболеваниях, психозах (в т.ч. в анамнезе). При поздней кожной порфирии (риск обострения), псориазе (риск усиления кожных проявлений заболевания), при одновременном приеме препаратов, способных вызывать кожные реакции. При почечной и/или печеночной недостаточности, гепатите, при одновременном приеме препаратов, способных неблагоприятно влиять на функцию печени и/или почек (при тяжелых нарушениях функции почек или печени дозу следует подбирать под контролем плазменных концентраций гидроксихлорохина). При дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. При желудочно-кишечных заболеваниях. При гиперчувствительности к хинину (возможность перекрестных аллергических реакций). При нарушении проводимости сердца (блокада ножек пучка Гиса/AV-блокада) и при гипертрофии обоих желудочков. При кардиомиопатии. При врожденном или приобретенном удлинении интервала QT и (или) следующих факторах риска удлинения интервала QT в анамнезе: заболевания сердца (например, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда); проаритмические состояния (например, брадикардия с ЧСС менее 50 уд./мин); желудочковые нарушения ритма; нескорректированная гипокалиемия и (или) гипомагниемия; одновременное применение лекарственных средств, удлиняющих интервал QT (повышение риска развития желудочковых нарушений ритма. Из-за риска развития гипогликемии гидроксихлорохин следует назначать с осторожностью пациентам как принимающим, так и не принимающим гипогликемические препараты.

Повышенная чувствительность к ипраглифлозину; тяжелый кетоацидоз, диабетическая кома или прекома; тяжелые инфекционные заболевания, периоперативный период, серьезные операции и травмы; тяжелое нарушение функции почек (СКФ <30 мл/мин/1.73 м²), терминальная стадия почечной недостаточности или пациенты, находящиеся на диализе, вследствие возможного снижения гипогликемического эффекта; тяжелая печеночная недостаточность; беременность; период грудного вскармливания; дети в возрасте до 18 лет.

Со стороны системы кроветворения: частота неизвестна - угнетение костномозгового кроветворения, анемия, апластическая анемия, агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм.

Со стороны обмена веществ: часто - анорексия; частота неизвестна - гипогликемия, возможность обострения порфирии.

Со стороны психики: часто - аффективная лабильность; нечасто - нервозность; частота неизвестна - психозы, суицидальное поведение.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - головокружение; частота неизвестна - судороги, экстрапирамидные расстройства, такие как мышечная дистония, дискинезия и тремор.

Со стороны органа зрения: часто - нечеткость зрения, связанная с нарушением аккомодации, являющимся дозозависимым и обратимым; нечасто - ретинопатия с изменениями пигментации и дефектами полей зрения. В случае своевременной отмены гидрохлорохина эти явления обратимы. Если же состояние остается недиагностированным и поражения сетчатки продолжают развиваться, то возможен риск их прогрессирования даже после отмены гидрохлорохина. Изменения сетчатки вначале могут быть бессимптомными или проявляться скотомами парацентрального или перицентрального типов, преходящими скотомами и нарушениями цветового зрения. Возможны изменения роговицы, включая отек и помутнение. Они могут быть бессимптомными или вызывать такие нарушения зрения, как появление ореолов, нечеткость зрения или фотофобия. Эти изменения могут быть преходящими или являются обратимыми. Частота неизвестна - макулопатия и макулярная дегенерация, которые могут быть необратимыми.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - вертиго, шум в ушах; частота неизвестна - потеря слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: частота неизвестна - удлинение интервала QT у пациентов с факторами риска, что может привести к развитию нарушений сердечного ритма (желудочковая аритмия типа "пируэт", желудочковая тахикардия), кардиомиопатия, которая может привести к сердечной недостаточности и, в некоторых случаях, к летальному исходу. Обнаружение нарушений проводимости сердца (таких как блокады ножек пучка Гиса/нарушения AV-проводимости) и гипертрофии обоих желудочков может свидетельствовать о хронической кардиальной токсичности. При отмене гидрохлорохина возможно обратное развитие этих изменений.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - боль в животе, тошнота; часто - диарея, рвота. Эти симптомы обычно проходят сразу же после снижения дозы или отмены гидрохлорохина.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - отклонения от нормы функциональных печеночных проб; частота неизвестна - фульминантная печеночная недостаточность.

Со стороны кожи подкожных тканей: часто - кожная сыпь, зуд; нечасто - изменения пигментации кожи и слизистых оболочек, обесцвечивание волос и алопеция (эти изменения обычно быстро проходят после прекращения лечения); частота неизвестна - буллезная сыпь включая многоформную эритему; синдром Стивенса-Джонсона; токсический эпидермальный некролиз; фотосенсибилизация; эксфолиативный дерматит; лекарственная кожная реакция, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS синдром); острый генерализованный экзантематозный пустулез (ОГЭП). ОГЭП необходимо отличать от псориаза, хотя гидроксихлорохин может провоцировать обострение псориаза. ОГЭП может сопровождаться повышением температуры и гиперлейкоцитозом. После отмены гидроксихлорохина исход обычно благоприятный.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - сенсорно-моторные нарушения; частота неизвестна - миопатия скелетных мышц или нейромиопатия, ведущие к прогрессирующей слабости и атрофии проксимальных мышечных групп (миопатия может быть обратимой после отмены гидроксихлорохина, но для полного восстановления может потребоваться несколько месяцев), подавление сухожильных рефлексов и снижение нервной проводимости.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - ангионевротический отек.

Инфекции и инвазии: часто - инфекция половых органов (вульвовагинальный кандидоз, генитальный зуд и другие инфекции половых органов).

Со стороны обмена веществ: часто - гипогликемия, жажда; нечасто - чувство голода; частота неизвестна - кетоацидоз.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение.

Со стороны органа зрения: нечасто - диабетическая ретинопатия.

Со стороны пищеварительной системы: часто - запор; нечасто - тошнота, рвота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - экзема, сыпь; нечасто - зуд, крапивница.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - боль в спине; нечасто - миалгия.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: часто - поллакиурия (или полиурия), инфекция мочевыводящих путей.

Со стороны обмена веществ: часто - уменьшение массы тела.

Общие реакции: нечасто - астения.

Гидроксихлорохин обладает противомалярийными свойствами, и также оказывает противовоспалительное и иммунодепрессивное действие при хронической дискоидной или системной красной волчанке (СКВ), остром и хроническом ревматоидном артрите (РА). Механизм его действия при малярии, красной волчанке и ревматоидном артрите до конца неизвестен.

Гидроксихлорохин обладает свойствами умеренного иммуносупрессора, подавляя синтез ревматоидного фактора и компонентов реакции острой фазы. Он также накапливается в лейкоцитах, стабилизируя лизосомальные мембраны, и подавляет активность многих ферментов, в т.ч. коллагеназы и протеаз, которые вызывают распад хряща.

Эффективность при СКВ и РА связывается со следующими противовоспалительными и иммуномодулирующими эффектами гидроксихлорохина: повышение внутриклеточного pH приводит к замедлению антигенного ответа и уменьшает связывание пептидов рецепторов главного комплекса гистосовместимости (ГКГ). Меньшее количество рецепторов антиген-ГКГ достигает поверхности клетки, что приводит к снижению аутоиммунного ответа; снижение активности фосфолипазы А2 при высоких концентрациях, лизосомальных ферментов; снижение концентраций цитокинов ИЛ-1 и ИЛ-6, ведущее к уменьшению клинических и лабораторных показателей аутоиммунного ответа. Так как отсутствует нарушение синтеза интерферона гамма, эти эффекты могут быть связаны с селективным воздействием на цитокины; ингибирование пре- и/или пост- транскрипции ДНК и РНК.

Гидроксихлорохин активно подавляет бесполые эритроцитарные формы, а также гаметы Р. vivax и Р. malariae, которые исчезают из крови почти одновременно с бесполыми формами. Гидроксихлорохин не действует на гаметы Р. falciparum. Гидроксихлорохин неэффективен в отношении резистентных к хлорохину штаммов Р. falciparum, а также неактивен в отношении внеэритроцитарных форм Р. vivax, Р. malariae и Р. ovale, и поэтому не может предупредить заражение этими микроорганизмами при его назначении в профилактических целях, а также не может предотвратить рецидив заболевания, вызванного этими возбудителями.

Гипогликемическое средство для приема внутрь, селективный ингибитор натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа (SGLT2). SGLT2 - основной транспортный белок, участвующий в обратном захвате глюкозы в проксимальных почечных канальцах и ее активном переносе из просвета канальца в кровь против градиента концентрации. Ипраглифлозин обладает в 254 раза большей избирательной ингибирующей активностью в отношении SGLT2 в сравнении с SGLT1 (концентрация полумаксимального ингибирования (ИК₅₀) ипраглифлозина в отношении SGLT2 и SGLT1 составляет 7.38 и 1880 нмоль/л соответственно).

Путем выраженного ингибирования SGLT2, экспрессируемого в проксимальном канальце нефрона почки, ипраглифлозин снижает реабсорбцию глюкозы в почечных канальцах и уменьшает почечный порог глюкозы, что приводит к повышению экскреции глюкозы с мочой и инсулиннезависимому снижению повышенной концентрации глюкозы в плазме крови. Количество выделяемой почками глюкозы зависит от концентрации глюкозы в крови и СКФ. Повышение экскреции глюкозы с мочой при ингибировании SGLT2 также приводит к умеренному осмодиурезу и диуретическому эффекту, что способствует снижению систолического и диастолического АД. В исследованиях у пациентов с сахарным диабетом 2 типа было показано, что повышение экскреции глюкозы с мочой приводит к потере калорий и, как следствие, снижению массы тела.

После приема внутрь гидроксихлорохин быстро и почти полностью всасывается. Связь с белками плазмы - 45%. Среднее значение T_1/2 из плазмы варьирует в зависимости от времени, прошедшего после приема гидроксихлорохина следующим образом: 5.9 ч (от достижения C_max до 10 ч), 26.1 ч (от 10 до 48 ч) и 299 ч (от 48 до 504 ч). В печени гидроксихлорохин частично превращается в активные этилированные метаболиты. Неизмененный гидроксихлорохин и его метаболиты хорошо распределяются в организме. Объем распределения составляет 5-10 л/кг. Гидроксихлорохин накапливается в тканях с высоким уровнем обмена (в печени, почках, легких, селезенке - в этих органах концентрация превышает плазменную в 200-700 раз; ЦНС, эритроцитах, лейкоцитах), а также в сетчатке глаза и тканях, богатых меланином. Гидроксихлорохин и его метаболиты выводятся в основном с мочой и в меньшей степени с желчью. Выделение гидроксихлорохина медленное, терминальный T_1/2 составляет около 50 дней (из цельной крови) и 32 дня (из плазмы). За 24 ч с мочой выводится 3% от введенной дозы гидроксихлорохина. Гидроксихлорохин проникает через плацентарный барьер и в незначительных количествах обнаруживается в грудном молоке.

После приема внутрь ипраглифлозин быстро всасывается. Как у здоровых людей, так и у пациентов с сахарным диабетом 2 типа концентрация ипраглифлозина в плазме после однократного и многократного приема увеличивается дозозависимым образом. После приема ипраглифлозина натощак C_max препарата в плазме крови достигается в течение 1.1-2.3 ч. Абсолютная биодоступность при однократном приеме дозы 100 мг составляет 90.2%.

При приеме препарата в дозе 50 мг перед приемом богатой жирами пищи отмечалось увеличение C_max ипраглифлозина в 1.23 раза и сокращение времени ее достижения (T_max) на 0.6 ч; значение AUC не изменялось. При применении после приема пищи с высоким содержанием жиров C_max ипраглифлозина снижалась в 0.82 раза, а T_max увеличивалось на 0.9 ч; значение AUC не изменялось.

Связывание ипраглифлозина с белками плазмы крови (преимущественно с альбуминами) составляет 94.6-96.5% и сопоставимо у здоровых людей и лиц с сахарным диабетом 2 типа.В равновесном состоянии средний V_d после в/в введения в дозе 25 мг составляет 127 л, что свидетельствует об обширном распределении ипраглифлозина в тканях.

Ипраглифлозин подвергается значительному метаболизму в организме человека, преимущественно в печени. В плазме крови, моче и фекалиях идентифицировано 7 метаболитов: 5 глюкуронидов, S-оксид и сульфат ипраглифлозина. Основным путем метаболизма ипраглифлозина является глюкуронирование при участии УДФ- глюкуронилтрансфераз (главным образом UGT2B7, в меньшей степени UGT2B4, UGT1А8 и UGT1A9) с образованием, главным образом, основного метаболита 2’-O-Р-глюкуронида ипраглифлозина.

Ипраглифлозин и его метаболиты выводятся почками и через кишечник. После однократного или многократного приема ипраглифлозина внутрь в дозах 50 и 100 мг средний терминальный T_1/2 варьирует от 11.7 до 19.9 ч. Общий клиренс составляет 10.9 л/ч, при этом почечный клиренс составляет около 0.1 л/ч. После в/в введения ипраглифлозина только 1.32% введенной дозы выводится почками в неизмененном виде. Во всех исследованиях доля выведения неизмененного ипраглифлозина почками была низкой (<2% от принятой дозы).

При исследовании массового баланса после приема внутрь 100 мг ¹⁴С-ипраглифлозина большая часть радиоактивности (84.4%) выводилась почками и через кишечник через 48 ч; через 144 ч соотношение выведенной радиоактивности составляло 67.9% почками и 32.7% - через кишечник.

В диапазоне доз от 1 до 600 мг AUC увеличивается пропорционально дозе, в то время как C_max возрастает в меньшей.

Противопоказан к применению при беременности.

При необходимости применения в период грудного вскармливания следует тщательно оценить соотношение ожидаемой пользы терапии для матери и потенциального риска для грудного ребенка, принимая во внимание показания к применению и продолжительность терапии.

Противопоказан к применению у детей при необходимости длительной терапии (у детей имеется повышенный риск развития токсических эффектов).

Противопоказан к применению у детей в возрасте до 6 лет (таблетки по 200 мг не предназначены для детей с "идеальной" массой тела менее 31 кг).

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Токсическое воздействие гидроксихлорохина на сетчатку является в значительной степени дозозависимым. Частота возникновения ретинопатии при применении доз до 6.5 мг/кг "идеальной" массы тела является небольшой. Превышение рекомендованной суточной дозы резко увеличивает риск развития ретинопатии.

Перед началом длительного курса лечения гидроксихлорохином следует провести тщательное обследование обоих глаз. Обследование должно включать определение остроты зрения, осмотр глазного дна, оценку цветового зрения и полей зрения. Во время терапии такое обследование следует проводить не реже 1 раза в 6 мес.

Обследование следует проводить более часто в следующих ситуациях: при суточной дозе, превышающей 6.5 мг/кг "идеальной" массы тела (у пациентов с повышенной массой тела использование абсолютной массы тела для расчета дозы может привести к передозировке); при почечной недостаточности; при суммарной дозе свыше 200 г; у лиц пожилого возраста; при наличии у пациента до начала лечения снижения остроты зрения любой степени тяжести.

При возникновении любых зрительных расстройств (снижение остроты зрения, изменение цветового зрения) гидроксихлорохин следует немедленно отменить и вести тщательное наблюдение за состоянием зрения пациента, так как изменения сетчатки (и зрительные расстройства) могут прогрессировать даже после отмены гидроксихлорохина.

У пациентов при приеме гидроксихлорохина были отмечены случаи кардиомиопатии, приводящие к сердечной недостаточности. Было показано, что гидроксихлорохин может вызывать развитие тяжелой гипогликемии (включая потерю сознания), которая может угрожать жизни пациентов, как принимающих, так и не принимающих гипогликемические препараты. Пациенты, принимающие гидроксихлорохин, должны быть предупреждены о риске развития гипогликемии и связанных с ней клинических признаках и симптомах. У пациентов, у которых во время лечения гидроксихлорохином отмечаются клинические симптомы, свидетельствующие о развитии гипогликемии, следует определить концентрацию глюкозы в крови и, при необходимости, пересмотреть терапию.

Рекомендуется соблюдать осторожность при применении гидроксихлорохина у пациентов с заболеваниями печени и почек, у которых может потребоваться снижение его доз, а также у пациентов, принимающих лекарственные препараты, способные вызывать неблагоприятное воздействие на эти органы.

У пациентов, длительно принимающих гидроксихлорохин, периодически следует проводить полный анализ крови (при возникновении гематологических нарушений гидроксихлорохин следует отменить).

Дети особенно чувствительны к токсическим эффектам 4-аминохинолинов, поэтому следует тщательно следить за тем, чтобы гидроксихлорохин хранился в местах, недоступных для детей.

Всем пациентам, длительно принимающим гидроксихлорохин, следует периодически обследоваться у невропатолога в отношении функций скелетных мышц и выраженности сухожильных рефлексов. При возникновении слабости в мышцах гидроксихлорохин следует отменить.

В очень редких случаях сообщалось о суицидальном поведении у пациентов, принимавших гидроксихлорохин. При применении гидроксихлорохина возможно развитие экстрапирамидных расстройств.

Гидроксихлорохин не эффективен в отношении резистентных к хлорохину штаммов Р. falciparum, а также не активен в отношении внеэритроцитарных форм Р. vivax, Р. malariae и Р. ovale, и поэтому он не может предупредить заражение этими микроорганизмами при его применении в профилактических целях, а также не может предотвратить рецидива заболевания, вызванного этими возбудителями.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения гидроксихлорохином следует соблюдать осторожность при выполнении потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Ипраглифлозин не следует применять у пациентов с тяжелым нарушением функции почек, терминальной стадией почечной недостаточности или у пациентов, находящихся на диализе, т.к. вероятно, что у данной категории пациентов препарат будет неэффективен. Во время лечения ипраглифлозином возможно ухудшение функции почек. При применении ипраглифлозина может наблюдаться повышение концентрации креатинина и мочевины в крови, а также снижение расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ). Перед началом лечения ипраглифлозином необходимо оценить функцию почек, а также периодически контролировать ее в процессе лечения.

В период лечения рекомендуется адекватная гидратация и мониторинг ОЦК (в т.ч. физикальное обследование, измерение АД, лабораторные анализы, включающие показатели функции почек, электролитный состав).

При появлении симптомов кетоацидоза, таких как тошнота и рвота, потеря аппетита, боль в животе, чрезмерная жажда, повышенная утомляемость, нарушение дыхания, нарушение сознания или другие симптомы, необходимо рассмотреть вопрос о проведении лабораторных анализов (включая определение кетоновых тел в крови и моче). При диагностировании диабетического кетоацидоза лечение ипраглифлозином следует прекратить и начать адекватную поддерживающую терапию для нормализации состояния пациента.

У пациентов пожилого возраста чаще наблюдается снижение физиологических функций, а также выше риск дегидратации, поэтому лечение ипраглифлозином у данной категории пациентов следует проводить под тщательным наблюдением.

Во время лечения ипраглифлозином могут развиваться грибковые инфекции половых органов. Поэтому следует проводить тщательное обследование пациентов на предмет признаков и симптомов инфекций половых органов. При появлении признаков и симптомов грибковых инфекций половых органов необходимо проведение соответствующей терапии.

В долгосрочных клинических исследованиях другого ингибитора SGLT2 отмечалось увеличение случаев ампутации нижних конечностей (прежде всего пальцев стопы). Неизвестно, является ли этот эффект специфическим для всего фармакологического класса. Важно консультировать всех пациентов с сахарным диабетом по стандартному профилактическому уходу за ступнями.

Для снижения риска возникновения гипогликемии при применении ипраглифлозина в комбинации с инсулином или препаратами, стимулирующими секрецию инсулина (например, препаратами сульфонилмочевины), необходимо рассмотреть вопрос о снижении дозы инсулина или препаратов, стимулирующих секрецию инсулина

Во время лечения ипраглифлозином могут развиваться инфекции мочевыводящих путей, включая пиелонефрит. Следует проводить тщательное обследование пациентов для выявления возможных признаков и симптомов инфекций мочевыводящих путей и, при необходимости, проводить соответствующее лечение.

В связи с механизмом действия у пациентов, принимающих ипраглифлозин, будут положительными результаты анализа на наличие глюкозы в моче.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Данные о негативном влиянии ипраглифлозина на способность управлять транспортными средствами и механизмами отсутствуют. Ожидается, что ипраглифлозин не будет оказывать влияния на способность управлять транспортными средствами и механизмами, или данное влияние будет минимальным.

Пациенты должны быть предупреждены о риске развития гипогликемии, особенно при применении ипраглифлозина в комбинации с инсулином или препаратами, стимулирующими секрецию инсулина (например, производными сульфонилмочевины), а также повышенном риске развития нежелательных реакций, связанных со снижением ОЦК, например, головокружения и артериальной гипотензии.

Следует соблюдать осторожность при назначении гидроксихлорохина пациентам, получающим лекарственные препараты, удлиняющие интервал QT (например, антиаритмические средства IA и III классов, трициклические антидепрессанты, антипсихотические препараты, некоторые противомикробные средства [например, моксифлоксацин]), из-за повышенного риска развития желудочковых нарушений ритма.

Имеются сообщения, что гидроксихлорохин способен увеличивать плазменные концентрации дигоксина, поэтому, во избежание развития гликозидной интоксикации при их одновременном применении необходимо снижать дозу дигоксина - под контролем его концентрации в плазме.

Гидроксихлорохин может усиливать эффекты инсулина и пероральных гипогликемических средств, может потребоваться уменьшение доз этих препаратов в начале приема гидроксихлорохина.

Антациды могут уменьшать абсорбцию гидроксихлорохина. Поэтому при одновременном применении антацидов и гидроксихлорохина интервал между их приемом должен составлять не менее 4 ч.

У гидроксихлорохина также нельзя исключить перечисленные ниже взаимодействия с другими лекарственными средствами, которые были описаны для хлорохина, но пока не наблюдались при приеме гидроксихлорохина.

С аминогликозидами - потенцирование прямого блокирующего действия аминогликозидов на нервно-мышечную передачу.

С циметидином - циметидин подавляет метаболизм противомалярийных препаратов, что может привести к повышению их плазменных концентраций и увеличить риск развития их побочных эффектов, особенно токсических.

С неостигмином и пиридостигмином - антагонизм действия.

С любой интрадермальной человеческой диплоидно-клеточной вакциной против бешенства - уменьшение образования антител в ответ на первичную иммунизацию данной вакциной.

С аритмогенными препаратами - повышенный риск развития желудочковой аритмии при использовании хлорохина одновременно с другими аритмогенными препаратами (такими как амиодарон и моксифлоксацин).

Галофантрин удлиняет интервал QTи в сочетании с хлорохином может вызывать аритмии (данная комбинация не рекомендуется).

С другими противомалярийными препаратами, понижающими порог судорожной активности - применение хлорохина может привести к снижению судорожного порога. Совместное применение хлорохина с другими известными противомалярийными препаратами, понижающими порог судорожной активности (например, мефлохин), может увеличить риск возникновения судорог.

С циклоспорином - имеются сообщения об увеличении концентрации циклоспорина в плазме крови при совместном применении циклоспорина и хлорохина.

С противоэпилептическими препаратами - при совместном применении хлорохина эффективность противоэпилептических препаратов может быть недостаточной.

С празиквантелом - в исследовании взаимодействия хлорохина и празиквантела сообщалось о снижении биодоступности празиквантела. Из-за сходства структуры и фармакокинетических параметров между гидроксихлорохином и хлорохином, аналогичный эффект можно ожидать при совместном применении гидроксихлорохина и празиквантела.

С агалсидазой - существует теоретический риск ингибирования внутриклеточной а-галактозидазы при совместном применении гидроксихлорохина с агалсидазой.

Добавление многократного приема ипраглифлозина к многократному приему метформина приводило к увеличению экскреции глюкозы с мочой.

Влияние ипраглифлозина на изменения электролитного состава и объема мочи, вызванные применением "петлевого" диуретика фуросемида, было незначительным непродолжительным.

Ипраглифлозин может усиливать эффекты диуретиков, а также увеличивать риски, связанные с их применением, например, риск дегидратации и артериальной гипотензии. Применение инсулина и препаратов, стимулирующих секрецию инсулина (например, производных сульфонилмочевины) может быть причиной развития гипогликемии. В связи с этим для снижения риска развития гипогликемии при одновременном применении ипраглифлозина с инсулином и препаратами, усиливающими его секрецию, может потребоваться снижение дозы инсулина и препаратов, стимулирующих его секрецию.

Ипраглифлозин метаболизируется преимущественно путем конъюгации с глюкуроновой кислотой с помощью фермента UGT2B7 и в меньшей степени с участием ферментов UGT2B4, UGT1A8 и UGT1А9. В исследованиях in vitro было показано, что ипраглифлозин является субстратом эффлюксного переносчика Р-гликопротеина (P-gp), но не белка резистентности к раку молочной железы (BCRP) или белка множественной лекарственной устойчивости 2 (MRP2). Ипраглифлозин не является субстратом переносчиков веществ внутрь клетки, таких как ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ, ОСТ1 и ОСТ2.
Клинические исследования взаимодействия с ингибиторами или индукторами UGT не проводились. Предполагалось, что совместное применение ингибиторов UGT приведет к увеличению экспозиции ипраглифлозина, однако это не рассматривается как проблема безопасности, поскольку суточные дозы до 300 мг хорошо переносились пациентами. Индукторы UGT могут уменьшать эффекты ипраглифлозина. Таким образом, если ипраглифлозин применяется совместно с индукторами UGT, необходимо контролировать клиническую эффективность, и при необходимости рассмотреть вопрос о повышении дозы ипраглифлозина с 50 мг до 100 мг.

Прием ипраглифлозина 300 мг 1 раз/сут усиливал эффект метформина (AUC) в 1.18 раза, что клинически не значимо.