Гидроксиэтилкрахмал и Раптен ДУО

• симптоматическое лечение заболеваний опорно-двигательного аппарата (в т.ч. ревматоидный артрит, псориатический артрит, ювенильный хронический артрит, анкилозирующий спондилит /болезнь Бехтерева/, подагрический артрит, остеоартроз периферических суставов и позвоночника, в т.ч. с радикулярным синдромом, тендовагинит, бурсит);
• болевой синдром слабой или умеренной выраженности: невралгия, миалгия, люмбаго, ишиалгия, оссалгия, посттравматический и послеоперационный болевой синдром, сопровождающийся воспалением, боль при онкологических заболеваниях, головная боль, мигрень, альгодисменорея, аднексит, зубная боль;
• в составе комплексной терапии инфекционно-воспалительных заболеваний ЛОР-органов с выраженным болевым синдромом (фарингит, тонзиллит, отит).

Устанавливают индивидуально, в зависимости от выраженности нарушений гемодинамики, клинической ситуации. Суточную дозу и скорость введения рассчитывают в зависимости от величины кровопотери, показателей гемоглобина и гематокрита. Вводят в/в, капельно.

Необходимо применять минимальную эффективную дозу. Лечение следует проводить при постоянном гемодинамическом мониторинге; по достижении целевых гемодинамических показателей инфузию следует прекратить.

Таблетки принимают внутрь, не разжевывая, во время или после еды, запивая достаточным количеством жидкости.

Суточная доза для взрослых составляет 75 мг (1 таб.). Максимальная суточная доза - 150 мг (по 1 таб. 2 раза/сут - желательно первую таблетку перед завтраком, а вторую через 12 ч).

Для снижения риска развития нежелательных явлений со стороны ЖКТ следует использовать минимальную эффективную дозу минимально возможным коротким курсом.

Повышенная чувствительность к ГЭК; ожоги, сепсис, внутричерепная гипертензия, артериальная гипертензия, продолжающееся внутричерепное или внутримозговое кровотечение, хроническая сердечная недостаточность, почечная недостаточность или проведение заместительной почечной терапии, тяжелая печеночная недостаточность, отек легких, состояние после трансплантации органов, гипергидратация, гиперволемия, дегидратация, тяжелая коагулопатия, тяжелая гиперхлоремия или тяжелая гипернатриемия, гипокалиемия, гемодиализ; детский и подростковый возраст до 18 лет; I триместр беременности.

Не применять при открытых операциях на сердце в условиях искусственного кровообращения.

Противопоказано применение у пациентов реанимационного профиля (обычно находящихся в отделении реанимации и интенсивной терапии).

С осторожностью: компенсированная хроническая сердечная недостаточность, хронические заболевания печени, нарушения свертываемости крови, болезнь Виллебранда, геморрагический диатез, гипофибриногенемия, пациенты, подвергшиеся хирургическому вмешательству и/или с наличием травмы, пожилой возраст, II-III триместры беременности; период грудного вскармливания.

• полное или неполное сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух и непереносимости ацетилсалициловой кислоты или других НПВП (в т.ч. в анамнезе);
• эрозивно-язвенные изменения слизистой желудка или двенадцатиперстной кишки, активное желудочно-кишечное кровотечение;
• воспалительные заболевания кишечника (неспецифический язвенный колит, болезнь Крона) в фазе обострения;
• период после проведения аортокоронарного шунтирования;
• декомпенсированная сердечная недостаточность;
• нарушения кроветворения, нарушения гемостаза (в т.ч. гемофилия);
• выраженная печеночная недостаточность или активное заболевание печени;
• выраженная почечная недостаточность (КК менее 30
  мл/мин), прогрессирующие заболевания почек, в т.ч. подтвержденная гиперкалиемия;
• редкие наследственные заболевания, такие как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• III триместр беременности;
• период лактации (грудного вскармливания);
• детский возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к активному веществу (в т.ч. к другим НПВП) или вспомогательным компонентам.

С осторожностью следует назначать препарат при анемии, бронхиальной астме, цереброваскулярных заболеваниях, ИБС, застойной сердечной недостаточности, артериальной гипертензии, заболеваниях периферических артерий, отечном синдроме, печеночной или почечной недостаточности (КК 30-60 мл/мин), заболеваниях печени в анамнезе, дислипидемии/гиперлипидемии, сахарном диабете, курении, воспалительных заболеваниях кишечника, значительном снижении ОЦК (в т.ч. после обширного хирургического вмешательства), печеночной порфирии, дивертикулите, системных заболеваниях соединительной ткани, в I-II триместрах беременности, при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки (в т.ч. в анамнезе), при наличии инфекции Helicobacter pylori, пожилым пациентам (в т.ч. получающим диуретики, ослабленным пациентам и с низкой массой тела), при длительном использовании НПВП, частом употреблении алкоголя, тяжелых соматических заболеваниях, при одновременной терапии антикоагулянтами (например, варфарин), антиагрегантами (например, ацетилсалициловая кислота, клопидогрел), пероральными ГКС (например, преднизолон), селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (например, циталопрам, флуоксетин, пароксетин, сертралин).

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - снижение гематокрита, гипопротеинемия; часто - нарушения системы свертывания крови, увеличение времени кровотечения.

Со стороны иммунной системы: очень редко - анафилактические реакции различной степени тяжести.

Аллергические реакции: возможны анафилактоидные реакции различной степени тяжести, характерные для всех коллоидных растворов. Эти реакции проявляются в виде внезапного покраснения лица и шеи, снижения АД, шока, остановки дыхания и прекращения сердечной деятельности.

Общие реакции: часто - зуд, трудно поддающийся лечению (при длительном введении в средних и высоких дозах). Зуд может продолжаться в течение недели после прекращения терапии и даже в течение нескольких месяцев и быть высокоинтенсивным.

Со стороны лабораторных показателей: часто - повышение активности амилазы в плазме, не связанное с нарушением функции поджелудочной железы. Гиперамилаземия развивается вследствие формирования комплекса гидроксиэтилкрахмал-амилаза, который не выводится почками.

Часто - 1-10%; иногда - 0.1-1%; редко - 0.01-0.1%; очень редко - менее 0.001%, включая отдельные случаи.

Со стороны пищеварительной системы: часто - эпигастральная боль, тошнота, рвота, диарея, диспепсия, метеоризм, анорексия, повышение активности аминотрансфераз; редко - гастрит, проктит, кровотечение из ЖКТ (рвота с кровью, мелена, диарея с примесью крови), язвы ЖКТ (с или без кровотечения или перфорации), гепатит, желтуха, нарушение функции печени; очень редко - стоматит, глоссит, эзофагит, неспецифический геморрагический колит, обострение язвенного колита или болезни Крона, запор, панкреатит, молниеносный гепатит.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение; редко - сонливость; очень редко - нарушение чувствительности, в т.ч. парестезия, расстройства памяти, тремор, судороги, тревога, цереброваскулярные нарушения, асептический менингит, дезориентация, депрессия, бессонница, ночные кошмары, раздражительность, психические нарушения.

Со стороны органов чувств: часто - вертиго; очень редко - нарушение зрения (затуманивание зрения, диплопия), нарушение слуха, шум в ушах, нарушение вкусовых ощущений.

Со стороны мочевыделительной системы: очень редко - острая почечная недостаточность, гематурия, протеинурия, интерстициальный нефрит, нефротический синдром, папиллярный некроз.

Со стороны органов кроветворения: очень редко - тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая и апластическая анемия, агранулоцитоз.

Аллергические реакции: анафилактические/анафилактоидные реакции, включая выраженное снижение АД и шок; редко - крапивница; очень редко - ангионевротический отек (в т.ч. лица).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко - сердцебиение, боль в груди, повышение АД, васкулит, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда.

Со стороны дыхательной системы: редко - обострение бронхиальной астмы, одышка; очень редко - пневмонит.

Дерматологические реакции: часто - кожная сыпь; очень редко - буллезные высыпания, эритема в т.ч. многоформная, синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла, эксфолиативный дерматит, зуд, выпадение волос, фотосенсибилизация, пурпура, в т.ч. аллергическая.

Прочие: редко - отеки.

Плазмозамещающее средство, гидроксиэтилированный крахмал (ГЭК). ГЭК - это высокомолекулярное соединение, состоящее из полимеризованных остатков глюкозы, которое получают путем гидроксиэтилирования амилопектина - природного полисахарида, содержащегося в кукурузе восковой спелости. Амилопектин быстро гидролизуется в крови, время его присутствия в кровеносном русле составляет около 20 мин. Для повышения стабильности и увеличения длительности действия амилопектин подвергают гидроксиэтилированию. Глубина этого процесса характеризуется степенью замещения.

Интенсивность и длительность объемзамещающего действия препаратов ГЭК определяются молекулярной массой и степенью замещения субстанции ГЭК. Чем выше степень замещения, тем дольше сохраняется ГЭК в циркулирующей крови

Гидроксиэтилкрахмал 130/0.4 представляет собой изоонкотический плазмозамещающий раствор, благодаря чему при его введении объем внутрисосудистой жидкости увеличивается пропорционально введенному объему препарата. Степень молярного замещения гидроксиэтильных групп данного ГЭК составляет 0.4, средняя молекулярная масса - 130 000 Да.

Инфузия 500 мл лекарственного средства в течение 30 минут приводит к платообразному увеличению ОЦК приблизительно на 100% от введенного объема, сохраняющегося на протяжении 4-6 ч. При восполнении гиповолемии препаратом терапевтический эффект сохраняется не менее 6 ч.

Стойкий волемический эффект препарата составляет 100 % в течение 4 ч с момента введения препарата в сосудистое русло. Терапевтический эффект продолжается до 6 ч.

НПВП, производное фенилуксусной кислоты. Диклофенак обладает противовоспалительным, анальгезирующим, антиагрегантным и жаропонижающим действием. Неизбирательно угнетая циклооксигеназу 1 и 2 (ЦОГ-1 и ЦОГ-2), нарушает метаболизм арахидоновой кислоты, уменьшает количество простагландинов в очаге воспаления. Наиболее эффективен при болях воспалительного характера.

При ревматических заболеваниях противовоспалительное и анальгезирующее действие диклофенака способствует значительному уменьшению выраженности боли, утренней скованности, припухлости суставов, что улучшает функциональное состояние сустава. При травмах, в послеоперационном периоде диклофенак уменьшает болевые ощущения и воспалительный отек.

Препарат снимает или уменьшает боль и воспаление в период лечения заболеваний опорно-двигательного аппарата, при этом не влияет на прогрессирование заболевания.

Фармакокинетика ГЭК имеет сложный характер и зависит от молекулярного веса, степени молярного замещения и характера замещения С2/С6 гидроксильными группами.

После однократного введения 500 мл препарата Т_1/2 его из плазмы крови в первой фазе выведения составляет 1.4 ч, а во второй - 12.1 ч и возвращается к исходным значениям через 24 ч.

При многократном введении по 500 мл 6% раствора ГЭК 130/0.4 в течение 10 дней существенное накопление ГЭК в плазме крови не обнаружено. Гидроксиэтилкрахмал гидролизуется сывороточной амилазой, а также метаболизируется почками.
Через 24 ч около 50% гидроксиэтилкрахмала выводится с мочой. Т_1/2 составляет около 3-6 ч.

После введения 500 мл раствора ГЭК 130/0.4 плазменный клиренс составляет 31.4 мл/мин.

Гидроксиэтилкрахмал не подвергается диализу.

Препарат Раптен Дуо является формой диклофенака (соль натрия) в виде двухслойных таблеток.

Всасывание

После приема внутрь диклофенак быстро и полностью всасывается из ЖКТ. После однократного приема C_max в плазме достигается через 20-60 мин за счет высвобождения 25 мг диклофенака из первого кислотоустойчивого слоя. Из второго слоя медленно высвобождается 50 мг диклофенака в течение ≥6 ч, что обеспечивает продолжительный эффект (12-24 ч). Изменения фармакокинетики диклофенака на фоне многократного введения не отмечается. Не кумулирует при соблюдении рекомендуемого интервала между приемами пищи.

Распределение

С белками плазмы связывается 99% примененной дозы. Препарат хорошо распределяется в тканях и тканевых жидкостях. Проникает в синовиальную жидкость; C_max в синовиальной жидкости наблюдается на 2-4 ч позже, чем в плазме. T_1/2 из синовиальной жидкости 3-6 ч (концентрация активного вещества в синовиальной жидкости через 4-6 ч после введения препарата выше, чем в плазме, и остается выше еще в течение 12 ч). Взаимосвязь концентрации препарата в синовиальной жидкости с клинической эффективностью препарата не выяснена.

Препарат проникает через ГЭБ и плацентарный барьер, в небольшом количестве выделяется с грудным молоком.

Метаболизм

50% активного вещества подвергается метаболизму во время "первого прохождения" через печень. Метаболизм происходит в результате многократного или однократного гидроксилирования и конъюгирования с глюкуроновой кислотой. В метаболизме препарата принимает участие ферментная система Р450 CYP2C9. Фармакологическая активность метаболитов ниже, чем диклофенака. Системный клиренс составляет около 260±50 мл/мин, V_d - 550 мл/кг.

Выведение

T_1/2 из плазмы составляет в среднем около 2.5 ч. 65% введенной дозы выводится в виде метаболитов почками; менее 1% выводится в неизмененном виде, остальная часть дозы (менее 35%) выводится в виде метаболитов с желчью.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У больных с хроническим гепатитом или компенсированным циррозом печени фармакокинетические параметры диклофенака не изменяются.

Противопоказано применение в I триместре беременности. Во II-III триместрах беременности применение возможно только по жизненным показаниям, в тех случаях, когда потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода. При применении пентакрахмала при беременности необходимо учитывать риск возникновения анафилактических реакций и возможный риск поражения головного мозга плода. При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Противопоказано применение препарата в III триместре беременности и в период лактации. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата в I и II триместрах беременности.

В связи с отрицательным действием на фертильность, женщинам, желающим забеременеть, препарат применять не рекомендуется.

У пациенток с бесплодием (в т.ч. проходящих обследование) рекомендуется отменить препарат.

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

С осторожностью следует применять у пожилых пациентов (старше 65 лет). Для предотвращения осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы и почек, вызванных гиперволемией, пожилым пациентам необходим тщательный подбор дозы и контроль во время лечения.

Рекомендуется соблюдать особую осторожность у пациентов с нарушениями свертываемости крови, сердечной недостаточностью легкой и средней степени, почечной недостаточностью и хроническими заболеваниями печени.

Применение ГЭК следует отменить при первых признаках поражения почек, коагулопатии.

Рекомендуется осуществлять контроль за состоянием функции почек в течение не менее 90 дней после окончания применения ГЭК.

В случае возникновения анафилактоидных/анафилактических реакций необходимо оказание срочной реанимационной помощи в соответствии с действующими рекомендациями. Механизм развития анафилактоидных реакций после введения препаратов гидроксиэтилированного крахмала до конца не установлен.

У пациентов, которым проводится операция на открытом сердце с применением системы искусственного кровообращения, использование гидроксиэтилкрахмала не рекомендуется в связи с риском возникновения массивного кровотечения.

При лечении пациентов с гиповолемией необходимо избегать тяжелой гемодилюции. В случае повторного применения необходимо тщательно контролировать параметры свертываемости крови.

Для предотвращения осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы и почек, вызванных гиперволемией, пациентам пожилого возраста, у которых более вероятно наличие сердечной и/или почечной недостаточности, необходим тщательный подбор дозы и контроль во время лечения.

Следует тщательно оценить целесообразность применения ГЭК для лечения гиповолемии и осуществлять мониторинг гемодинамических параметров для контроля достижения необходимого эффекта и определения дозы используемого препарата. Необходимо избегать перегрузки объемом, связанной с передозировкой препаратом или с высокой скоростью инфузии. Дозу препарата необходимо подбирать с осторожностью, особенно у пациентов с заболеваниями легких и сердечно-сосудистой системы. Следует тщательно контролировать содержание электролитов в сыворотке крови, водный баланс и функцию почек.

При быстром введении в больших объемах возможно развитие острой левожелудочковой недостаточности и отека легких, нарушение свертывания крови. При появлении жалоб на чувство стеснения в груди, затруднения дыхания, боли в пояснице, возникновении озноба, цианоза, нарушения кровообращения и дыхания необходимо прекратить введение препарата и проводить симптоматическую терапию.

В связи с возможным риском анафилактоидных реакций необходимо соблюдать осторожность при введении препарата пациентам, которые ранее получили терапию ГЭК.

При повторном введении рекомендуется контролировать свертывание крови.

При гипофибриногенемии ГЭК 130/0.4 с целью восполнения ОЦК следует вводить только при угрожающих жизни состояниях.

Рекомендуется соблюдать осторожность у пациентов с геморрагическим диатезом на фоне гипернатриемии и дегидратации.

При гематокрите менее 30% рекомендуется одновременное введение эритроцитарной массы или цельной крови.

Во время лечения следует контролировать функцию почек и поддерживать адекватную гидратацию.

Применение ГЭК может привести к ложноположительной реакции на допинг.

С целью быстрого достижения желаемого терапевтического эффекта диклофенак принимают за 30 мин до приема пищи. В остальных случаях принимают до, во время или после еды, не разжевывая, запивая достаточным количеством воды.

Из-за важной роли простагландинов в поддержании почечного кровотока следует проявлять особую осторожность при назначении пациентам с сердечной или почечной недостаточностью, а также при терапии пожилых пациентов, принимающих диуретики, и пациентов, у которых по какой-либо причине наблюдается снижение ОЦК (например, после обширного хирургического вмешательства). При назначении таким пациентам диклофенака рекомендуется контролировать функцию почек (в качестве меры предосторожности).

У пациентов с печеночной недостаточностью (хронический гепатит, компенсированный цирроз печени) кинетика и метаболизм не отличаются от аналогичных процессов у пациентов с нормальной функцией печени.

При проведении длительной терапии необходимо контролировать функцию печени, картину периферической крови, проводить анализ кала на скрытую кровь.

Если во время приема препарата повышение активности печеночных трансаминаз сохраняется или увеличивается, если отмечаются клинические симптомы гепатотоксичности (в т.ч. тошнота, усталость, сонливость, диарея, кожный зуд, желтуха), лечение необходимо прекратить.

Диклофенак (как и другие НПВП) может вызывать гиперкалиемию.

Пациентам, принимающим препарат, необходимо воздерживаться от употребления алкоголя.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения возможно снижение скорости психических и двигательных реакций, поэтому необходимо воздерживаться от вождения автотранспорта и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

При одновременном применении с аминогликозидами увеличивается риск нефротоксичности, поэтому рекомендуется избегать одновременного длительного применения пентакрахмала и аминогликозидов.

При одновременном применении с антикоагулянтами возможно увеличение времени кровотечения.

Пентакрахмал несовместим с растворами других лекарственных средств.

Диклофенак при одновременном применении повышает концентрацию в плазме дигоксина, метотрексата, препаратов лития и циклоспорина.

Снижает эффект диуретиков, на фоне калийсберегающих диуретиков усиливается риск гиперкалиемии.

На фоне антикоагулянтов, антиагрегантных и тромболитических средств (алтеплаза, стрептокиназа, урокиназа) усиливается риск кровотечений (чаще из ЖКТ).

Диклофенак при одновременном применении уменьшает эффекты гипотензивных и снотворных лекарственных средств.

Увеличивает вероятность возникновения побочных эффектов других НПВП и ГКС (кровотечения в ЖКТ).

При одновременном применении с диклофенаком увеличивается токсичность метотрексата и нефротоксичность циклоспорина.

Ацетилсалициловая кислота снижает концентрацию диклофенака в крови.

Одновременное использование с парацетамолом повышает риск развития нефротоксических эффектов диклофенака.

Диклофенак при одновременном применении уменьшает эффект гипогликемических лекарственных средств.

Цефамандол, цефоперазон, цефотетан, вальпроевая кислота и пликамицин увеличивают частоту развития гипопротромбинемии.

Циклоспорин и препараты золота повышают влияние диклофенака на синтез простагландинов в почках, что повышает нефротоксичность.

Одновременное назначение диклофенака с этанолом, колхицином, кортикотропином, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина и препаратами зверобоя повышает риск развития кровотечений в ЖКТ.

Лекарственные средства, вызывающие фотосенсибилизацию, повышают сенсибилизирующее действие диклофенака к ультрафиолетовому облучению.

Препараты, блокирующие канальцевую секрецию, повышают концентрацию в плазме диклофенака, тем самым, повышая его токсичность.

При одновременном применении антибактериальных лекарственных средств из группы хинолона увеличивается риск развития судорог.

Симптомы: рвота, кровотечение из ЖКТ, диарея, головокружение, шум в ушах, судороги, повышение АД; при значительной передозировке - острая почечная недостаточность, гепатотоксическое действие, угнетение дыхания, кома.

Лечение: промывание желудка, активированный уголь, симптоматическая терапия, направленная на устранение повышения АД, нарушения функции почек, судорог, раздражения ЖКТ, угнетения дыхания. Форсированный диурез, гемодиализ малоэффективны (в связи со значительной связью с белками и интенсивным метаболизмом).