Гидрохлоротиазид и Зантак

• язвы двенадцатиперстной кишки и доброкачественные язвы желудка, в т.ч. связанные с приемом НПВС;
• профилактика язв двенадцатиперстной кишки, вызванных НПВС (включая ацетилсалициловую кислоту), особенно у пациентов с язвенной болезнью в анамнезе;
• язвы двенадцатиперстной кишки, связанные с инфицированием Helicоbacter pylori;
• послеоперационные язвы;
• гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь;
• рефлюкс-эзофагит;
• купирование болевого синдрома при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни;
• синдром Золлингера-Эллисона;
• хроническая эпизодическая диспепсия, характеризующаяся эпигастральными или загрудинными болями, которые связаны с приемом пищи или нарушают сон, но не относятся к вышеперечисленным состояниям;
• профилактика стрессовых язв желудка у тяжелобольных пациентов;
• профилактика рецидивов кровотечения из пептических язв;
• профилактика синдрома Мендельсона (аспирация кислотного содержимого желудка во время наркоза).

Принимают внутрь. Схема применения зависит от показаний, клинической ситуации, сопутствующих заболеваний.

Для взрослых разовая доза составляет 12.5-100 мг 1 раз/сут.

Для детей старше 3 лет доза составляет 1-2 мг/кг/сут или 30-60 мг/м² поверхности тела 1 раз/сут.

Таблетки и таблетки шипучие

Внутрь взрослым при обострении язвы двенадцатиперстной кишки и доброкачественной язвы желудка назначают по 150 мг 2 раза/сут или 300 мг на ночь. В большинстве случаев язвы двенадцатиперстной кишки и доброкачественные язвы желудка заживают в течение 4 недель. У пациентов с незарубцевавшимися за этот срок язвами заживление обычно происходит на фоне продолжения лечения в течение последующих 4 недель. При лечении язвы двенадцатиперстной кишки прием препарата в дозе 300 мг 2 раза/сут более эффективен, чем прием доз по 150 мг 2 раза/сут или 300 мг 1 раз на ночь. Повышение дозы не приводит к увеличению частоты возникновения побочных эффектов.

При длительной профилактике рецидивов язв двенадцатиперстной кишки и желудка назначают по 150 мг 1 раз/сут (на ночь). Для курящих пациентов более предпочтительно увеличение дозы до 300 мг на ночь (т.к. курение ассоциируется с большей частотой рецидивов язв).

Для лечения язв, связанных с приемом НПВС, назначают по 150 мг 2 раза/сут или 300 мг на ночь в течение 8-12 недель, для профилактики - по 150 мг 2 раза/сут во время лечения НПВС.

Для лечения язв двенадцатиперстной кишки, ассоциированных с Helicobacter pylori, назначают по 150 мг 2 раза/сут (утром и вечером) или 300 мг 1 раз/сут (на ночь) в сочетании с амоксициллином в дозе 750 мг 3 раза/сут и метронидазолом 500 мг 3 раза/сут в течение 2 недель. Лечение Зантаком должно продолжаться еще в течение последующих 2 недель. Данная схема значительно сокращает частоту рецидивов язв двенадцатиперстной кишки.

При послеоперационных язвах назначают по 150 мг 2 раза/сут в течение 4 недель. У пациентов с незарубцевавшимися за этот срок язвами заживление обычно происходит на фоне продолжения лечения в течение последующих 4 недель.

При гастроэзофагеальной рефлюксной болезни для лечения острого рефлюкс-эзофагита назначают по 150 мг 2 раза/сут или 300 мг на ночь в течение 8 недель; при необходимости курс лечения можно продлить до 12 недель. При среднетяжелом и тяжелом течении рефлюкс-эзофагита доза может быть увеличена до 150 мг 4 раза/сут при продолжительности лечения до 12 недель. При проведении профилактической терапии при рефлюкс-эзофагите рекомендуемая доза составляет 150 мг 2 раза/сут.

Для купирования болевого синдрома при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни назначают по 150 мг 2 раза/сут в течение 2 недель. При недостаточной эффективности лечение может быть продолжено в той же дозе в течение следующих 2 недель.

При синдроме Золлингера-Эллисона начальная доза составляет 150 мг 3 раза/сут, при необходимости доза может быть увеличена. Дозы до 6 г/сут переносились хорошо.

При хронических эпизодах диспепсии Зантак назначают по 150 мг 2 раза/сут в течение 6 недель. В случае отсутствия положительного эффекта от лечения, а также в случае ухудшения состояния на фоне лечения следует провести тщательное обследование.

Для профилактики кровотечений из стрессовых язв у тяжелобольных пациентов, а также для профилактики рецидивирующих кровотечений из пептических язв после того, как пациент сможет принимать пищу через рот, парентеральное применение Зантака можно заменить назначением препарата внутрь в дозе 150 мг 2 раза/сут.

Для профилактики развития синдрома Мендельсона назначают Зантак в дозе 150 мг за 2 ч до наркоза, а также, желательно, 150 мг накануне вечером. Возможно парентеральное применение Зантака.

Для профилактики синдрома Мендельсона роженицам во время родов назначают по 150 мг через каждые 6 ч, но в случае, если потребуется проведение общей анестезии, то перед ней следует одновременно с Зантаком применять водорастворимые антациды (например, натрия цитрат).

Детям для лечения пептической язвы рекомендуется доза 2-4 мг/кг 2 раза/сут; максимальная суточная доза - 300 мг.

У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК менее 50 мл/мин) отмечается кумуляция и повышение плазменной концентрации ранитидина. Рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз/сут.

Больным, находящимся на длительном амбулаторном перитонеальном диализе или на длительном гемодиализе, препарат назначают в дозе 150 мг сразу после окончания сеанса диализа.

Раствор для инъекций может быть введен в виде:

• медленной (свыше 2 мин) в/в инъекции в дозе 50 мг, которая разводится до объема 20 мл и вводится каждые 6-8 ч;
• интермиттирующей в/в инфузии со скоростью 25 мг/ч в течение 2 ч, с повторным введением через 6-8 ч;
• в/м инъекции в дозе 50 мг каждые 6-8 ч.

Для профилактики кровотечения из стрессовых язв и рецидивов кровотечений из пептической язвы у тяжелобольных пациентов Зантак вводят в начальной дозе 50 мг в виде медленной в/в инъекции, а затем проводят длительную в/в инфузию со скоростью 0.125-0.250 мг/кг/ч. Парентеральная терапия продолжается до тех пор, пока пациент не сможет принимать пищу. Далее возможен переход на прием Зантака внутрь.

Для профилактики синдрома Мендельсона рекомендуемая доза составляет 50 мг в/м или медленно в/в за 45-60 мин до анестезии.

Пациентам с почечной недостаточностью при КК менее 50 мл/мин рекомендуемая доза Зантака для парентерального применения - 25 мг.

• острая порфирия (в т.ч. в анамнезе);
• беременность;
• период лактации (грудное вскармливание);
• детский возраст до 12 лет;
• повышенная чувствительность к ранитидину и другим компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при почечной и печеночной недостаточности, при циррозе печени с портосистемной энцефалопатией в анамнезе.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея; редко - панкреатит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ортостатическая гипотензия, тахикардия.

Со стороны обмена веществ: гипокалиемия, гипомагниемия, гипонатриемия, гипохлоремический алкалоз, гиперурикемия, гиперкальциемия.

Со стороны эндокринной системы: гипергликемия.

Со стороны системы кроветворения: редко - нейтропения, тромбоцитопения.

Со стороны органа зрения: редко - нарушения зрения.

Со стороны нервной системы: слабость, утомляемость, головокружение, парестезии.

Аллергические реакции: редко - аллергические дерматиты.

Со стороны кожи и подкожных тканей: немеланомный рак кожи (на основании имеющихся данных эпидемиологических исследований между гидрохлоротиазидом и НМРК была выявлена кумулятивная дозозависимая взаимосвязь).

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, сухость во рту, запор, рвота, боли в животе, преходящие и обратимые изменения функциональных печеночных тестов; в отдельных случаях - развитие гепатита (гепатоцеллюлярного, холестатического или смешанного), сопровождающегося или не сопровождающегося желтухой (как правило, обратимого); редко - диарея, острый панкреатит.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, тромбоцитопения; редко - агранулоцитоз, панцитопения, иногда - гипо- и аплазия костного мозга, иммунная гемолитическая анемия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение АД, аритмия, брадикардия, AV-блокада; редко - васкулит.

Со стороны ЦНС: головная боль (иногда сильная), головокружение, повышенная утомляемость, сонливость; редко - раздражительность, шум в ушах, нечеткость зрения, возможно связанная с изменением аккомодации, непроизвольные обратимые двигательные нарушения, непроизвольные движения; преимущественно у тяжелобольных и пожилых пациентов - спутанность сознания, депрессии и галлюцинации.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - артралгия, миалгия.

Дерматологические реакции: алопеция.

Аллергические реакции: кожная сыпь, мультиформная эритема, крапивница, ангионевротический отек, анафилактический шок, бронхоспазм, артериальная гипотензия, лихорадка, боли в грудной клетке.

Со стороны эндокринной системы: гиперпролактинемия, гинекомастия, аменорея, снижение либидо; редко - обратимая импотенция, появление набухания или ощущения дискомфорта в грудных железах у мужчин.

Тиазидный диуретик. Нарушает реабсорбцию ионов натрия, хлора и воды в дистальных канальцах нефрона. Увеличивает выведение ионов калия, магния, бикарбоната; задерживает в организме ионы кальция. Диуретический эффект наступает через 2 ч, достигает максимума через 4 ч и продолжается до 12 ч. Способствует снижению повышенного АД. Кроме того, уменьшает полиурию у больных с несахарным диабетом (механизм действия окончательно не выяснен). В ряде случаев понижает внутриглазное давление при глаукоме.

Блокатор гистаминовых H₂-рецепторов. Снижает базальную и стимулированную раздражением барорецепторов, пищевой нагрузкой, действием гистамина, гастрина и других биогенных стимуляторов секрецию хлористоводородной (соляной) кислоты.

Уменьшает как объем секрета, так и содержание в нем хлористоводородной (соляной) кислоты и пепсина. Способствует увеличению рН желудочного содержимого, что приводит к снижению активности пепсина. Продолжительность действия ранитидина после однократного приема - 12 ч.

Helicobacter pylori определяется приблизительно у 95% пациентов с язвами двенадцатиперстной кишки и у 80% пациентов с язвами желудка. При сочетании ранитидина с амоксициллином и метронидазолом примерно в 90% случаев отмечается эрадикация Helicobacter pylori. Такая комбинация препаратов значительно снижает частоту обострений язвенной болезни двенадцатиперстной кишки.

После приема внутрь 60-80% дозы абсорбируется из ЖКТ. Время достижения C_max в плазме - 1.5-3 ч. Гидрохлоротиазид накапливается в эритроцитах. В фазе выведения его концентрация в эритроцитах в 3-9 раз больше, чем в плазме. Связывание с белками плазмы - 40-70%. V_d в терминальной фазе выведения составляет 3-6 л/кг (что эквивалентно 210-420 л при массе тела 70 кг).

Гидрохлоротиазид метаболизируется в очень малой степени. Его единственным обнаруженным в следовых количествах метаболитом является 2-амино-4-хлоро-М-бензендисульфонамид.

Выведение гидрохлоротиазида из плазмы имеет двухфазный характер: T_1/2 в начальной фазе составляет 2 ч, в терминальной фазе - около 10 ч. У пациентов с нормальной функцией почек выведение осуществляется почти исключительно почками. В целом 50-75% принятой внутрь дозы выводится с мочой в неизмененном виде.

У пациентов пожилого возраста и при нарушениях функции почек клиренс гидрохлоротиазида существенно снижается, что приводит к значительному увеличению его концентрации в плазме крови. Снижение клиренса, отмечаемое у пожилых больных, по-видимому, связано с ухудшением функции почек. У больных с циррозом печени изменений фармакокинетики гидрохлоротиазида не отмечается.

Всасывание

При приеме внутрь биодоступность ранитидина составляет примерно 50%. После приема внутрь препарата в дозе 150 мг C_max достигается через 2-3 ч и составляет 300-550 нг/мл.

После в/м введения C_max достигается в пределах 15 мин после введения и составляет 300-500 нг/мл.

Распределение

Связывание с белками плазмы не превышает 15%. Ранитидин проникает через плацентарный барьер. Выделяется с грудным молоком (концентрация в грудном молоке выше, чем в плазме). Плохо проникает через ГЭБ.

Метаболизм

Не подвергается интенсивному метаболизму. Метаболизм ранитидина не отличается при парентеральном введении и при приеме внутрь и протекает с образованием небольших количеств N-оксида (6%), S-оксида (2%), десметилранитидина (2%) и аналога фуроевой кислоты (1-2%).

Выведение

T_1/2 составляет 2-3 ч.

После приема ³H-ранитидина в дозе 150 мг 60-70% препарата выводится с мочой и 26% - с калом; причем 35% принятой дозы выводится с мочой в неизмененном виде.

После в/в введения ³H-ранитидина в дозе 150 мг 93% препарата выделяется с мочой и 5% - с калом; в первые 24 ч 70% от принятой дозы выводится с мочой в неизмененном виде.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

При выраженных нарушениях функции почек концентрация ранитидина в плазме повышается.

Противопоказано применение в I триместре беременности и в период грудного вскармливания.

С осторожностью применять во II и III триместрах беременности.

Гидрохлоротиазид выделяется с грудным молоком.

Ранитидин проникает через плаценту и выделяется с грудным молоком (концентрация в грудном молоке выше чем в плазме).

Применение препарата при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

При необходимости назначения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Клинические данные по безопасности применения ранитидина в педиатрии ограничены.

С осторожностью применять у пациентов пожилого возраста.

С осторожностью применяют у пациентов с подагрой и сахарным диабетом, при увеличении длительности интервала QT на ЭКГ, при одновременном применении с препаратами, которые способны вызывать полиморфную желудочковую тахикардию типа "пируэт" или увеличивать длительность интервала QT на ЭКГ; одновременно с препаратами лития, способными вызывать гипокалиемию, с сердечными гликозидами; при аллергических реакциях на пенициллин в анамнезе; при системной красной волчанке; при ИБС, выраженном атеросклерозе коронарных или церебральных артерий, хронической сердечной недостаточности; при немеланомном раке кожи в анамнезе; у пациентов пожилого возраста; во II и III триместрах беременности; у детей от 3 до 18 лет.

У больных с почечной недостаточностью необходим систематический контроль концентрации в плазме электролитов и КК.

При появлении признаков дефицита калия, а также при одновременном применении сердечных гликозидов, ГКС и АКТГ показано назначение препаратов калия или калийсберегающих диуретиков.

При длительном применении следует придерживаться диеты, богатой калием.

Не рекомендуется одновременное применение диуретиков с НПВС.

Лечение Зантаком может маскировать симптомы, связанные с карциномой желудка. Поэтому у пациентов с язвой желудка (и у пациентов среднего и пожилого возраста при изменении или появлении новых симптомов диспепсии) перед началом лечения Зантаком необходимо исключить возможность малигнизации.

Препарат не следует резко отменять, существует опасность возникновения синдрома "рикошета".

При длительном лечении ослабленных больных в условиях стресса возможны бактериальные поражения желудка с последующим распространением инфекции.

Необходимо регулярное наблюдение за пациентами (особенно пожилыми и больными с язвенной болезнью в анамнезе), принимающими ранитидин в сочетании с НПВС.

Имеются отдельные сообщения о том, что ранитидин может способствовать развитию острого приступа порфирии, в связи с чем необходимо избегать его применения у пациентов с острой порфирией в анамнезе.

Шипучие таблетки Зантак содержат натрий, поэтому следует соблюдать осторожность при лечении пациентов, которым показано ограничение приема натрия.

В связи с тем, что шипучие таблетки Зантак содержат аспартам, их следует применять с осторожностью у пациентов с фенилкетонурией.

Известно о редких случаях брадикардии при быстром парентеральном введении Зантака, что обычно наблюдалось у пациентов с предрасполагающими факторами к развитию нарушений сердечного ритма. Не следует превышать рекомендованную скорость введения препарата.

Следует учитывать, что ранитидин выводится через почки, и поэтому уровень препарата в плазме повышается при почечной недостаточности тяжелой степени. Поэтому необходимо корректировать режим дозирования.

При парентеральном введении препарата в высоких дозах более 5 дней может наблюдаться повышение активности печеночных ферментов.

Зантак следует принимать через 2 ч после приема итраконазола или кетоконазола во избежание значительного уменьшения их всасывания.

На фоне приема препарата может повышаться активность глутаматтранспептидазы.

Прием Зантака может быть причиной ложноположительной реакции на проведение пробы на наличие белка в моче.

Блокаторы гистаминовых H₂-рецепторов (в т.ч. Зантак) могут противодействовать влиянию пентагастрина и гистамина на кислотообразующую функцию желудка, поэтому в течение 24 ч, предшествующих тесту, применять Зантак не рекомендуется.

Блокаторы гистаминовых H₂-рецепторов могут подавлять кожную реакцию на гистамин, приводя таким образом к ложноотрицательным результатам. Поэтому перед проведением диагностических кожных проб для выявления аллергической кожной реакции немедленного типа Зантак следует отменить.

Во время лечения следует избегать употребления продуктов питания, напитков и других лекарственных средств, которые могут вызвать раздражение слизистой оболочки желудка.

Курение снижает эффективность применения Зантака.

Неиспользованные смеси должны быть уничтожены в течение 24 ч после приготовления.

Поскольку исследования на совместимость растворов проводились только в поливинилхлоридных инфузионных пакетах (в стеклянных для бикарбоната натрия) и поливинилхлоридных системах, предполагается, что адекватная стабильность может быть достигнута и при применении полиэтиленовых пакетов.

Использование в педиатрии

Безопасность и эффективность применения Зантака у детей в возрасте до 12 лет не установлены.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период приема препарата Зантак необходимо воздержаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

При одновременном применении антигипертензивных средств, недеполяризующих миорелаксантов их действие усиливается.

При одновременном применении барбитуратов, диазепама, этанола повышается риск развития ортостатической гипотензии.

При одновременном применении с ГКС возникает риск развития гипокалиемии, а также ортостатической гипотензии.

При одновременном применении с ингибиторами АПФ (в т.ч. каптоприлом, эналаприлом) усиливается антигипертензивное действие.

Возможна выраженная артериальная гипотензия, особенно после приема первой дозы гидрохлоротиазида, по-видимому, за счет гиповолемии, которая приводит к транзиторному усилению гипотензивного эффекта ингибитора АПФ.

Повышается риск нарушения функции почек. Не исключается развитие гипокалиемии.

При одновременном применении пероральных гипогликемических препаратов снижается их эффективность.

При одновременном применении препаратов кальция и/или витамина D в высоких дозах возможна гиперкальциемия и риск развития метаболического ацидоза вследствие замедления выведения кальция с мочой под влиянием тиазидных диуретиков.

При одновременном применении с аллопуринолом повышается риск развития аллергических реакций, особенно у пациентов с нарушениями функции почек.

При одновременном применении с дигоксином возможно повышение риска развития гликозидной интоксикации.

При одновременном применении с индометацином, пироксикамом, напроксеном, фенилбутазоном возможно некоторое уменьшение гипотензивного эффекта.

При одновременном применении с ирбесартаном возможно развитие аддитивного гипотензивного эффекта.

При одновременном применении с карбамазепином имеются сообщения о развитии гипонатриемии.

При одновременном применении с колестиполом, колестирамином уменьшается абсорбция и диуретический эффект гидрохлоротиазида.

При одновременном применении с лития карбонатом возможно повышение концентрации в крови солей лития до токсического уровня.

При одновременном применении с орлистатом уменьшается эффективность гидрохлоротиазида, что может привести к значительному повышению АД и развитию гипертонического криза.

При одновременном применении с соталолом возможна гипокалиемия и развитие желудочковой аритмии типа "пируэт".

При одновременном применении с антацидами возможно уменьшение абсорбции ранитидина.

При одновременном применении с антихолинергическими средствами возможно нарушение памяти и внимания у пациентов пожилого возраста.

Полагают, что блокаторы гистаминовых H₂-рецепторов уменьшают ульцерогенное действие НПВС на слизистую оболочку желудка.

При одновременном применении с варфарином возможно уменьшение клиренса варфарина. Описан случай развития гипопротромбинемии и кровотечения у пациента, получающего варфарин.

При одновременном применении с висмута трикалия дицитратом возможно нежелательное повышение абсорбции висмута; с глибенкламидом - описаны случаи развития гипогликемии; с кетоконазолом, итраконазолом - уменьшается абсорбция кетоконазола, итраконазола.

При одновременном применении с метопрололом возможно повышение концентрации в плазме крови и увеличение AUC и T_1/2 метопролола.

При одновременном применении с сукральфатом в высоких дозах (2 г) возможно нарушение абсорбции ранитидина.

При одновременном применении с прокаинамидом возможно снижение выведения прокаинамида почками, что приводит к повышению его концентрации в плазме крови.

Имеются данные о повышении абсорбции триазолама при его одновременном применении, по-видимому, в связи с изменением pH содержимого желудка под влиянием ранитидина.

Полагают, что при одновременном применении с фенитоином возможно повышение концентрации фенитоина в плазме крови и увеличение риска развития токсичности.

При одновременном применении с фуросемидом умеренно выражено повышение биодоступности фуросемида.

Описан случай развития желудочковой аритмии (бигеминии) при одновременном применении с хинидином; с цизапридом - описан случай развития кардиотоксичности.

Нельзя исключить некоторое повышение концентрации циклоспорина в плазме крови при его одновременном применении с ранитидином.

Симптомы: судороги, брадикардия, желудочковые аритмии.

Лечение: проводят симптоматическую терапию; при развитии судорог - диазепам в/в, при брадикардии и желудочковых аритмиях - вводят атропин, лидокаин. Ранитидин может быть удален из плазмы при гемодиализе.