Гидрохлоротиазид и Касодекс

• местно-распространенный рак предстательной железы в качестве немедленной монотерапии или в качестве адъювантной терапии в сочетании с радикальной простатэктомией или лучевой терапией;
• местно-распространенный неметастатический рак предстательной железы в качестве монотерапии в случаях, когда хирургическая кастрация или другие медицинские вмешательства неприемлемы или неприменимы.

Принимают внутрь. Схема применения зависит от показаний, клинической ситуации, сопутствующих заболеваний.

Для взрослых разовая доза составляет 12.5-100 мг 1 раз/сут.

Для детей старше 3 лет доза составляет 1-2 мг/кг/сут или 30-60 мг/м² поверхности тела 1 раз/сут.

Касодекс назначают взрослым мужчинам (в т.ч. пожилого возраста) при распространенном раке предстательной железы в комбинации с аналогом ГнРГ или с хирургической кастрацией в дозе 50 мг 1 раз/сут. Лечение необходимо начинать одновременно с началом приема аналога ГнРГ или хирургической кастрацией.

Пациентам с нарушениями функции почек и с легкими нарушениями функции печени коррекции дозы не требуется.

У пациентов с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени может наблюдаться повышенная кумуляция препарата.

• одновременный прием с терфенадином, астемизолом, цизапридом;
• повышенная чувствительность к бикалутамиду и другим компонентам препарата;

Касодекс не назначают женщинам и детям.

С осторожностью применяют Касодекс у пациентов с нарушениями функции печени, при непереносимости лактозы, дефиците лактазы и синдром мальабсорбции глюкозы/галактозы.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея; редко - панкреатит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ортостатическая гипотензия, тахикардия.

Со стороны обмена веществ: гипокалиемия, гипомагниемия, гипонатриемия, гипохлоремический алкалоз, гиперурикемия, гиперкальциемия.

Со стороны эндокринной системы: гипергликемия.

Со стороны системы кроветворения: редко - нейтропения, тромбоцитопения.

Со стороны органа зрения: редко - нарушения зрения.

Со стороны нервной системы: слабость, утомляемость, головокружение, парестезии.

Аллергические реакции: редко - аллергические дерматиты.

Со стороны кожи и подкожных тканей: немеланомный рак кожи (на основании имеющихся данных эпидемиологических исследований между гидрохлоротиазидом и НМРК была выявлена кумулятивная дозозависимая взаимосвязь).

За исключением особо оговоренных случаев частота побочных эффектов рассчитана по данным исследований монотерапии препаратом Касодекс раннего рака предстательной железы.

Очень часто (≥10%): гинекомастия (может сохраняться даже после прекращения терапии, особенно в случае приема препарата в течение длительного времени), болезненность грудных желез, кожная сыпь, астения.

Часто (≥1%-<10%): депрессия, анорексия, головокружение, сонливость, приливы жара, зуд, абдоминальная боль, запор, диспепсия, метеоризм, алопеция или восстановление роста волос, гирсутизм, сухость кожи, гематурия, тошнота, снижение полового влечения, эректильная дисфункция, боль в груди, отеки, увеличение массы тела, повышение активности печеночных трансаминаз, гепатотоксичность, желтуха, анемия, снижение аппетита.

Нечасто (≥ 0.1%-<1%): реакции повышенной чувствительности, ангионевротический отек, крапивница, интерстициальные легочные заболевания (сообщалось о случаях с фатальным исходом)*.

Редко (≥ 0.01%-<0.1%): печеночная недостаточность (сообщалось о случаях с фатальным исходом).*

Повышение активности печеночных трансаминаз, холестаз и желтуха редко оценивались как серьезные, носили транзиторный характер, полностью исчезали или уменьшались при продолжении терапии или после отмены препарата. Очень редко на фоне приема бикалутамида развивалась печеночная недостаточность, однако причинно-следственная связь между развитием печеночной недостаточности и лечением Касодексом достоверно не установлена.

* По данным постмаркетингового применения препарата.

Тиазидный диуретик. Нарушает реабсорбцию ионов натрия, хлора и воды в дистальных канальцах нефрона. Увеличивает выведение ионов калия, магния, бикарбоната; задерживает в организме ионы кальция. Диуретический эффект наступает через 2 ч, достигает максимума через 4 ч и продолжается до 12 ч. Способствует снижению повышенного АД. Кроме того, уменьшает полиурию у больных с несахарным диабетом (механизм действия окончательно не выяснен). В ряде случаев понижает внутриглазное давление при глаукоме.

Антиандрогенный нестероидный препарат. Представляет собой рацемическую смесь, причем антиандрогенной активностью обладает преимущественно (R)-энантиомер. Препарат не обладает другими видами эндокринной активности. Касодекс связывается с андрогенными рецепторами и, не активируя при этом экспрессию генов, подавляет стимулирующее влияние андрогенов. В результате этого происходит регрессия новообразований предстательной железы.

У некоторых пациентов прекращение приема Касодекса может привести к развитию клинического синдрома отмены антиандрогенов.

При применении Касодекса в суточной дозе 150 мг ежедневно для лечения пациентов с местно-распространенным (Т3-Т4, любое N, М0 или любое Т, N+, М0) раком предстательной железы, в качестве немедленной гормональной терапии или в качестве адъювантной терапии, значительно снижается риск прогрессирования заболевания и метастазов в кости.

При местно-распространенном раке предстательной железы отмечена тенденция к улучшению показателей продолжительности жизни без признаков прогрессирования заболевания в группах пациентов, принимавших Касодекс 150 мг в качестве немедленной терапии или адъювантной терапии, по сравнению со стандартной терапией (хирургическое лечение, лучевая терапия).

Показано увеличение продолжительности жизни среди пациентов с местно-распространенным раком предстательной железы, получавших Касодекс в дозе 150 мг в качестве немедленной монотерапии и в качестве адъювантного лечения в комбинации с лучевой терапией.

Применение Касодекса в дозе 150 мг по сравнению с хирургической кастрацией у пациентов с местно-распространенным неметастатическим раком предстательной железы не выявило статистически достоверного различия в продолжительности жизни и времени до прогрессирования при статистически достоверном преимуществе сексуальной функции и физического состояния.

После приема внутрь 60-80% дозы абсорбируется из ЖКТ. Время достижения C_max в плазме - 1.5-3 ч. Гидрохлоротиазид накапливается в эритроцитах. В фазе выведения его концентрация в эритроцитах в 3-9 раз больше, чем в плазме. Связывание с белками плазмы - 40-70%. V_d в терминальной фазе выведения составляет 3-6 л/кг (что эквивалентно 210-420 л при массе тела 70 кг).

Гидрохлоротиазид метаболизируется в очень малой степени. Его единственным обнаруженным в следовых количествах метаболитом является 2-амино-4-хлоро-М-бензендисульфонамид.

Выведение гидрохлоротиазида из плазмы имеет двухфазный характер: T_1/2 в начальной фазе составляет 2 ч, в терминальной фазе - около 10 ч. У пациентов с нормальной функцией почек выведение осуществляется почти исключительно почками. В целом 50-75% принятой внутрь дозы выводится с мочой в неизмененном виде.

У пациентов пожилого возраста и при нарушениях функции почек клиренс гидрохлоротиазида существенно снижается, что приводит к значительному увеличению его концентрации в плазме крови. Снижение клиренса, отмечаемое у пожилых больных, по-видимому, связано с ухудшением функции почек. У больных с циррозом печени изменений фармакокинетики гидрохлоротиазида не отмечается.

Всасывание

После приема внутрь быстро и полностью всасывается из ЖКТ. Одновременный прием пищи не влияет на абсорбцию.

Распределение

При ежедневном приеме Касодекса в дозе 150 мг C_ss (R)-энантиомера в плазме составляет около 22 мкг/мл. При равновесном состоянии около 99% всех циркулирующих в крови энантиомеров составляет активный (R)-энантиомер.

При ежедневном приеме Касодекса концентрация (R)-энантиомера в плазме увеличивается примерно в 10 раз вследствие длительного T_1/2, что позволяет принимать Касодекс 1 раз/сут.

Связь с белками плазмы высокая (для рацемической смеси 96%, для (R)-энантиомера 99.6%).

Средняя концентрация (R)-энантиомера в сперме мужчин, получавших Касодекс 150 мг, составляет 4.9 мкг/мл. Количество бикалутамида, которое потенциально может обнаружиться у женщин после половой связи низкое и составляет приблизительно 0.3 мкг/кг (значение данного показателя ниже, чем требуется для изменений развития плода у лабораторных животных).

Метаболизм

Интенсивно метаболизируется в печени путем окисления и образования конъюгатов с глюкуроновой кислотой.

Выведение

Метаболиты выводятся с мочой и желчью примерно в равных соотношениях.

(S)-энантиомер выводится из организма гораздо быстрее (R)-энантиомера, T_1/2 последнего около 7 дней.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

На фармакокинетику (R)-энантиомера не влияют возраст, нарушение функции почек, легкое и умеренное нарушение функции печени.

Имеются данные о том, что у больных с тяжелым нарушением функции печени замедляется элиминация (R)-энантиомера из плазмы.

У пациентов со средними и тяжелыми нарушениями функции печени может наблюдаться кумуляция бикалутамида в организме.

Противопоказано применение в I триместре беременности и в период грудного вскармливания.

С осторожностью применять во II и III триместрах беременности.

Гидрохлоротиазид выделяется с грудным молоком.

С осторожностью применять у пациентов пожилого возраста.

С осторожностью применяют у пациентов с подагрой и сахарным диабетом, при увеличении длительности интервала QT на ЭКГ, при одновременном применении с препаратами, которые способны вызывать полиморфную желудочковую тахикардию типа "пируэт" или увеличивать длительность интервала QT на ЭКГ; одновременно с препаратами лития, способными вызывать гипокалиемию, с сердечными гликозидами; при аллергических реакциях на пенициллин в анамнезе; при системной красной волчанке; при ИБС, выраженном атеросклерозе коронарных или церебральных артерий, хронической сердечной недостаточности; при немеланомном раке кожи в анамнезе; у пациентов пожилого возраста; во II и III триместрах беременности; у детей от 3 до 18 лет.

У больных с почечной недостаточностью необходим систематический контроль концентрации в плазме электролитов и КК.

При появлении признаков дефицита калия, а также при одновременном применении сердечных гликозидов, ГКС и АКТГ показано назначение препаратов калия или калийсберегающих диуретиков.

При длительном применении следует придерживаться диеты, богатой калием.

Не рекомендуется одновременное применение диуретиков с НПВС.

Препарат метаболизируется в печени. Учитывая возможность замедления выведения бикалутамида и кумуляции бикалутамида у больных с выраженными нарушениями функции печени, целесообразно периодически оценивать функцию печени. Большинство изменений функции печени встречаются в течение первых 6 месяцев лечения Касодексом.

Касодекс следует применять с осторожностью у больных с умеренным и тяжелым нарушением функции печени.

Тяжелые нарушения функции печени при применении Касодекса развиваются редко (сообщалось о случаях с фатальным исходом).

В случае развития выраженных изменений функции печени прием Касодекса необходимо прекратить.

У пациентов с прогрессированием заболевания на фоне повышения уровни простат-специфического антигена (ПСА) необходимо рассмотреть вопрос о прекращении лечения Касодексом.

Учитывая возможность ингибирования Касодексом активности цитохрома Р450 (CYP3А4) следует проявлять осторожность при одновременном назначении Касодекса с препаратами, преимущественно метабилизирующимися с участием CYP3A4.

У пациентов, принимающих агонисты ГнРГ, наблюдалось снижение переносимости глюкозы. Этот эффект может приводить к развитию сахарного диабета или снижению толерантности к глюкозе у пациентов с сахарным диабетом. Поэтому у пациентов, принимающих Касодекс и агонисты ГнРГ, необходимо контролировать концентрации глюкозы в крови.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При применении Касодекса может наблюдаться сонливость и головокружение, в связи с чем следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или иными движущимися механизмами.

При одновременном применении антигипертензивных средств, недеполяризующих миорелаксантов их действие усиливается.

При одновременном применении барбитуратов, диазепама, этанола повышается риск развития ортостатической гипотензии.

При одновременном применении с ГКС возникает риск развития гипокалиемии, а также ортостатической гипотензии.

При одновременном применении с ингибиторами АПФ (в т.ч. каптоприлом, эналаприлом) усиливается антигипертензивное действие.

Возможна выраженная артериальная гипотензия, особенно после приема первой дозы гидрохлоротиазида, по-видимому, за счет гиповолемии, которая приводит к транзиторному усилению гипотензивного эффекта ингибитора АПФ.

Повышается риск нарушения функции почек. Не исключается развитие гипокалиемии.

При одновременном применении пероральных гипогликемических препаратов снижается их эффективность.

При одновременном применении препаратов кальция и/или витамина D в высоких дозах возможна гиперкальциемия и риск развития метаболического ацидоза вследствие замедления выведения кальция с мочой под влиянием тиазидных диуретиков.

При одновременном применении с аллопуринолом повышается риск развития аллергических реакций, особенно у пациентов с нарушениями функции почек.

При одновременном применении с дигоксином возможно повышение риска развития гликозидной интоксикации.

При одновременном применении с индометацином, пироксикамом, напроксеном, фенилбутазоном возможно некоторое уменьшение гипотензивного эффекта.

При одновременном применении с ирбесартаном возможно развитие аддитивного гипотензивного эффекта.

При одновременном применении с карбамазепином имеются сообщения о развитии гипонатриемии.

При одновременном применении с колестиполом, колестирамином уменьшается абсорбция и диуретический эффект гидрохлоротиазида.

При одновременном применении с лития карбонатом возможно повышение концентрации в крови солей лития до токсического уровня.

При одновременном применении с орлистатом уменьшается эффективность гидрохлоротиазида, что может привести к значительному повышению АД и развитию гипертонического криза.

При одновременном применении с соталолом возможна гипокалиемия и развитие желудочковой аритмии типа "пируэт".

Нет данных о фармакодинамическом или фармакокинетическом взаимодействии между Касодексом и аналогами ГнРГ.

В исследованиях in vitro показано, что (R)-энантиомер Касодекса является ингибитором CYP3A4, в меньшей степени - CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6. В клинических исследованиях с использованием феназона в качестве маркера активности цитохрома Р450 потенциальной способности Касодекса к взаимодействию с другими лекарственными средствами не обнаружено. Однако при использовании Касодекса в течение 28 дней на фоне приема мидазолама АUC мидазолама увеличивалась на 80%.

Противопоказано одновременное применение Касодекса с такими препаратами как терфенадин, астемизол и цизаприд.

Следует соблюдать осторожность при назначении Касодекса одновременно с циклоспорином или блокаторами медленных кальциевых каналов. Возможно, потребуется снижение дозы этих препаратов, особенно в случае потенцирования или развития нежелательных реакций. После начала использования или отмены Касодекса рекомендуют проводить тщательный мониторинг концентрации циклоспорина в плазме крови и клинического состояния пациента.

С осторожностью следует применять одновременно Касодекс и препараты, ингибирующие микросомальные ферменты печени (например, циметидин, кетоконазол). Применение данных комбинаций может привести к увеличению концентрации бикалутамида в плазме и, возможно, к увеличению частоты возникновения нежелательных реакций.

Касодекс усиливает действие непрямых антикоагулянтов кумаринового ряда (в т.ч. варфарин), т.к. может вытеснять эти препараты из участков их связывания с белками. Рекомендуется регулярно контролировать протромбиновое время при назначении Касодекса пациентам, получающим непрямые антикоагулянты кумаринового ряда.

Случаи передозировки у человека не описаны. Специфического антидота не существует, поэтому при необходимости проводят симптоматическую терапию. Диализ неэффективен, поскольку бикалутамид прочно связывается с белками и не выводится с мочой в неизмененном виде. Показана общая поддерживающая терапия и мониторинг жизненно-важных функций организма.