Гидрохлоротиазид и Рэнезин

Принимают внутрь. Схема применения зависит от показаний, клинической ситуации, сопутствующих заболеваний.

Для взрослых разовая доза составляет 12.5-100 мг 1 раз/сут.

Для детей старше 3 лет доза составляет 1-2 мг/кг/сут или 30-60 мг/м² поверхности тела 1 раз/сут.

Принимают внутрь независимо от приема пищи.

Рекомендованная начальная доза составляет 500 мг 2 раза/сут. Через 2-4 недели доза при необходимости может быть увеличена до 1000 мг 2 раза/сут. Максимальная суточная доза составляет 2000 мг.

Для пациентов с хронической сердечной недостаточностью (III-IV функциональные классы по классификации NYHA), с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (КК 30-80 мл/мин), печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (5-6 баллов по классификации Чайлд-Пью), а также для пациентов с массой тела менее 60 кг и пациентов старше 75 лет рекомендуется титрование дозы.

Почечная недостаточность тяжелой степени (КК<30 мл/мин); печеночная недостаточность средней (7-9 баллов по классификации Чайлд-Пью) или тяжелой (более 9 баллов по классификации Чайлд-Пью) степени; одновременное применение с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (итраконазол, кетоконазол, позаконазол, ингибиторы ВИЧ-протеазы, кларитромицин, телитромицин, нефазодон); одновременное применение с антиаритмическими средствами класса IA (например, хинидин) или класса III (например, дофетилид), кроме амиодарона, с соталолом; детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность препарата не установлены); беременность; период лактации (грудного вскармливания); повышенная чувствительность к ранолазину.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея; редко - панкреатит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ортостатическая гипотензия, тахикардия.

Со стороны обмена веществ: гипокалиемия, гипомагниемия, гипонатриемия, гипохлоремический алкалоз, гиперурикемия, гиперкальциемия.

Со стороны эндокринной системы: гипергликемия.

Со стороны системы кроветворения: редко - нейтропения, тромбоцитопения.

Со стороны органа зрения: редко - нарушения зрения.

Со стороны нервной системы: слабость, утомляемость, головокружение, парестезии.

Аллергические реакции: редко - аллергические дерматиты.

Со стороны кожи и подкожных тканей: немеланомный рак кожи (на основании имеющихся данных эпидемиологических исследований между гидрохлоротиазидом и НМРК была выявлена кумулятивная дозозависимая взаимосвязь).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - прилив крови к лицу, выраженное снижение АД; редко - похолодание конечностей, ортостатическая гипотензия.

Со стороны пищеварительной системы: часто - запоры, тошнота, рвота; нечасто - боль в животе, сухость слизистой оболочки полости рта, диспепсия, метеоризм, дискомфорт в области желудка; редко - панкреатит, эрозивный дуоденит, гипестезия полости рта.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль; нечасто - заторможенность, обморок, гипестезия, сонливость, тремор, постуральное головокружение; редко - амнезия, спутанность сознания, потеря сознания, паросмия.

Со стороны психики: нечасто - тревога, бессонница, помутнение сознания, галлюцинации; редко - дезориентация.

Со стороны органа зрения: нечасто - нечеткость зрения, зрительные расстройства.

Со стороны органов слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - вертиго, шум в ушах; редко - снижение слуха.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка, кашель, носовые кровотечения; редко - ощущение сдавления в горле.

Со стороны обмена веществ: нечасто - снижение аппетита, анорексия, дегидратация.

Со стороны кожных покровов и подкожных тканей: нечасто - кожный зуд, гипергидроз; редко - холодный пот, кожная сыпь.

Аллергические реакции: редко - аллергический дерматит, крапивница, ангионевротический отек.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - боль в конечностях, мышечные спазмы, припухлость суставов.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - дизурия, гематурия, хроматурия; редко - острая почечная недостаточность.

Со стороны половой системы: редко - эректильная дисфункция.

Со стороны лабораторных показателей: нечасто - повышение концентрации креатинина в плазме крови, повышение концентрации мочевины в плазме крови, удлинение корригированного интервала QT_c, тромбоцитоз и лейкоцитоз, снижение массы тела; редко - повышение активности печеночных ферментов.

Общие реакции: часто - астения; нечасто - усталость, периферические отеки.

Тиазидный диуретик. Нарушает реабсорбцию ионов натрия, хлора и воды в дистальных канальцах нефрона. Увеличивает выведение ионов калия, магния, бикарбоната; задерживает в организме ионы кальция. Диуретический эффект наступает через 2 ч, достигает максимума через 4 ч и продолжается до 12 ч. Способствует снижению повышенного АД. Кроме того, уменьшает полиурию у больных с несахарным диабетом (механизм действия окончательно не выяснен). В ряде случаев понижает внутриглазное давление при глаукоме.

Антиангинальное средство, ингибитор позднего тока ионов натрия в клетки миокарда. Снижение внутриклеточного накопления натрия ведет к уменьшению избытка внутриклеточных ионов кальция. Это уменьшает внутриклеточный ионный дисбаланс при ишемии. Снижение избытка внутриклеточного кальция способствует расслаблению миокарда и, таким образом, снижает диастолическое напряжение стенки желудочков.

При применении ранолазина достоверно снижаются частота развития приступов стенокардии в неделю и потребление нитроглицерина короткого действия в сравнении с плацебо, независимо от пола пациентов. Во время лечения развитие толерантности к ранолазину не происходит. После резкого прекращения приема частота развития приступов стенокардии не увеличивается.

Ранолазин имеет значимое преимущество по сравнению с плацебо в увеличении времени до возникновения приступа стенокардии и до появления депрессии сегмента ST на 1 мм при приеме в дозе 500-1000 мг 2 раза/сут. Значительно улучшает переносимость физических нагрузок. Для ранолазина зафиксирована зависимость "доза-эффект": при приеме в более высокой дозе антиангинальный эффект был выше, чем при приеме в более низкой дозе.

У пациентов, получавших лечение ранолазином отмечались, зависящее от дозы и концентрации активного вещества в плазме крови, удлинение интервала QT_c (около 6 мс при приеме 1000 мг 2 раза/сут), снижение амплитуды зубца Т и, в некоторых случаях, двугорбые зубцы Т. Показатели ЭКГ у пациентов, принимающих ранолазин, являются результатом как ингибирования скорости калиевого тока, что удлиняет желудочковый потенциал действия, так и ингибирования позднего натриевого тока, что укорачивает желудочковый потенциал действия. Популяционный анализ показал, что применение ранолазина как у пациентов со стабильной стенокардией, так и у здоровых добровольцев приводит к удлинению QT_c относительно исходного уровня в среднем на 2.4 мс при концентрации ранолазина в плазме 1000 нг/мл. В случае наличия у пациентов клинически значимой печеночной недостаточности скорость удлинения QT_c была выше.

У пациентов, получавших ранолазин, отмечена достоверно меньшая частота возникновения аритмий по сравнению с плацебо, включая желудочковую тахикардию типа "пируэт" ≥8 сокращений на 1 эпизод.

У пациентов, получавших лечение ранолазином в виде монотерапии или в комбинации с другими антиангинальными средствами, отмечено незначительное урежение ЧСС (< 2 уд./мин) и снижение систолического АД (< 3 мм рт.ст.).

После приема внутрь 60-80% дозы абсорбируется из ЖКТ. Время достижения C_max в плазме - 1.5-3 ч. Гидрохлоротиазид накапливается в эритроцитах. В фазе выведения его концентрация в эритроцитах в 3-9 раз больше, чем в плазме. Связывание с белками плазмы - 40-70%. V_d в терминальной фазе выведения составляет 3-6 л/кг (что эквивалентно 210-420 л при массе тела 70 кг).

Гидрохлоротиазид метаболизируется в очень малой степени. Его единственным обнаруженным в следовых количествах метаболитом является 2-амино-4-хлоро-М-бензендисульфонамид.

Выведение гидрохлоротиазида из плазмы имеет двухфазный характер: T_1/2 в начальной фазе составляет 2 ч, в терминальной фазе - около 10 ч. У пациентов с нормальной функцией почек выведение осуществляется почти исключительно почками. В целом 50-75% принятой внутрь дозы выводится с мочой в неизмененном виде.

У пациентов пожилого возраста и при нарушениях функции почек клиренс гидрохлоротиазида существенно снижается, что приводит к значительному увеличению его концентрации в плазме крови. Снижение клиренса, отмечаемое у пожилых больных, по-видимому, связано с ухудшением функции почек. У больных с циррозом печени изменений фармакокинетики гидрохлоротиазида не отмечается.

После приема ранолазина внутрь С_max ранолазина в плазме крови, как правило, достигается через 2-6 ч. Средняя абсолютная биодоступность ранолазина после приема препарата внутрь составляет 35-50%, с высокой степенью индивидуальной вариабельности. При повышении дозы от 500 до 1000 мг 2 раза/сут наблюдается 2.5-3 кратное увеличение AUC в равновесном состоянии. При приеме ранолазина 2 раза/сут C_ss обычно достигается в течение 3 дней. У здоровых добровольцев C_ss^max составляет приблизительно 1770 нг/мл, AUC_0-12 в равновесном состоянии в среднем составляет 13 700 нг×ч/мл после приема по 500 мг 2 раза/сут. Прием пищи не влияет на скорость и полноту всасывания ранолазина.

Связывание с белками плазмы составляет около 62%, в основном, с альфа-1 кислыми гликопротеинами, и незначительно с альбумином. Средний V_ss составляет около 180 л.

Ранолазин подвергается быстрому и практически полному метаболизму в печени. Наиболее важными путями метаболизма ранолазина являются О-деметилирование и N-деалкилирование. Ранолазин метаболизируется главным образом изоферментом CYP3A4, а также изоферментом CYP2D6. При приеме по 500 мг 2 раза/сут у людей с недостаточной активностью изофермента CYP2D6, показатель AUC превышает аналогичную величину для людей с нормальной скоростью метаболизма на 62%. Аналогичная разница для дозы 1000 мг 2 раза/сут составила 25%.

В неизмененном виде с мочой и калом выделяется менее 5% от принятой дозы ранолазина. Клиренс ранолазина зависит от дозы, снижаясь при ее повышении. T_1/2 ранолазина в равновесном состоянии после приема внутрь составляет около 7 ч.

Противопоказано применение в I триместре беременности и в период грудного вскармливания.

С осторожностью применять во II и III триместрах беременности.

Гидрохлоротиазид выделяется с грудным молоком.

С осторожностью применять у пациентов пожилого возраста.

С осторожностью применяют у пациентов с подагрой и сахарным диабетом, при увеличении длительности интервала QT на ЭКГ, при одновременном применении с препаратами, которые способны вызывать полиморфную желудочковую тахикардию типа "пируэт" или увеличивать длительность интервала QT на ЭКГ; одновременно с препаратами лития, способными вызывать гипокалиемию, с сердечными гликозидами; при аллергических реакциях на пенициллин в анамнезе; при системной красной волчанке; при ИБС, выраженном атеросклерозе коронарных или церебральных артерий, хронической сердечной недостаточности; при немеланомном раке кожи в анамнезе; у пациентов пожилого возраста; во II и III триместрах беременности; у детей от 3 до 18 лет.

У больных с почечной недостаточностью необходим систематический контроль концентрации в плазме электролитов и КК.

При появлении признаков дефицита калия, а также при одновременном применении сердечных гликозидов, ГКС и АКТГ показано назначение препаратов калия или калийсберегающих диуретиков.

При длительном применении следует придерживаться диеты, богатой калием.

Не рекомендуется одновременное применение диуретиков с НПВС.

С осторожностью применять при печеночной недостаточности легкой степени тяжести (5-6 баллов по классификации Чайлд-Пью); почечной недостаточности легкой или средней степени тяжести (КК 30-80 мл/мин); у пациентов в возрасте старше 75 лет; у пациентов с массой тела менее 60 кг; при хронической сердечной недостаточности (III-IV функциональные классы по классификации NYHA); синдроме врожденного удлинения интервала QT в анамнезе, в семейном анамнезе; диагностированном приобретенном удлинении интервала QT; недостаточности изофермента CYP2D6; одновременно с ингибиторами изофермента CYP3A4 средней силы действия (дилтиазем, флуконазол, эритромицин); одновременно с индукторами активности изофермента CYP3A4 (рифампицин, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum); одновременно с ингибиторами Р-гликопротеина (верапамил, циклоспорин).

У пациентов пожилого возраста может наблюдаться усиление действия ранолазина из-за возрастного снижения функции почек. Отмечается повышенная частота возникновения побочных эффектов.

Подбор дозы для пациентов с массой тела менее 60 кг следует проводить с осторожностью, т.к. случаи побочных эффектов у таких пациентов наблюдались чаще.

Подбор дозы для пациентов с хронической сердечной недостаточностью средней или тяжелой степени (III-IV функционального класса по классификации NYHA) следует проводить с осторожностью. Необходимо проводить частый мониторинг развития побочный эффектов, при необходимости дозу препарата следует уменьшить или отменить лечение.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Учитывая возможность развития таких побочных эффектов как головокружение, нечеткость зрения, спутанность сознания и галлюцинации, пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, а также при занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

При одновременном применении антигипертензивных средств, недеполяризующих миорелаксантов их действие усиливается.

При одновременном применении барбитуратов, диазепама, этанола повышается риск развития ортостатической гипотензии.

При одновременном применении с ГКС возникает риск развития гипокалиемии, а также ортостатической гипотензии.

При одновременном применении с ингибиторами АПФ (в т.ч. каптоприлом, эналаприлом) усиливается антигипертензивное действие.

Возможна выраженная артериальная гипотензия, особенно после приема первой дозы гидрохлоротиазида, по-видимому, за счет гиповолемии, которая приводит к транзиторному усилению гипотензивного эффекта ингибитора АПФ.

Повышается риск нарушения функции почек. Не исключается развитие гипокалиемии.

При одновременном применении пероральных гипогликемических препаратов снижается их эффективность.

При одновременном применении препаратов кальция и/или витамина D в высоких дозах возможна гиперкальциемия и риск развития метаболического ацидоза вследствие замедления выведения кальция с мочой под влиянием тиазидных диуретиков.

При одновременном применении с аллопуринолом повышается риск развития аллергических реакций, особенно у пациентов с нарушениями функции почек.

При одновременном применении с дигоксином возможно повышение риска развития гликозидной интоксикации.

При одновременном применении с индометацином, пироксикамом, напроксеном, фенилбутазоном возможно некоторое уменьшение гипотензивного эффекта.

При одновременном применении с ирбесартаном возможно развитие аддитивного гипотензивного эффекта.

При одновременном применении с карбамазепином имеются сообщения о развитии гипонатриемии.

При одновременном применении с колестиполом, колестирамином уменьшается абсорбция и диуретический эффект гидрохлоротиазида.

При одновременном применении с лития карбонатом возможно повышение концентрации в крови солей лития до токсического уровня.

При одновременном применении с орлистатом уменьшается эффективность гидрохлоротиазида, что может привести к значительному повышению АД и развитию гипертонического криза.

При одновременном применении с соталолом возможна гипокалиемия и развитие желудочковой аритмии типа "пируэт".

Ранолазин является субстратом цитохрома CYP3A4. Одновременное применение с ингибиторами активности изофермента CYP3A4 повышает концентрацию ранолазина в плазме крови. С повышением концентрации препарата в плазме крови также могут усиливаться потенциальные дозозависимые побочные эффекты (например, тошнота, головокружение). Одновременное лечение кетоконазолом 200 мг 2 раза/сут увеличивает AUC ранолазина в 3-3.9 раз. Одновременное применение ранолазина и мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 (в т.ч. итраконазол, кетоконазол, вориконазол, позаконазол, ингибиторы ВИЧ-протеазы, кларитромицин, телитромицин, нефазодон) противопоказано.

Грейпфрутовый сок также является мощным ингибитором изофермента CYP3A4.

Дилтиазем (180-360 мг 1 раз/сут), ингибитор изофермента CYP3A4 средней силы действия, вызывает в зависимости от дозы повышение среднего значения C_ss ранолазина в плазме крови в 1.5-2.4 раз. Для пациентов, получающих дилтиазем и другие ингибиторы изофермента CYP3A4 средней силы действия (например, эритромицин, флуконазол) рекомендуется титрование дозы ранолазина. Может потребоваться снижение дозы ранолазина.

Одновременное применение ранолазина с индукторами активности изофермента CYP3A4 (рифампицин, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, зверобой продырявленный) может привести к снижению эффективности ранолазина. Например, рифампицин (600 мг 1 раз/сут) снижает C_ss ранолазина в плазме крови примерно на 95%. Поэтому не следует начинать применение ранолазина у пациентов, получающих лечение индукторами изофермента CYP3A4.

Ранолазин является субстратом Р-гликопротеина (P-gp). Ингибиторы P-gp (например, циклоспорин, верапамил) повышают концентрацию ранолазина в плазме крови. Верапамил (120 мг 3 раза/сут) повышает C_ss ранолазина в 2.2 раза. Для пациентов, получающих лечение ингибиторами P-gp, рекомендуется титрование дозы ранолазина. Может оказаться необходимым снижение дозы ранолазина. С другой стороны, ранолазин является ингибитором P-gp средней силы действия и слабым ингибитором изофермента CYP3A4 и может увеличивать концентрацию в плазме крови субстратов P-gp или изофермента CYP3A4. Тканевое распределение лекарственных веществ, которые транспортируются с помощью P-gp, может быть увеличено.

Имеются данные, что ранолазин является слабым ингибитором изофермента CYP2D6. Прием ранолазина по 750 мг 2 раза/сут повышает концентрацию метопролола в плазме крови в 1.8 раз. Поэтому, при одновременном применении с ранолазином, возможно усиление действия метопролола или других субстратов изофермента CYP2D6 (например, пропафенон и флекаинид, в меньшей степени, трициклические антидепрессанты и нейролептики), вследствие этого может потребоваться снижение дозы этих лекарственных средств.

Потенциал к ингибированию изофермента CYP2B6 не установлен. Во время назначения совместно с субстратами изофермента CYP2B6 (например, бупропион, эфавиренз, циклофосфамид) рекомендуется осторожность.

Имеются данные о повышении концентрации дигоксина в плазме крови в среднем в 1.5 раза при одновременном применении дигоксина и ранолазина. Поэтому необходимо проведение мониторинга уровня дигоксина в начале и после окончания терапии ранолазином.

Ранолазин является слабым ингибитором изофермента CYP3A4, что может привести к повышению концентрации субстратов изофермента CYP3A4 в плазме крови и потребовать коррекции дозы чувствительных субстратов изофермента CYP3A4 (например, симвастатин, ловастатин) и субстратов изофермента CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном (например, циклоспорин, такролимус, сиролимус, эверолимус).

Существует теоретическая вероятность того, что при одновременном применении ранолазина и других лекарственных средств, удлиняющих интервал QT, может возникнуть фармакодинамическое взаимодействие и повыситься риск развития желудочковых аритмий. К числу таких лекарственных средств относятся определенные антигистаминные препараты (например, терфенадин, астемизол, мизоластин), определенные противоаритмические средства (например, хинидин, дизопирамид, прокаинамид), а также эритромицин и трициклические антидепрессанты (например, имипрамин, доксепин, амитриптилин).