Абакавир+Зидовудин+Ламивудин и Револейд

• с целью уменьшения риска кровотечения при лечении тромбоцитопении у пациентов с хронической иммунной (идиопатической) тромбоцитопенической пурпурой (ИТП) при недостаточной эффективности кортикостероидов, иммуноглобулинов или спленэктомии;
• с целью обеспечения возможности проведения или оптимизации проводимой противовирусной терапии, включающей интерферон, при лечении тромбоцитопении у пациентов с хроническим вирусным гепатитом С (ВГС).

Для приема внутрь. Разовую дозу комбинированного лекарственного средства принимают 2 раза/сут.

Если масса тела подростка или взрослого ниже 40 кг данную комбинацию не применяют, поскольку доза каждого действующего вещества фиксирована и снижение дозы для каждого действующего вещества в отдельности невозможно.

При нарушениях функции печени и/или почек требуется коррекция режима дозирования.

Режим дозирования устанавливается индивидуально на основании количества тромбоцитов.

У большинства пациентов повышение количества тромбоцитов происходит через 1–2 недели лечения.

Препарат Револейд следует принимать за четыре часа до или через четыре часа после приема антацидов, молочных продуктов или минеральных добавок, содержащих поливалентные катионы (например, алюминий, кальций, железо, магний, селен и цинк).

Препарат можно принимать с пищей, содержащей небольшое количество кальция (50 мг) либо, что предпочтительно, вовсе не содержащей кальций.

Взрослые

Пациенты с хронической иммунной (идиопатической) тромбоцитопенией

Для достижения и поддержания количества тромбоцитов ≥ 50 000/мкл необходимо использовать минимально эффективную дозу препарата Револейд. Подбор доз основан на изменении количества тромбоцитов. В клинических исследованиях повышение количества тромбоцитов наблюдалось в течение 1–2 недель после начала терапии препаратом Револейд и снижение происходило в течение 1–2 недель после прекращения приема препарата.

Первоначальный режим дозирования

Рекомендованная начальная доза препарата Револейд составляет 50 мг 1 раз/сут.

Для пациентов восточноазиатского происхождения (например, китайцев, японцев, жителей Тайваня, корейцев или тайцев) прием препарата Револейд следует начинать со сниженной дозы - 25 мг 1 раз/сут.

Мониторинг и коррекция дозы

После начальной терапии препаратом Револейд необходимо корректировать дозу для поддержания количества тромбоцитов ≥50 000/мкл, что необходимо для уменьшения риска кровотечения. Не следует превышать дозу 75 мг/сут.

Во время терапии препаратом Револейд следует регулярно контролировать гематологические показатели и показатели функции печени. Дозу элтромбопага следует корректировать в соответствии с Таблицей 1 в зависимости от количества тромбоцитов. Во время терапии элтромбопагом еженедельно необходимо проводить полный анализ крови до тех пор, пока не будет достигнуто стабильное содержание тромбоцитов ≥ 50 000/мкл, по крайней мере, в течение 4 недель. После стабилизации содержания тромбоцитов полный анализ крови необходимо проводить ежемесячно.

Следует использовать наименьшую дозу препарата, позволяющую поддерживать содержание тромбоцитов на необходимом с клинической точки зрения уровне.

Таблица 1. Коррекция дозы элтромбопага для пациентов с ИТР

Стандартная коррекция дозы в сторону снижения или повышения должна составлять 25 мг/сут. Однако у некоторых пациентов может потребоваться комбинация различных доз в разные дни.

После любой коррекции дозы препарата Револейд содержание тромбоцитов следует контролировать, по меньшей мере, еженедельно в течение 2-3 недель. Спустя, по меньшей мере, 2 недели следует оценить содержание тромбоцитов у пациентов для рассмотрения необходимости дальнейшей коррекции дозы.

У пациентов с циррозом печени (нарушением функции печени) повышать дозу следует не ранее чем через 3 недели.

Отмена препарата

Лечение препаратом Револейд следует прекратить, если содержание тромбоцитов не увеличивается до значения, достаточного для уменьшения риска кровотечений, после 4 недель терапии элтромбопагом в дозе 75 мг/сут.

Пациенты с хроническим ВГС, сопровождающимся тромбоцитопенией

При приеме препарата Револейд в сочетании с противовирусной терапией необходимо учитывать полную информацию о совместном медицинском применении этих препаратов.

Для поддержания и достижения необходимого количества тромбоцитов используют минимально эффективную дозу препарата необходимого для начала и оптимизации противовирусной терапии. Подбор доз основан на восстановлении количества тромбоцитов.

Препарат Револейд не используют для нормализации количества тромбоцитов. В клинических исследованиях повышение количества тромбоцитов наблюдалось в течение 1 недели после начала терапии препаратом Револейд.

Первоначальный режим дозирования

Начальная доза препарата Револейд составляет 25 мг 1 раз/сут. Не требуется коррекции дозы для пациентов с ВГС восточно-азиатского происхождения (например, китайцев, японцев, жителей Тайваня, корейцев или тайцев) или пациентов с легким нарушением функции печени.

Мониторинг и подбор дозы

Дозу элтромбопага увеличивают на 25 мг каждые 2 недели до достижения содержания тромбоцитов в крови, оптимального для начала противовирусной терапии и в соответствии с Таблицей 2. Контролировать количество тромбоцитов необходимо каждую неделю в период начала противовирусной терапии.

Во время противовирусной терапии необходимо корректировать дозу элтромбопага таким образом, чтобы избежать снижения дозы пэгинтерферона. Количество тромбоцитов следует мониторировать еженедельно до достижения их стабильного уровня. В дальнейшем необходимо осуществлять мониторинг общего анализа крови, включая исследования количества тромбоцитов и мазок периферической крови. Не следует превышать дозу 100 мг/сут. Информацию о рекомендуемых дозах пэнгинтерферона альфа и рибавирина получают из инструкции по применению этих препаратов.

Таблица 2. Коррекция дозы элтромбопага для пациентов с ВГС во время противовирусной терапии

*Для пациентов, которые принимают элтромбопаг 25 мг 1 раз/сут, следует рассмотреть вопрос о приеме дозы 12,5 мг 1 раз/сут или 25 мг через день.

Отмена препарата

У пациентов с ВГС генотипа 1/4/6, независимо от решения о продолжении терапии интерферонами, следует рассмотреть отмену элтромбопага в случае, если эффект от лечения противовирусными препаратами не достигнут через 12 недель. Следует прекратить лечение препаратом Револейд, если после 24–недельной терапии будет обнаружена РНК ВГС. После отмены противовирусной терапии следует прекратить применение препарата Револейд.

Следует прекратить применение препарата Револейд в случае чрезмерного повышения количества тромбоцитов, как описано в таблице 2, или клинически значимых отклонениях от нормы функциональных проб печени.

Дети

Безопасность и эффективность применения элтромбопага у детей не установлены.

Пациенты пожилого возраста

Имеются ограниченные данные по применению элтромбопага у пациентов в возрасте 65 лет и старше. В ходе клинических исследований элтромбапага не было отмечено клинически значимых различий безопасности препарата у пациентов в возрасте 65 лет и старше, по сравнению с более молодыми пациентами. Однако не исключена повышенная чувствительность к препарату у некоторых пациентов пожилого возраста.

Пациенты с нарушением функции печени

Необходимо соблюдать осторожность при назначении элтромбопага пациентам с ИТП и нарушением функции печени (индекс >5 по шкале Чайлд-Пью). Если использование элтромбопага у пациентов с ИТП, имеющих нарушение функции печени все же необходимо, рекомендуется начинать лечение элтромбопагом в дозе 25 мг 1 раз/сут.

Увеличить дозу препарата Револейд пациентам с печеночной недостаточностью следует не ранее чем через 3 нед после начала терапии.

У пациентов с хроническим ВГС и нарушением функций печени следует назначать препарат Револейд в дозе 25 мг 1 раз/сут.

Выходцы из Восточной Азии

У пациентов с ИТП восточно-азиатского происхождения и их потомков (например, китайцев, японцев, жителей Тайваня, корейцев и тайцев) рекомендуется назначать препарат в сниженной начальной дозе 25 мг 1 раз/сут.

Пациентам с тромбоцитопенией и хроническим ВГС восточно-азиатского происхождения следует начинать лечение элтромбопагом в дозе 25 мг 1 раз/сут.

Необходимо продолжать осуществлять мониторинг содержания тромбоцитов у пациентов.

У пациентов с ИТП или ВГС восточно-азиатского происхождения с нарушением функции печени, следует начинать лечение элтромбопагом с дозы 25 мг 1 раз/сут.

Печеночная недостаточность средней и тяжелой степени (класс В и С по шкале Чайлд- Пью); печеночная недостаточность легкой степени (класс А по шкале Чайлд-Пью); нарушение функции почек (КК <50 мл/мин); выраженное снижение содержания нейтрофилов (менее 0.75×10⁹л) или концентрации гемоглобина (менее 7.5 г/дл, или 4.65 ммоль/л) из-за содержания зидовудина; возраст до 12 лет (в связи с отсутствием возможности коррекции дозы); масса тела менее 40 кг.

С осторожностью

Угнетение костномозгового кроветворения (при концентрации гемоглобина менее 9 г/л (5.59 ммоль/л) или содержании нейтрофилов в крови менее 1.0×10⁹/л) может потребоваться коррекция дозы зидовудина (при развитии этих нежелательных реакций абакавир, зидовудин и ламивудин применяют в виде отдельных препаратов); панкреатит (в т.ч. в анамнезе); гепатомегалия, гепатит, любые факторы риска заболеваний печени; наличие факторов риска развития ИБС; пациенты пожилого возраста.

Нет известных противопоказаний для применения препарата по показаниям в рекомендуемых дозах.

С осторожностью следует применять препарат у пациентов с нарушением функции почек, печени, при наличии факторов риска тромбоэмболии (например, дефицит V фактора Лейдена, антитромбина III, антифосфолипидный синдром), при беременности, в период лактации.

Препарат Револейд не рекомендуется применятьу пациентов с печеночной недостаточностью ≥5 баллов по шкале Чайлд-Пью, если ожидаемая польза не превышает риск тромбоза воротной вены. В случае, если лечение целесообразно, следует проявлять осторожность при применении препарата Револейд у пациентов с печеночной недостаточностью.

Симптомы реакции гиперчувствительности (РГЧ)

Со стороны системы кроветворения: лимфопения.

Со стороны нервной системы: головная боль, парестезии.

Со стороны дыхательной системы: одышка, кашель, боль в горле, респираторный дистресс-синдром, дыхательная недостаточность.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, боль в животе, изъязвления в полости рта, повышение показателей функциональных проб печени, печеночная недостаточность.

Со стороны мочевыделительной системы: повышение концентрации креатинина, почечная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: сыпь (макуло-папулезная или уртикарная).

Со стороны костно-мышечной системы: миалгия, редко - миолиз, артралгия, повышение активности КФК.

Прочие: повышение температуры тела, чувство усталости, недомогание, отек, лимфаденопатия, понижение АД, конъюнктивит, анафилаксия.

При появлении любых из перечисленных симптомов необходимо тщательное обследование пациента для исключения реакции гиперчувствительности. Если исключить реакцию гиперчувствительности нельзя, повторное назначение комбинации абакавир+ламивудин+зидовудин или других препаратов, содержащих абакавир, строго противопоказано.

Определение частоты побочных реакций: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000).

Абакавир

Со стороны иммунной системы: часто - реакции гиперчувствительности.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль.

Со стороны пищеварительной системы: часто - анорексия, тошнота, рвота, диарея; редко - панкреатит.

Со стороны обмена веществ: часто - гиперлактатемия; редко - лактацидоз.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: часто - сыпь (без системных симптомов); очень редко - экссудативная многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Прочие: часто - повышение температуры тела, апатия, чувство усталости.

Ламивудин

Со стороны системы кроветворения: нечасто - нейтропения, анемия, тромбоцитопения; очень редко - истинная эритроцитарная аплазия.

Со стороны обмена веществ: часто - гиперлактатемия; редко - лактацидоз.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; очень редко - парестезии, периферическая невропатия.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, боль в верхних отделах живота, диарея; нечасто - временное повышение АСТ, АЛТ; редко - повышение активности сывороточной амилазы, панкреатит.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: часто - сыпь, алопеция.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - артралгия, поражения мышц; редко - рабдомиолиз.

Прочие: часто - чувство усталости, недомогание, повышение температуры.

У некоторых пациентов, которые получали комбинированную антиретровирусную терапию, наблюдалось перераспределение/накопление жировой ткани в организме. Частота этого явления зависит от многих факторов, в т.ч. от комбинации антиретровирусных препаратов.

Зидовудин

Со стороны системы кроветворения: часто- анемия (может потребоваться переливание крови), нейтропения и лейкопения. Эти побочные эффекты чаще возникают при применении зидовудина в высоких дозах (1200–1500 мг/сут), у пациентов на поздних стадиях ВИЧ-инфекции (особенно при сниженном костномозговом резерве до начала лечения) и, в частности, у пациентов с числом клеток CD4⁺ менее 100/мкл. У некоторых пациентов необходимо снижать дозу зидовудина вплоть до отмены. Нейтропения возникает чаще у тех пациентов, у которых число нейтрофилов, уровень гемоглобина и уровень витамина В₁₂ в сыворотке снижены в момент начала лечения зидовудином. Нечасто - тромбоцитопения и панцитопения (с гипоплазией костного мозга); редко - истинная эритроцитарная аплазия; очень редко - апластическая анемия.

Со стороны обмена веществ: часто - гиперлактатемия; редко- лактацидоз, анорексия; перераспределение/накопление жировой ткани (частота этого побочного эффекта зависит от множества факторов, в т.ч. от конкретной комбинации антиретровирусных препаратов).

Со стороны психики: редко - тревога и депрессия.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение; редко - бессонница, парестезии, сонливость, снижение умственной активности, судороги.

Со стороны органа зрения: частота неизвестна - макулярный отек, амблиопия, фотофобия.

Со стороны органа слуха: вертиго, потеря слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - кардиомиопатия.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка; редко - кашель.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота; часто - рвота, боль в животе и диарея, повышение активности печеночных ферментов и концентрации билирубина; нечасто - метеоризм; редко - пигментация слизистой оболочки полости рта, дисгевзия, диспепсия, панкреатит, поражения печени, такие как выраженная гепатомегалия со стеатозом.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: нечасто - сыпь и зуд; редко - пигментация ногтей и кожи, потливость.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - миалгия; нечасто - миопатия.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - учащенное мочеиспускание.

Со стороны репродуктивной системы и молочной железы: редко - гинекомастия.

Аллергические реакции: редко - крапивница.

Прочие: часто - общее недомогание; нечасто - лихорадка, генерализованный болевой синдром и астения; редко - озноб, боль в груди, гриппоподобный синдром.

Безопасность и эффективность элтромбопага была показана в ходе 2 двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых исследований у взрослых пациентов с хронической ИТП, ранее получавших лечение.

Исследования ENABLE 1 (TPL103922 N=716) и ENABLE 2 (TPL108390 N=805) были рандомизированными, двойными слепыми, плацебо-контролируемыми, многоцентровыми исследованиями для оценки эффективности и безопасности применения элтромбопага у пациентов с тромбоцитопенией и вирусным гепатитом С, которым показана противовирусная терапия.

В исследованиях пациентов с ВГС выборка для оценки безопасности состояла из всех рандомизированных пациентов, которые получали исследуемый препарат согласно двойному слепому методу в части 2 исследований ENABLE 1 (группа лечения элтромбопагом N=449, плацебо N=232) и ENABLE 2 (группа лечения элтромбопагом n=506, плацебо n=252).

Пациентов анализировали в соответствиис получаемой терапией элтромбопагом (общая выборка для оценки безопасности согласно двойному слепому методу, группа лечения элтромбопагом n=955 и плацебо n=484).

Большинство нежелательных реакций, связанных с элтромбопагом, имели легкую или умеренную выраженность, раннее начало, и в редких случаях служили причиной для изменения лечения.

Определение частоты побочных реакций: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи).

Нежелательные явления у пациентов с хронической ИТП

Инфекции и инвазии: часто - фарингит, инфекции мочевыводящих путей.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, диарея; часто - сухость во рту, рвота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности АСТ, АЛТ.

Дерматологические реакции: часто - алопеция, сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - боль в спине, боль в грудной клетке костно-мышечного характера, костно-мышечная боль, миалгия.

Нежелательные явления у пациентов с хроническим вирусным гепатита С

Со стороны системы кроветворения: очень часто - анемия.

Со стороны обмена веществ: очень часто - понижение аппетита.

Со стороны ЦНС: очень часто - бессонница, головная боль.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - кашель.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, диарея.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - гипербилирубинемия.

Дерматологические реакции: очень часто - зуд, алопеция.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - миалгии.

Прочие: очень часто - утомляемость, гипертермия, лихорадка, астения, периферический отек, гриппоподобное заболевание.

Комбинированное противовирусное средств. Абакавир, ламивудин и зидовудин - нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ, селективно подавляют репликацию ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Абакавир, ламивудин и зидовудин проходят последовательные стадии метаболизма с участием внутриклеточных киназ и превращаются в соответствующие 5’-трифосфаты (ТФ). Абакавир-ТФ, ламивудин-ТФ и зидовудин-ТФ являются субстратами и конкурентными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ.

Основное противовирусное действие активных веществ заключается в их способности встраиваться в виде монофосфата в синтезирующуюся ДНК ВИЧ, приводя к обрыву репликации. Сродство ламивудина, абакавира и зидовудина к ДНК- полимеразам клетки-хозяина гораздо ниже.

В полученных in vitro штаммах ВИЧ, устойчивых к абакавиру, были обнаружены мутации в нескольких кодонах гена обратной транскриптазы (ОТ) - М184V, K65R, L74Vи Y115F. Устойчивость ВИЧ к абакавиру in vitro и in vivo формируется медленно. Для клинически значимого увеличения ингибирующей концентрации в отношении 50% штаммов IC50 (в 8 раз относительно вируса "дикого" типа) требуются множественные мутации вирусного генома. Изоляты, устойчивые к абакавиру, могут обладать сниженной чувствительностью к действию ламивудина, залцитабина и/или диданозина, но полностью сохраняют чувствительность к зидовудину и ставудину. Неэффективность комбинации абакавира, ламивудина и зидовудина в самом начале лечения обычно бывает обусловлена только одной мутацией - М184V, поэтому использование этой комбинации сохраняет возможность широкого выбора режимов терапии второй линии.

Стимулятор гемопоэза. Тромбопоэтин - это основной цитокин, который принимает участие в регуляции мегакариопоэза и выработке тромбоцитов. Он является эндогенным лигандом для рецептора тромбопоэтина. Элтромбопаг взаимодействует с трансмембранным доменом человеческого рецептора тромбопоэтина и инициирует каскад передачи сигнала, напоминающий таковой для эндогенного тромбопоэтина, что сопровождается индукцией пролиферации и дифференцировки мегакариоцитов из клеток-предшественников костного мозга.

Элтромбопаг отличается от тромбопоэтина с точки зрения влияния на агрегацию тромбоцитов. В отличие от тромбопоэтина, воздействие элтромбопага на тромбоциты здорового человека не усиливает агрегацию под действием аденозиндифосфата (АДФ) и не стимулирует экспрессию Р-селектина. Элтромбопаг не препятствует агрегации тромбоцитов под действием АДФ или коллагена.

При приеме внутрь ламивудин, абакавир и зидовудин быстро и хорошо всасываются из ЖКТ. Абсолютная биодоступность ламивудина, абакавира и зидовудина после приема внутрь у взрослых составляет соответственно 80-85%, 83% и 60-70%.

V_d ламивудина, абакавира и зидовудина при в/в введении составляет среднем 1.3, 0.8 и 1.6 л/кг соответственно. Связывание ламивудина с основным белком плазмы крови, альбумином, незначительно (in vitro менее 36% сывороточного альбумина), фармакокинетика ламивудина носит линейный характер. Зидовудин связывается с белками плазмы крови на 34-38%. По данным исследований invitro, абакавир в терапевтических дозах связывается с белками сыворотки примерно на 49%.

Ламивудин, абакавир и зидовудин проникают через ГЭБ и обнаруживается в спинномозговой жидкости (СМЖ). Отношение концентрации ламивудина и зидовудина в сыворотке к соответствующим концентрациям препаратов в СМЖ через 2-4 ч после приема внутрь составляет в среднем около 0.12 для ламивудина и 0.5 для зидовудина. По данным исследований у ВИЧ-инфицированных пациентов, абакавир хорошо проникает в СМЖ, при этом AUC абакавира в СМЖ составляет 30-44% от AUC абакавира в плазме. В клиническом исследовании 1 фазы по изучению фармакокинетики абакавира показано, что через 1.5 часа после введения абакавира в дозе 300 мкг 2 раза/сут его концентрация в СМЖ составляет 0.14 мкг/мл. При применении абакавира в дозе 600 мг 2 раза/сут его концентрация в СМЖ увеличивается с 0.13 мкг/мл через 0.5-1 ч после его введения, до 0.74 мкг/мл через 3-4 ч. Таким образом, даже если концентрация абакавира в СМЖ через 4 ч после его введения в дозе 600 мг 2 раза/сут и не достигает максимума, она превышает IC50 (0.8 мкг/мл или 0.6 мкмоль/л) примерно в 9 раз.

Абакавир преимущественно метаболизируется в печени, только 2 % от принятой дозы выводится в неизмененном виде почками. У человека абакавир метаболизируется, в основном, под действием алкогольдегидрогеназы с образованием 5'- карбоновой кислоты и путем конъюгации с глюкуроновой кислотой с образованием 5’- глюкуронида, которые составляют около 66% от общего количества, выделяемого через почки препарата.

Ламивудин выводится в неизмененном виде путем почечной экскреции.

Зидовудин, в основном, метаболизируется в печени. Основным метаболитом зидовудина в плазме крови и моче является 5’-глюкуронид зидовудина, который выводится почками и составляет примерно 50-80% от принятой дозы. Другим метаболитам зидовудина при парентеральном введении является 3'-амино-3'-дезоксигимидин (АМТ).

T_1/2 ламивудина составляет 5-7 ч. Средний системный клиренс ламивудина составляет около 0.32 л/ч кг, большую часть его занимает почечный клиренс (более 70%), осуществляемый посредством системы транспорта органических катионов. В исследованиях с участием пациентов с почечной недостаточностью было показано, что нарушение функции почек влияет на выведение ламивудина.

У пациентов с тяжелым нарушением функции почек концентрация зидовудина в плазме крови повышена

Средний T_1/2 абакавира составляет около 1.5 ч. После многократного приема абакавира в дозе 300 мг внутрь 2 раза/сут значимая кумуляция не наблюдается. Выведения абакавира осуществляется посредством метаболизма в печени с последующей экскрецией метаболитов преимущественно почками. Около 83% введенной дозы абакавира выводится почками в виде метаболитов и в неизмененном виде, оставшееся количество выводится через кишечник.

В исследованиях с участием пациентов с почечной недостаточностью было покачано, что нарушение функции почек влияет на выведение ламивудина вследствие снижения почечного клиренса. Также было показано, что у пациентов с тяжелым нарушением функции почек повышена концентрация зидовудина в плазме крови. Абакавир метаболизируется главным образом в печени, менее 2% его выводится почками в неизменном виде. Фармакокинетика абакавира у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности сходна с таковой у пациентов с нормальной функцией почек.

Абакавир метаболизируется, главным образом, в печени. Фармакокинетика абакавира изучалась у пациентов с нарушениями функции печени легкой степени (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью). Результаты исследования свидетельствуют об увеличении AUC абакавира в среднем в 1.89 раза и увеличении T_1/2 абакавира в 1.58 раза. Нарушение функции печени не влияет на значение AUC метаболитов абакавира, однако скорость их образования и выведения снижается.

Параметры фармакокинетики элтромбопага после его введения пациентам с идиопатической тромбоцитопенической пурпурой (ИТП) представлены в таблице ниже.

Средние геометрические (доверительный интервал (ДИ) 95%) значения плазменных параметров фармакокинетики элтромбопага в равновесном состоянии у взрослых пациентов с ИТП

Данные зависимости концентрации элтромбопага в плазме крови от времени, полученные у 590 пациентов с вирусным гепатитом С (ВГС), включенных в исследования III фазы TPL103922/ENABLE 1 и TPL108390/ENABLE 2, были объединены с данными у пациентов с ВГС, включенных в исследование II фазы TPL102357, и здоровых взрослых добровольцев в группе для анализа фармакокинетики. Результаты измерений C_max и AUC_(0-t) элтромбопага для пациентов с ВГС, включенных в исследования III фазы, представлены в таблице для каждой исследуемой дозы. Наиболее высокую экспозицию элтромбопага наблюдали у пациентов с ВГС при назначаемых дозах элтромбопага (согласно таблице ниже).

Средние геометрические (ДИ 95%) значения стационарных параметров элтромбопага в плазме крови у пациентов с хроническим ВГС

Данные представлены в виде среднего геометрического (ДИ 95%). AUC _(0-t) и C_max основаны на вторичных оценках данных для каждого пациента из фармакокинетической группы в высокой дозе.

Всасывание

Элтромбопаг всасывается и достигает C_max через 2-6 ч после приема внутрь. Совместный прием элтромбопага с антацидами и прочими продуктами, содержащими поливалентные катионы (например, молочные продукты и минеральные добавки), значительно снижает экспозицию элтромбопага.

Абсолютная биодоступность элтромбопага при приеме внутрь не была установлена. На основании показателей почечной экскреции препарата и анализа метаболитов, выводимых через кишечник, было показано, что расчетные значения всасывания производных препарата после введения его однократной дозы 75 мг составило, по меньшей мере, 52%.

Распределение

Связывание с белками плазмы человека высокое (>99.9%). Элтромбопаг является субстратом для BCRP (белок резистентного рака молочной железы), но не для Р-гликопротеина или ОАТР1В1.

Метаболизм

Всосавшийся элтромбопаг подвергается активному метаболизму. Метаболизируется преимущественно путем расщепления, окисления и конъюгации, с глюкуроновой кислотой, глутатионом или цистеином. По данным клинического исследования препарата, меченого радиоактивным изотопом, было показано, что на долю элтромбопага приходится около 64% радиоактивного изотопа углерода в плазме. Второстепенные метаболиты, на долю каждого из которых приходится менее 10% радиоактивности плазмы, образуются путем глюкуронидации и окисления.

Основываясь на исследовании меченого радиоактивным изотопом элтромбопага, было установлено, что примерно 20% дозы препарата метаболизируется путем окисления.

Исследования in vitro показали, что CYP1A2 и CYP2C8 являются изоферментами, отвечающими за окислительный метаболизм, тогда как уридин-дифосфо-глюкуронилтрансферазы UGT1A1 и UGT1A3 - изоферментами, отвечающими за глюкуронизацию. В процессе расщепления могут принимать участие бактерии из нижних отделов ЖКТ.

Выведение

Преимущественным путем выведения элтромбопага является выделение через кишечник (59%); при этом 31% дозы обнаруживается в моче в виде метаболитов. Исходное вещество в моче отсутствует. В неизменном виде с калом выводится около 20% введенного препарата. T_1/2 элтромбопага из плазмы составляет около 21-32 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетика элтромбопага изучалась после назначения препарата взрослым пациентам с нарушением функций почек. После введения элтромбопага в однократной дозе 50 мг пациентам с легкими нарушениями функции почек AUC_(0-∞)
элтромбопага уменьшалась на 32% (90% ДИ: 63% снижение и 26% повышение); пациентам с умеренными нарушениями функции почек - на 36% (90% ДИ:- 66% снижение и 19% повышение); пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек - на 60% (90% ДИ: 18% снижение, 80% снижение) по сравнению со здоровыми добровольцами. У пациентов с нарушением функции почек отмечалась тенденция к снижению экспозиции элтромбопага в плазме, однако при сравнении таких пациентов и здоровых добровольцев была выявлена существенная вариабельность показателей экспозиции.

После введения внутрь элтромбопага в однократной дозе 50 мг пациентам с циррозом печени (нарушением функции печени) AUC_(0-∞) элтромбопага увеличивалась на 41% (90% ДИ: 13% снижение и 128% увеличение); пациентам с умеренными нарушениями функции печени - на 93% (90% ДИ: 19% снижение и 213% увеличение); пациентам с тяжелыми поражениями функции печени - на 80% (90% ДИ: 11% снижение и 192% увеличение) по сравнению со здоровыми добровольцами. При сравнении таких пациентов и здоровых лиц была выявлена существенная вариабельность показателей экспозиции.

Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику элтромбопага при повторном назначении препарата оценивалось посредством группового анализа фармакокинетики у 28 здоровых взрослых добровольцев и 79 пациентов с хроническими заболеваниями печени. Согласно результатам группового анализа фармакокинетики, у пациентов с циррозом печени (нарушением функции печени) отмечались более высокие плазменные показатели AUC_(0-t) элтромбопага по сравнению с показателями здоровых добровольцев, при этом значения AUC_(0-t) возрастали с повышением балловых показателей по шкале Чайлд-Пью. По сравнению со здоровыми добровольцами у пациентов с легкими нарушениями функции печени плазменные показатели AUC_(0-t) элтромбопага были выше приблизительно на 87– 110%, а у пациентов с умеренными нарушениями функции печени — приблизительно на 141–240%.

Пациентам с ИТП и циррозом печени (нарушением функции печени) следует назначать элтромбопаг с осторожностью и при наличии постоянного наблюдения. У пациентов с хронической ИТП и легкими, умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени терапию элтромбопагом следует начинать со сниженной дозы — 25 мг один раз в сутки.

Аналогичный анализ был проведен с участием 28 здоровых взрослых добровольцев и 635 пациентов с ВГС. У большинства пациентов показатель по шкале Чайлд-Пью составлял 5-6 баллов. По данным фармакокинетического анализа, пациенты с ВГС имели более высокие показатели AUC_(0-t) элтромбопага по сравнению с показателями здоровых добровольцев, при этом значения AUC_(0-t) возрастали с повышением балловых показателей по шкале Чайлд-Пью. По сравнению со здоровыми добровольцами у пациентов с ВГС плазменные показатели AUC_(0-t) элтромбопага были выше приблизительно на 100–144%. У пациентов с ВГС терапию элтромбопагом следует начинать с дозы 25 мг один раз в сутки.

У пациентов восточно-азиатской расы фармакокинетику элтромбопага оценивали при помощи анализа популяционной фармакокинетики у 111 здоровых взрослых (31 - выходцы из Восточной Азии) и 88 пациентов с ИТП (18 - выходцы из Восточной Азии). На основании результатов фармакокинетического анализа у пациентов с ИТП восточно-азиатского происхождения (т.е. японцы, китайцы, жители Тайваня и корейцы) показатели AUC_(0-t) элтромбопага оказались примерно на 87% выше, чем у пациентов не восточно-азиатского происхождения (преимущественно европеоидов); при этом коррекция дозы по массе тела не проводилась.

Изучение влияния этнической принадлежности к выходцам из Восточной Азии на фармакокинетику элтромбопага проводили с помощью популяционного анализа фармакокинетики с участием 635 пациентов с ВГС (145 пациентов восточноазиатского происхождения и 69 пациентов юго-восточноазиатского происхождения). На основании результатов популяционного анализа фармакокинетики установлено, что у пациентов восточно-азиатского и юго-восточноазиатского происхождения наблюдалась сходная фармакокинетика элтромбопага. В среднем у пациентов восточно-азиатского и южно-азиатского происхождения значения AUC_(0-t) элтромбопага в плазме крови были примерно на 55% выше по сравнению с пациентами других рас (преимущественно европеоидной).

Влияние пола на фармакокинетику элтромбопага оценивали при помощи анализа популяционной фармакокинетики у 111 здоровых добровольцев (из них 14 - женского пола) и 88 пациентов с ИТП (из них 57 - женского пола). По данным популяционного фармакокинетического анализа, плазменный показатель AUC_(0-t) элтромбопага у пациенток с ИТП оказался примерно на 50% выше по сравнению с пациентами мужского пола; при этом коррекция доз по массе тела не проводилась.

Влияние пола на фармакокинетику элтромбопага оценивали с помощью популяционного анализа фармакокинетики с участием 635 пациентов с ВГС (260 женщин). По результатам оценки с помощью модели у женщин с вирусом гепатита С значения AUC_(0-t) элтромбопага в плазме крови были на 41% выше по сравнению с мужчинами.

Возрастные различия по фармакокинетике элтромбопага оценивали с помощью популяционного анализа фармакокинетики с участием 28 здоровых добровольцев и 635 пациентов с ВГС в возрасте от 19 до 74 лет. По результатам оценки с помощью модели у пожилых пациентов (> 60 лет) значения AUC_(0-t) элтромбопага в плазме крови были на 36% выше по сравнению с более молодыми пациентами.

Безопасность применения данной комбинации у женщин во время беременности до настоящего времени не изучена. Имеются данные исследований о влиянии абакавира, ламивудина и зидовудина на развитие плода у животных. Поэтому во время беременности препараты, содержащие данную комбинацию применяют только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает риск для плода.

Влияние абакавира, ламивудина и зидовудина на фертильность у женщин до настоящего времени не изучено. В отношении зидовудина показано, что его применение у мужчин не влияет на число, морфологию и подвижность сперматозоидов.

Специалисты не рекомендуют ВИЧ-инфицированным пациенткам грудное вскармливание, чтобы избежать передачи ВИЧ-инфекции ребенку. Поскольку абакавир, его метаболиты и ВИЧ проникают в грудное молоко, грудное вскармливание противопоказано.

Данных об эффективности и безопасности элтромбопага при беременности не имеется.

Применение препарата при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.

Неизвестно, выделяется ли элтромбопаг с грудным молоком. В период грудного вскармливания лечение элтромбопагом не рекомендуется, за исключением случаев, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для грудного ребенка.

Безопасность и эффективность применения элтромбопага у детей не установлены.

Имеются ограниченные данные по применению элтромбопага у пациентов в возрасте 65 лет и старше. В ходе клинических исследований элтромбапага не было отмечено клинически значимых различий безопасности препарата у пациентов в возрасте 65 лет и старше, по сравнению с более молодыми пациентами. Однако не исключена повышенная чувствительность к препарату у некоторых пациентов пожилого возраста.

Применение препаратов, содержащих данную комбинацию связано с риском развития реакции гиперчувствительности (РГЧ), характеризующейся появлением лихорадки и/или сыпи и другими симптомами, свидетельствующими о полиорганном поражении. РГЧ может угрожать жизни и в редких случаях при неоказании соответствующего лечения могут привести к летальному исходу. Риск развития РГЧ при применении данной комбинации значительно повышен у пациентов с положительным результатом теста на наличие аллеля HLA-B*5701. Однако РГЧ на абакавир были отмечены с меньшей частотой у пациентов, не являющихся носителями этого аллеля.

До начала терапии комбинацией следует провести исследование на наличие аллеля HLA-B*5701 и также до возобновления терапии данной комбинацией у пациентов с неизвестным статусом в отношении аллеля HLA-B*5701, которые ранее хорошо переносили терапию абакавиром.

Не рекомендовано применение у пациентов с аллелем HLA-B*5701, если у пациентов, у которых была заподозрена РГЧ во время применения любого другого лекарственного препарата, содержащего абакавир, независимо от статуса в отношении аллеля HLA-B*5701.

У всех пациентов, получающих терапию данной комбинацией, клинический диагноз подозреваемой РГЧ должен оставаться основой для принятия клинического решения.

При подозрении на РГЧ терапия данной комбинацией должна быть немедленно прекращена даже в случае отсутствия аллеля HLA-B*5701. Задержка прекращения терапии данной комбинацией после возникновения РГЧ может привести к угрожающей жизни ситуации.

Возобновление применения препаратов, содержащих абакавир после подозреваемой РГЧ на абакавир, может привести к быстрому возвращению симптомов в течение нескольких часов, которые могут включать угрожающую жизни артериальную гипотензию и смерть.

При рассмотрении вопроса о возобновлении терапии абакавиром после прекращения лечения любым препаратом, содержащим абакавир по любой причине должна быть установлена причина прекращения терапии вне зависимости от носительства пациентом аллеля НГА-В*5701. Если РГЧ не может быть исключена, нельзя возобновлять применение препаратов, содержащих данную комбинацию, а также любых других лекарственных препаратов, содержащих абакавир.

Если РГЧ исключена, возможно возобновление терапии данной комбинацией. В редких случаях у пациентов, прекративших применение абакавира по причинам, отличным от симптомов РГЧ, также отмечалось развитие угрожающих жизни реакций в течение нескольких часов после возобновления терапии абакавиром. Возобновление терапии данной комбинацией или другими лекарственными препаратами, содержащими абакавир, должно осуществляться только при наличии быстрого доступа к медицинской помощи.

Имеются сообщения о развитии лактоацидоза и выраженной гепатомегалии со стеатозом, в т.ч. с летальным исходом, вследствие антиретровирусной терапии аналогами нуклеозидов в виде отдельных препаратов, включая абакавир. ламивудин и зидовудин, или их комбинаций. Подобные явления отмечались главным образом у женщин.

Следует соблюдать осторожность при применении данной комбинации, в особенности у пациентов с гепатомегалией, гепатитом или другими факторами риска поражения печени и стеатозом печени (включая определенные лекарственные препараты и алкоголь). Пациенты с коинфекцией вирусом гепатита С и пациенты, которые получают лечение альфа-интерфероном и рибавирином, могут составлять группу особого риска. Применение данной комбинации необходимо приостановить при появлении клинических или лабораторных признаков лактоацидоза с гепатитом или без него (к которым относятся гепатомегалия и стеатоз, даже в отсутствие значительного повышения активностей аминотрансфераз), симптоматической гиперлакгатемии и метаболического ацидоза/лактоацидоза, прогрессирующей гепатомегалии либо при быстром повышении активности аминотрансфераз.

Исследования in vitro и in vivo показали, что аналоги нуклеозидов и нуклеотидов способны вызывать различную степень повреждения митохондрий. Выли зафиксированы случаи митохондриальной дисфункции у ВИЧ-отрицательных детей, получавших внутриутробно и/или после рождения аналоги нуклеозидов. Основными нежелательными реакциями были гематологические нарушения (анемия, нейтропения), нарушения обмена веществ (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти нежелательные реакции часто являются транзиторными. Выли зарегистрированы некоторые неврологические расстройства с поздним началом (увеличение тонуса мышц, судороги, нарушения поведения). Являются ли данные неврологические расстройства транзиторными или постоянными, в настоящее время неизвестно. Любой ребенок, даже ВИЧ-отрицательный, подвергавшийся внутриутробному воздействию аналогами нуклеозидов и нуклеотидов, должен пройти клиническое и лабораторное обследование с целью исключения митохондриальной дисфункции в случае выявления соответствующих признаков или симптомов. Эти данные не влияют на текущие национальные рекомендации по использованию APT у беременных женщин для профилактики вертикальной передачи ВИЧ-инфекции.

Лечение зидовудином сопровождалось потерей подкожной жировой клетчатки. Частота возникновения и степень тяжести липоатрофии связаны с суммарной экспозицией. Такая потеря жировой клетчатки, которая наиболее выражена на лице, конечностях и ягодицах, может быть обратима лишь частично, и улучшение может наступить лишь через несколько месяцев после перехода на схему лечения, не содержащую зидовудин. Во время терапии зидовудином и другими препаратами, содержащими зидовудин, пациентов следует регулярно обследовать на предмет признаков липоатрофии, и при подозрении на развитие липоатрофии по возможности следует перейти на альтернативный режим терапии.

Концентрации сывороточных липидов и глюкозы крови могут повышаться во время антиретровирусной терапии. Контроль заболевания и изменение образа жизни также могут вносить вклад в этот процесс. Следует рассмотреть необходимость определения концентрации сывороточных липидов и глюкозы крови. Нарушения липидного обмена необходимо лечить, руководствуясь их клиническими проявлениями.

В период лечения необходимо тщательно мониторировать гематологические показатели.

При появлении симптомов или лабораторных признаков панкреатита лечение следует немедленно прекратить.

У пациентов с изначально имеющимся нарушением функции печени, включая активную форму хронического гепатита, отмечается увеличение частоты нарушений функции печени при комбинированной APT. Таким пациентам необходимо наблюдение в соответствии со стандартной клинической практикой. При ухудшении состояния функции печени у таких пациентов следует рассмотреть возможность приостановления или отмены приема данной комбинации.

У пациентов с хроническим гепатитом В или С, получающих комбинированную APT, повышен риск развития серьезных и смертельно опасных побочных реакций со стороны печени. В случае сопутствующего применения противовирусной терапии гепатита В или С, следует обратиться к инструкциям по применению данных лекарственных препаратов. При отмене лечения у пациентов с сопутствующим вирусным гепатитом В следует контролировать показатели функциональных печеночных проб и регулярно определять вирусную нагрузку, т.к. возможен рецидив гепатита после прекращения приема ламивудина, что может иметь более тяжелые последствия у пациентов с декомпенсированным поражением печени.

Результаты клинических исследований и данные пострегистрационного наблюдения указывают на то, что у некоторых пациентов с хроническим гепатитом В при отмене ламивудина могут возникать клинические и лабораторные признаки рецидива гепатита, которые могут иметь более тяжелые последствия у пациентов с декомпенсированным заболеванием печени. В случае отмены данной комбинации у пациентов с сопутствующим вирусным гепатитом В следует рассмотреть возможность проведения периодического контроля функции печени и маркеров репликации вируса гепатита В.

При применении зидовудина в составе схемы лечения ВИЧ-инфекции были зарегистрированы случаи обострения анемии на фоне приема рибавирина, точный механизм этого явления остается неизвестным. В связи с этим не рекомендуется одновременное применение зидовудина с рибавирином. Если зидовудин уже включен в схему комбинированной антиретровирусной терапии, следует рассмотреть возможность его замены. Это особенно важно для пациентов с наличием индуцированной зидовудином анемии в анамнезе.

При наличии у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом бессимптомных оппортунистических инфекций или их остаточных явлений на момент начала антиретровирусной терапии ее проведение может активизировать воспалительный процесс и привести к усилению симптоматики оппортунистических инфекций или другим тяжелым последствиям. Обычно эти реакции возникают в течение первых недель или месяцев после начала антиретровирусной терапии.

Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейса, полимиозит и синдром Гийена- Барре) наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировало, и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии и иметь атипичное течение.

Применение данной комбинации или других антиретровирусных препаратов не исключает возможности развития оппортунистических инфекций или других осложнений ВИЧ-инфекции, поэтому пациенты должны оставаться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения этих заболеваний.

Несмотря на то, что этиология остеонекроза является многофакторной (включая прием ГКС, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, высокий ИМТ), случаи остеонекроза чаще всего встречались у пациентов на поздней стадии ВИЧ-инфекции и/или длительно принимающих комбинированную APT. Пациентам следует обратиться к врачу, если они испытывают боли и скованность в суставах или трудности при движении.

Пациентов следует предупредить о том, что лечение антиретровирусными препаратами не предотвращает риск передачи ВИЧ другим людям половых контактах и контаминации крови. Поэтому пациенты должны соблюдать соответствующие меры предосторожности.

Следует с осторожностью назначать антиретровирусную терапию, включающую абакавир, пациентам с возможным риском возникновения ИБС. Необходимо принятие всех мер для минимизации модифицируемых факторов риска (таких как артериальная гипертензия, гиперлипидемия, сахарный диабет и курение).

Пациентов следует предостеречь от самолечения любыми препаратами.

Данную комбинацию не следует применять с препаратами, содержащими ламивудин или эмтрицитабин.

Следует избегать одновременного применения ставудина и зидовудина.

Применение ламивудина с кладрибином не рекомендуется.

Эффективность и безопасность применения элтромбопага для лечения других заболеваний и состояний, сопровождающихся тромбоцитопенией, включая тромбоцитопению после химиотерапии и миелодиспластические синдромы, в настоящее время не установлены.

Нарушения функции печени

При применении элтромбопага возможны нарушения лабораторных показателей функции печени. В клинических исследованиях отмечено повышение активности АЛТ, ACT и концентрации непрямого билирубина. Эти явления носили по большей части легкий (1-2-й степени) и обратимый характер без клинически значимых симптомов, которые бы свидетельствовали о нарушении функции печени. По данным 2 плацебо-контролируемых исследований нежелательные явления в виде повышения активности АЛТ были отмечены у 5.7% и 4% пациентов, получавших лечение элтромбопагом и плацебо соответственно.

В 2-х контролируемых клинических исследованиях с участием пациентов с тромбоцитопенией и ВГС были зарегистрированы случаи ≥3-кратного увеличения значения верхней границы нормы (ВГН) АЛТ или АСТ в 34% и 38% при приеме в группе элтромбопага и в группе плацебо, соответственно. Назначение элтромбопага в комбинации с пэгинтерфероном/рибавирином было косвенно связанно с гипербилирубинемией. Были зарегистрированы случаи ≥1.5-кратного увеличения общего билирубина выше значения ВГН в 76% и 50% при приеме в группе элтромбопага и в группе плацебо, соответственно.

Активность АЛТ, ACT и концентрацию билирубина в сыворотке необходимо оценить до начала лечения элтромбопагом, затем контролировать каждые 2 недели во время титрования дозы, а также ежемесячно после назначения стабильной дозы. Повторное исследование после выявления нарушений функциональных тестов печени проводят в течение 3-5 дней. Если сывороточная концентрация общего билирубина увеличена, следует определить концентрации его отдельных фракций. В случае подтверждения отклонения мониторинг продолжают до момента стабилизации показателей, либо возвращения показателей к исходному уровню.

Лечение элтромбопагом прекращают в случае увеличения активности АЛТ при ≥3-кратном повышении значения ВГН у пациентов с нормальной функцией печени или ≥3-кратном увеличении относительно исходного уровня у пациентов с повышенной активностью АЛТ до начала лечения и следующих признаков:

• прогрессирование отклонения, либо
• сохранение отклонения ≥4 недель, либо
• его сочетание с повышением концентрации прямого билирубина, либо
• его сочетание с клиническими симптомами поражения печени или признаками декомпенсации функции печени.

У пациентов с ИТП и заболеваниями печени элтромбопаг следует назначать с осторожностью. Необходимо использовать минимальную начальную дозу элтромбопага при назначении пациентам с печеночной недостаточностью.

Декомпенсация функции печени (применение с интерферонами)

У пациентов с хроническим ВГС и циррозом печени при лечении интерферонами альфа может существовать риск декомпенсации функции печени, в некоторых случаях с летальным исходом. В двух контролируемых клинических исследованиях с участием пациентов с тромбоцитопенией и ВГС, в которых элтромбопаг использовали по мере необходимости для достижения целевого количества тромбоцитов, необходимого для проведения противовирусной терапии, о результатах по безопасности, свидетельствующих о декомпенсации функции печени, чаще сообщали в группе элтромбопага (13%), чем в группе плацебо (7%). У пациентов с низким уровнем альбумина (<3.5 г/дл) или баллом ≥10 по шкале MELD (модель конечной стадии заболевания печени) на исходном уровне был более высокий риск декомпенсации функции печени. Пациентов с такими характеристиками следует тщательно наблюдать на наличие признаков и симптомов декомпенсации печеночной недостаточности. Для получения информации о критериях отмены используется инструкция по применению соответствующих препаратов интерферона. Прием препарата Револейд следует прекратить, если противовирусную терапию отменили в связи с декомпенсацией печеночной недостаточности.

Тромботические и/или тромбоэмболические осложнения

Содержание тромбоцитов выше нормы представляет теоретический риск тромботических и/или тромбоэмболических осложнений. В клинических исследованиях элтромбопага у пациентов с ИТП тромбоэмболические осложнения наблюдались при низком и нормальном содержании тромбоцитов.

Пациентам с известными факторами риска тромботических и/или тромбоэмболических осложнений (таких как мутация V фактора Лейдена, дефицит антитромбина III, антифосфолипидный синдром и др.) требуется особый контроль при назначении элтромбопага.

Следует тщательно контролировать содержание тромбоцитов и рассмотреть вопрос о снижении дозы или отмене элтромбопага, если содержание тромбоцитов превышает целевые значения.

При исследованиях ИТП у 17 из 446 пациентов (3.8%) был отмечен 21 тромботический и/или тромбоэмболический эпизод. Тромбоэмболии включали: эмболию, в т.ч. легочную эмболию, тромбоз глубоких вен, транзиторные ишемические атаки, инфаркт миокарда, ишемический инсульт и заподозренный пролонгированный обратимый ишемический неврологический дефицит.

В двух контролируемых исследованиях с участием пациентов с тромбоцитопенией и ВГС, получавших терапию интерфероном, у 31 из 955 пациентов (3%), получавших элтромбопаг, и у 5 из 484 пациентов (1%), получавших плацебо отмечались тромботические и/или тромбоэмболические осложнения. Тромбоз воротной вены был наиболее распространенным из тромботических и/или тромбоэмболических осложнений в обеих группах (у 1% пациентов, получавших элтромбопаг и 1% пациентов, получавших плацебо). Временной связи между началом лечения и развитием тромботических и/или тромбоэмболических осложнений не наблюдалось. Большинство случаев тромботических и/или тромбоэмболических осложнений не привело к прекращению противовирусной терапии.

В контролируемом исследовании с участием пациентов с тромбоцитопенией и хроническими заболеваниями печени (n=288), перенесших элективные инвазивные вмешательства, риск тромбоза в системе воротной вены был повышен у пациентов, получавших элтромбопаг в дозе 75 мг 1 раз/сут в течение 14 дней. Было отмечено 6 эпизодов тромбоэмболии (все - в системе воротной вены) в группе пациентов, получавших элтромбопаг, и 2 - в группе плацебо (первый - в системе воротной вены, второй - инфаркт миокарда).

Препарат Револейд не следует применять для лечения тромбоцитопении у пациентов с хроническим заболеванием печени в рамках подготовки к инвазивным процедурам.

Кровотечение после прекращения лечения элтромбопагом

После прекращения лечения элтромбопагом у большинства пациентов содержание тромбоцитов в течение 2 недель возвращается к исходному значению, что повышает риск развития кровотечения, а в некоторых случаях может вызвать кровотечение. Содержание тромбоцитов следует еженедельно контролировать на протяжении 4 недель после отмены элтромбопага.

Образование ретикулина в костном мозге и риск фиброза костного мозга

Агонисты рецептора тромбопоэтина, включая элтромбопаг, могут повышать риск образования или разрастания ретикулиновых волокон в костном мозге. Перед началом лечения элтромбопагом следует оценить мазки периферической крови для определения исходного уровня морфологических изменений клеток. После достижения стабильной дозы элтромбопага ежемесячно выполняют общий клинический анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы. При выявлении незрелых или диспластических клеток следует провести исследование мазка периферической крови на предмет появления новых, либо усиления существующих морфологических изменений (например, появления каплевидных и ядерных эритроцитов, незрелых лейкоцитов), либо выявления цитопении. При появлении у пациента новых, либо усилении существующих морфологических отклонений или цитопении следует прекратить лечение элтромбопагом и рассмотреть вопрос о биопсии костного мозга, включая окраску мазка с целью выявления фиброза.

Злокачественные новообразования и прогрессирование злокачественных новообразований

Существует теоретическая возможность того, что агонисты рецептора тромбопоэтина способны стимулировать прогрессирование существующих гематологических новообразований, например, миелодиспластического синдрома. В ходе клинических исследований не было показано различий в частоте злокачественных новообразований или злокачественных новообразований крови между пациентами, получавшими плацебо, и пациентами, получавшими элтромбопаг.

Катаракта

В токсикологических исследованиях элтромбопага у грызунов выявлялась катаракта. Клиническое значение этих данных неизвестно. Рекомендуется плановый контроль пациентов на предмет развития катаракты.

В контролируемых исследованиях с участием пациентов с тромбоцитопенией и ВГС, которые получали лечение на основе интерферонов (n=1439), сообщали о прогрессировании катаракты, существовавшей исходно, или о появлении катаракты у 8% в группе элтромбопага и 5% в группе плацебо.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследования по влиянию элтромбопага на способность к управлению автотранспортом или работе с механизмами не проводились. На основании фармакологических свойств элтромбопага отрицательное влияние на такие виды деятельности не ожидается. Однако при оценке способности пациента выполнять действия, которые требуют быстроты мышления, двигательных и познавательных навыков, следует учитывать клиническое состояние пациента и профиль нежелательных эффектов элтромбопага.

Лекарственное взаимодействие, обусловленное наличием абакавира

Метаболизм абакавира нарушается при одновременном приеме с этанолом, что приводит к увеличению АUС абакавира приблизительно на 41%. Учитывая профиль безопасности абакавира, эти данные не расцениваются как клинически значимые. Абакавир не оказывает влияния на метаболизм этанола.

В исследовании фармакокинетики препаратов при одновременном приеме абакавира (в дозе 600 мг 2 раза/сут) и метадона отмечалось уменьшение С_max абакавира на 35% и уменьшение времени достижения С_max на 1 ч, однако AUC осталась неизменной. Изменения фармакокинетики абакавира не были признаны клинически значимыми. В данном исследовании абакавир повышал средний общий клиренс метадона на 22%. Это изменение не было признано клинически значимым у большинства пациентов, однако иногда может возникать необходимость в коррекции дозы метадона.

Лекарственное взаимодействие, обусловленное наличием ламивудина

Прием триметоприма/сульфаметоксазола 160 мг/800 мг (ко-тримоксазол) вызывает повышение экспозиции ламивудина на 40%, что обусловлено наличием триметоприма. Однако, за исключением пациентов с почечной недостаточностью, коррекция дозы ламивудина не требуется.

Ламивудин может подавлять внутриклеточное фосфорилирование залцитабина при одновременном приеме этих препаратов. В связи с этим не рекомендуется применение в сочетании с залцитабином.

Взаимодействие, обусловленное наличием зидовудина

Зидовудин не оказывает влияния на фармакокинетику атоваквона. Однако фармакокинетические данные свидетельствуют о том, что атоваквон снижает степень метаболизма зидовудина до его глюкуронида (в равновесном состоянии AUC зидовудина увеличивается на 33%, C_max в плазме глюкуронида снижается на 19%). При назначении зидовудина в дозах от 500–600 мг/сут и сопутствующего 3-недельного курса лечения острой пневмоцистной пневмонии атоваквоном увеличение частоты побочных реакций, связанных с повышенной концентрацией зидовудина в плазме, маловероятно. При необходимости более длительного сочетанного применения этих препаратов рекомендуется тщательное наблюдение за клиническим состоянием пациента.

Всасывание зидовудина снижается при одновременном приеме кларитромицина в форме таблеток. Необходимо соблюдать интервал между приемами кларитромицина и зидовудина как минимум в 2 ч.

У некоторых пациентов, получавших зидовудин в сочетании с фенитоином, было выявлено снижение концентрации фенитоина в крови, а в одном случае отмечалось повышение концентрации фенитоина. Эти наблюдения свидетельствуют о необходимости контролировать концентрации фенитоина в крови у пациентов, которые одновременно принимают комбинацию зидовудин+ламивудин и фенитоин.

По некоторым данным, пробенецид увеличивает средний T_1/2 зидовудина и AUC в результате угнетения образования глюкуронида. В присутствии пробенецида снижается почечная экскреция глюкуронида и, возможно, самого зидовудина.

Ограниченные данные показывают, что при сочетанном приеме зидовудина и рифампицина AUC зидовудина уменьшается на 48±34%. Однако клиническое значение этого наблюдения неизвестно.

Зидовудин может ингибировать процесс внутриклеточного фосфорилирования ставудина при их одновременном применении. Таким образом, не рекомендуется одновременное применение ставудина и комбинации зидовудин+ламивудин.

Нуклеозидные аналоги, нарушающие репликацию ДНК, такие как рибавирин, могут in vitro снижать противовирусную активность зидовудина. Одновременное применение таких лекарственных средств с зидовудином не рекомендуется. Наблюдалось нарастание анемии, вызванной рибавирином при включении зидовудина в комплексную терапию ВИЧ-инфекции. Не рекомендуется применять зидовудин в сочетании с рибавирином в связи с увеличением риска развития анемии.

Одновременное применение зидовудина и доксорубицина не рекомендуется из-за взаимного ослабления активности каждого из лекарственных средств in vitro.

При одновременном применении с флуконазолом наблюдается увеличение AUC зидовудина на 74% за счет ингибирования УДФ-глюкуронозилтрансферазы. С учетом ограниченных данных клиническая значимость неизвестна. Необходим контроль токсических эффектов зидовудина.

При одновременном применении с вальпроевой кислотой наблюдается увеличение AUC зидовудина на 80% за счет ингибирования УДФ-глюкуронозилтрансферазы. С учетом ограниченных данных клиническая значимость неизвестна. Необходим контроль токсических эффектов зидовудина.

Ацетилсалициловая кислота, кодеин, морфин, индометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофибрат, дапсон, инозин пранобекс способны изменять метаболизм зидовудина в результате конкурентного ингибирования процесса глюкуронизации или непосредственного подавления метаболизма зидовудина микросомальными ферментами печени. Перед назначением этих препаратов в сочетании с комбинацией зидовудин+ламивудин, особенно для длительного лечения, необходимо оценить возможное лекарственное взаимодействие.

Одновременное применение, особенно для терапии острых состояний, зидовудина и потенциально нефротоксичных или миелосупрессивных препаратов (например, системное введение пентамидина, дапсона, пириметамина, ко-тримоксазола, амфотерицина В, флуцитозина, ганцикловира, интерферона, винкристина, винбластина и доксорубицина) также может повышать риск побочных эффектов зидовудина. При одновременном назначении комбинации зидовудин+ламивудин и любого из этих препаратов следует тщательно контролировать функцию почек и гематологические показатели и при необходимости снижать дозу одного или нескольких препаратов.

Т.к. у некоторых пациентов, несмотря на применение комбинации, могут развиться оппортунистические инфекции, может потребоваться назначение дополнительной терапии с целью профилактики инфекций. Для такой профилактики применяют ко-тримоксазол, пентамидин в форме аэрозоля, пириметамин и ацикловир. Ограниченные данные клинических исследований свидетельствуют об отсутствии выраженного увеличения частоты побочных эффектов зидовудина при его применении одновременно с этими препаратами.

Розувастатин: исследования in vitro показали, что элтромбопаг не является субстратом для транспортного полипептида органических анионов OATP1B1, но выступает в роли ингибитора этого транспортировщика. Результаты исследований in vitro также позволили установить, что элтромбопаг является субстратом и ингибитором BСRP. При совместном применении элтромпопага и розувастатина в рамках клинического исследования лекарственного взаимодействия наблюдали повышение концентрации розувастатина в плазме крови. При совместном применении с элтромбопагом следует рассмотреть вопрос о снижении дозы розувастатина, a также проводить тщательный мониторинг. В клинических исследованиях элтромбопага при сопутствующей терапии розувастатином было рекомендовано снижение дозы последнего на 50%. Совместное применение элтромбопага и прочих субстратов полипептидных транспортеров органических анионов (OATP1B1) и BCRP требует осторожности.

Поливалентные катионы (образование хелатных комплексов): во избежание значительного снижения всасывания элтромбопага препарат следует принимать, по меньшей мере, за 4 ч до или после приема антацидов, молочных продуктов и прочих веществ, содержащих поливалентные катионы (например, минеральных добавок, содержащих алюминий, кальций, железо, магний, селен и цинк).

Взаимодействие с пищей: введение однократной дозы элтромбопагa 50 мг со стандартным высококалорийным завтраком, содержащим большое количество жира и молочные продукты, снижает показатель площади под фармакокинетической кривой AUC_(0-∞) на 59% (90% ДИ: 54%, 64%) и C_max на 65% (90% ДИ: 59%, 70%).Пища с небольшим содержанием кальция (<50 мг кальция), включающая фрукты, постную ветчину, говядину, фруктовый сок, соевое молоко и крупу без добавок кальция, железа и магния, не оказывает существенного влияния на плазменную экспозицию элтромбопага вне зависимости от калорийности и содержания жира в пище.

Комбинация лопинавир/ритонавир (LPV/RTV): одновременное применение элтромбопага и LPV/RTV может привести к снижению концентрации элтромбопага. В исследовании с участием 40 здоровых добровольцев было установлено, что одновременное однократное применение элтромбопага в дозе 100 мг и многократное применение LPV/RTV в дозе 400 мг/100 мг два раза в сутки приводило к снижению значения AUC_(0-∞) элтромбопага в плазме крови на 17% (90% ДИ: 6.6 %, 26.6%). Следовательно, при одновременном применении элтромбопага и LPV/RTV необходимо проявлять повышенную осторожность. Следует тщательно контролировать количество тромбоцитов для обеспечения соответствующей дозы элтромбопага при назначении или прекращении терапии LPV/RTV.

В ходе клинических исследований зарегистрирован один случай передозировки, когда пациент принял внутрь 500 мг элтромбопага.

Симптомы: нераспространенная сыпь, преходящая брадикардия, утомляемость, в повышение активности трансаминаз. Данные изменения были обратимыми. Возможно значительное увеличение содержания тромбоцитов, которое может привести к тромботическим и/или тромбоэмболическим осложнениям.

Лечение: следует рассмотреть вопрос о приеме внутрь препаратов, содержащих катионы металлов, например, кальция, алюминия или магния, для уменьшения всасывания элтромболага. Следует тщательно контролировать содержание тромбоцитов. Лечение элтромбопагом возобновляют в соответствии с рекомендациями по режиму дозирования.

Поскольку почечная экскреция не является основным путем выведения элтромбопага, который активно связывается с белками плазмы крови, вероятнее всего, гемодиализ не является эффективным методом существенного ускорения выведения элтромбопага из организма.