Гидрохлоротиазид+Эналаприл-Акрихин и Роксера Плюс

Артериальная гипертензия; хроническая сердечная недостаточность.

Первичная гиперхолестеринемия (тип IIа по Фредриксону, включая семейную гетерозиготную гиперхолестеринемию), гомозиготная семейная гиперхолестеринемия (тип IIb по Фредриксону).

Анурия; выраженные нарушения функции почек (КК<30 мл/мин); ангионевротический отек в анамнезе, связанный с приемом ингибиторов АПФ; наследственный или идиопатический ангионевротический отек; двусторонний стеноз почечных артерий, стеноз артерии единственной почки; беременность, период лактации (грудного вскармливания); детский возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к компонентам комбинации (в т.ч. к другим производным сульфонамида).

С осторожностью

Выраженный стеноз устья аорты или идиопатический гипертрофический субаортальный стеноз; ИБС и цереброваскулярные заболевания (в т.ч. при недостаточность мозгового кровообращения), т.к. чрезмерное снижение АД может привести к развитию инфаркта миокарда и инсульта; хроническая сердечная недостаточность; выраженный атеросклероз; тяжелые аутоиммунные системные заболевания соединительной ткани (в т.ч. СКВ, склеродермия); угнетение костномозгового кроветворения; сахарный диабет (т.к. тиазидные диуретики способны снижать толерантность к глюкозе); гиперкалиемия; состоянии после трансплантации почек; нарушения функции печени и/или почек (КК 30-75 мл/мин); состояния, сопровождающиеся снижением ОЦК (в результате терапии диуретиками, при ограничении потребления поваренной соли, диарее и рвоте); пациенты пожилого возраста.

Беременность и период грудного вскармливания; пациенты женского пола с детородным потенциалом, не использующие эффективные методы контрацепции; заболевания печени в активной фазе или устойчивое повышение сывороточной активности печеночных трансаминаз неясной этиологии (более чем в 3 раза по сравнению с ВГН); нарушение функции печени средней (7-9 баллов но шкале Чайлд-Пью) или тяжелой (более 9 баллов но шкале Чайлд-Пью) степени тяжести; тяжелое нарушение функции почек (КК <30 мл/мин); миопатия; одновременное применение с циклоспорином; возраст до 18 лет.

Для дозировки 40 мг + 10 мг

Наличие следующих факторов риска развития миопатии/рабдомиолиза: почечная недостаточность средней степени тяжести (КК <60 мл/мин), гипотиреоз, миотоксичность на фоне приема других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов в анамнезе, чрезмерное употребление алкоголя, состояния, которые могут приводить к повышению плазменной концентрации розувастатина, одновременный прием фибратов; пациенты монголоидной расы; анамнез наследственных мышечных заболеваний, в т.ч. семейный.

С осторожностью

Состояния, свидетельствующие о развитии миопатии или предрасполагающие к развитию почечной недостаточности, вторичной по отношению к рабдомиолизу (сепсис, артериальная гипотензия, обширное хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитные нарушения или неконтролируемые судороги); гипотиреоз; возраст старше 70 лет; состояния, при которых отмечено повышение концентрации розувастатина в плазме крови; пациенты монголоидной расы; одновременное применение с фибратами, антикоагулянтами непрямого действия (варфарином) или флуиндионом; миотоксичность на фоне приема других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов в анамнезе; чрезмерное употребление алкоголя; заболевания печени в анамнезе или печеночная недостаточность; почечная недостаточность легкой и средней степени тяжести (КК >30 мл/мин); почечная недостаточность легкой степени тяжести (КК >60 мл/мин) (для дозировки 40 мг + 10 мг).

Наиболее часто: головокружение, повышенная утомляемость.

1-2%: мышечные судороги, тошнота, астения, ортостатическая гипотензия, головная боль, кашель, импотенция.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: обморок, снижение АД, сердцебиение, тахикардия, боль в груди.

Аллергические реакции: ангионевротический отек (лица, языка, губ, голосовых связок, гортани, конечностей, кишечника), злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона).

Со стороны нервной системы: головокружение, бессонница или сонливость, парестезия, повышенная возбудимость.

Со стороны дыхательной системы: одышка.

Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, диспепсия (в т.ч. тошнота, рвота, метеоризм), диарея или запор, абдоминальные боли, панкреатит.

Со стороны мочеполовой системы: нарушение функции почек, почечная недостаточность, снижение либидо.

Со стороны кожных покровов: кожная сыпь, зуд, потливость.

Лабораторные показатели: гипергликемия, гипер- или гипокалиемия, повышение концентрации мочевины в сыворотке крови, гиперкреатининемия, гиперурикемия, повышение активности печеночных трансаминаз, гипербилирубинемия, снижение Hb и гематокрита.

Прочие: подагра, шум в ушах, артралгия, волчаночноподобный синдром (лихорадка, серозит, васкулит, миалгия/миозит, артралгия/артрит, положительный тест на антинуклеарные антитела, повышение СОЭ, эозинофилия, лейкоцитоз, кожная сыпь, фотосенсибилизация).

Со стороны крови и лимфатической системы: редко – тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: редко – реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек.

Со стороны эндокринной системы: часто – сахарный диабет.

Со стороны обмена веществ и питания: нечасто – снижение аппетита.

Со стороны психики: частота неизвестна – депрессия.

Со стороны нервной системы: часто – головная боль, головокружение; нечасто – парестезия; очень редко – полинейропатия, ухудшение памяти; частота неизвестна – периферическая нейропатия, нарушения сна (включая бессонницу и кошмарные сновидения).

Со стороны сосудов: частота неизвестна – «приливы» крови к кожным покровам, артериальная гипертензия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто – кашель.

Со стороны ЖКТ: часто – запор, тошнота, боль в животе, диарея, вздутие живота; нечасто – диспепсия, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, тошнота, сухость во рту, гастрит; редко – панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко – повышение активности «печеночных» трансаминаз; очень редко – желтуха, гепатит; частота неизвестна – желчнокаменная болезнь, холецистит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто – кожный зуд, кожная сыпь, крапивница; частота неизвестна – синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто – миалгия; нечасто – боль в суставах, мышечные спазмы, боль в шее, боль в спине, мышечная слабость, боль в конечностях; редко – миопатия (включая миозит), рабдомиолиз; очень редко – боль в суставах; частота неизвестна – иммуноопосредованная некротизирующая миопатия, поражения сухожилий, иногда осложненные разрывом, мышечная боль, миопатия, рабдомиолиз.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень редко – гематурия.

Со стороны половых органов и молочной железы: очень редко – гинекомастия.

Системные реакции: часто – астения, повышенная утомляемость.

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: часто – повышение активности АЛТ и/или ACT; нечасто – повышение активности АЛТ и/или ACT, дозозависимое повышение концентрации КФК в плазме крови, повышение активности гамма-глутамилтрансферазы; отклонение от нормы показателей функции печени.

Комбинированное антигипертензивное лекарственное средство.

Эналаприл ингибирует АПФ, способствующий превращению ангиотензина I в ангиотензин II, уменьшает концентрацию альдостерона в крови, повышает высвобождение ренина, улучшает функционирование калликреин-кининовой системы, стимулирует высвобождение простагландинов и эндотелиального релаксирующего фактора, угнетает симпатическую нервную систему. В совокупности эти эффекты устраняют спазм и расширяют периферические артерии, снижают общее периферическое сопротивление сосудов, систолическое и диастолическое АД, пост- и преднагрузку на миокард. Расширяет артерии в большей степени, чем вены, при этом рефлекторного увеличения ЧСС не отмечается. Гипотензивный эффект более выражен при высокой концентрации ренина в плазме крови, чем при нормальной или сниженной. Снижение АД в терапевтических пределах не оказывает влияния на мозговое кровообращение. Улучшает кровоснабжение ишемизированного миокарда. Усиливает почечный кровоток, при этом скорость клубочковой фильтрации не изменяется. У пациентов с исходно сниженной клубочковой фильтрацией ее скорость обычно увеличивается.

Максимальный эффект эналаприла развивается через 6-8 ч и сохраняется до 24 ч.

Гидрохлоротиазид - тиазидный диуретик средней силы действия. Снижает реабсорбцию ионов натрия на уровне кортикального сегмента петли Генле, не влияя на ее участок, проходящий в мозговом слое почки. Блокирует карбоангидразу в проксимальном отделе извитых канальцев, усиливает выведение почками ионов калия, гидрокарбонатов и фосфатов. Практически не влияет на кислотно-основное состояние. Повышает выведение ионов магния. Задерживает в организме ионы кальция. Диуретический эффект развивается через 1-2 ч, достигает максимума через 4 ч, продолжается 10-12 ч. Действие снижается при уменьшении скорости клубочковой фильтрации и прекращается при величине ее менее 30 мл/мин. Снижает АД за счет уменьшения ОЦК, изменения реактивности сосудистой стенки.

Применение комбинации эналаприла и гидрохлоротиазида приводит к более выраженному снижению АД в сравнении с монотерапией каждым из препаратов в отдельности.

Комбинированное гиполипидемическое средство (ГМГ-КоА-редуктазы ингибитор + холестерина абсорбции ингибитор).

Розувастатин

Розувастатин является гиполипидемическим средством из группы статинов. Селективный конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы – фермента, превращающего ГМГ-КоА в мевалонат, предшественника холестерина.

Розувастатин увеличивает количество рецепторов ЛПНП на поверхности гепатоцитов, что приводит к усилению захвата и катаболизма ЛПНП, ингибированию синтеза ЛПОНП, уменьшая общую концентрацию ЛПНП и ЛПОНП. Снижает концентрации ХС-ЛПНП, ХС-не-ЛПВП, ХС-ЛПОНП, ОХС, ТГ, ТГ-ЛПОНП, АпоВ, снижает соотношения ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, ОХС/ХС-ЛПВП, ХС-не-ЛПВП/ХС-ЛПВП, АпоВ/аполипопротеина AI (AпoAI), повышает концентрации ХС-ЛПВП и АпоАI. Терапевтический эффект появляется в течение 1 недели после начала терапии, через 2 недели достигает 90% от максимального, к 4 неделе достигает максимума и после этого остается постоянным.

Эзетимиб

Эзетимиб ингибирует всасывание холестерина в кишечнике и эффективен при приеме внутрь. Механизм действия эзетимиба отличается от механизма действия других классов гиполипидемических средств (например, ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов), секвестрантов желчных кислот, фибратов и растительных станолов). Молекулярной мишенью эзетимиба является транспортный белок (Niemann-Pick C1-Like 1, NPC1L1), ответственный за всасывание в кишечнике холестерина и фитостеролов.

Эзетимиб локализуется в щеточной каемке клеток тонкого кишечника и препятствует всасыванию холестерина, приводя к снижению поступления холестерина из кишечника в печень, за счет чего снижаются его запасы в печени и усиливается всасывание из крови, в то время как статины ингибируют синтез холестерина в печени. Эти различные механизмы дополняют друг друга, приводя к снижению его концентрации в плазме крови.

Эналаприл

После приема внутрь абсорбция - 60%. Прием пищи не влияет на всасывание. В печени подвергается метаболизму с образованием активного метаболита эналаприлата, который является более эффективным ингибитором АПФ, чем эналаприл. Время достижения C_max эналаприла - 1 ч, эналаприлата - 3-4 ч. Эналаприлат легко проникает через гистогематические барьеры, исключая ГЭБ, небольшое количество проникает через плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком. Связывание с белками плазмы крови эналаприлата - 50-60%.

В печени эналаприл гидролизуется до активного метаболита - эналаприлата, который подвергается дальнейшему метаболизму. Почечный клиренс эналаприла и эналаприлата составляет 0.005 мл/с (18 л/ч) и 0.00225-0.00264 мл/с (8.1-9.5 л/ч) соответственно. T_1/2 эналаприлата - 11 ч. Выводится преимущественно почками - 60% (20% - в виде эналаприла и 40% - в виде эналаприлата), через кишечник - 33% (6% - в виде эналаприла и 27% - в виде эналаприлата). Удаляется при гемодиализе (скорость 38-62 мл/мин) и перитонеальном диализе, сывороточная концентрация эналаприлата после 4-часового гемодиализа уменьшается на 45-57%.

У пациентов с нарушением функции почек выведение эналаприла замедляется. У пациентов с печеночной недостаточностью метаболизм эналаприла может быть замедлен без изменения его фармакодинамического эффекта. У пациентов с хронической сердечной недостаточностью всасывание и метаболизм эналаприлата замедляется, также снижается V_d.

Гидрохлоротиазид

Гидрохлоротиазид всасывается, главным образом, в двенадцатиперстной кишке и проксимальном отделе тонкой кишки. Абсорбция составляет 70% и увеличивается на 10% при приеме с пищей. C_max в сыворотке крови достигается через 1.5-5 ч. Биодоступность - 70%. V_d - около 3 л/кг. Связывание с белками плазмы крови - 40%. В терапевтическом диапазоне доз средняя величина AUC возрастает прямо пропорционально увеличению дозы, при назначении 1 раз/сут кумуляция незначительна. Проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко. Накапливается в амниотической жидкости. Сывороточная концентрация гидрохлоротиазида в крови пупочной вены практически такая же, как и в материнской крови. Концентрация в амниотической жидкости превышает таковую в сыворотке крови из пупочной вены (в 19 раз). Гидрохлоротиазид не метаболизируется в печени. Гидрохлоротиазид выводится преимущественно с мочой - 95% в неизмененном виде и около 4% в виде гидролизата 2-амино-4-хлоро-м-бензенедисульфонамида путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции в проксимальном отделе нефрона. Почечный клиренс гидрохлоротиазида у здоровых добровольцев и пациентов с артериальной гипертензией составляет приблизительно 5.58 мл/с (335 мл/мин). Гидрохлоротиазид имеет двухфазный профиль выведения. T_1/2 в начальной фазе составляет 2 ч, в конечной фазе (через 10-12 ч после приема) - около 10 ч.

У пожилых пациентов гидрохлоротиазид не оказывает отрицательного влияния на фармакокинетику эналаприла, но сывороточная концентрация эналаприлата при этом выше. При назначении гидрохлоротиазида пациентам с хронической сердечной недостаточностью установлено, что его всасывание снижается пропорционально степени заболевания на 20-70%. T_1/2 гидрохлоротиазида увеличивается до 28.9 ч. Почечный клиренс составляет 0.17-3.12 мл/с (10-187 мл/мин), средние значения 1.28 мл/с (77 мл/мин). У пациентов, перенесших операцию кишечного шунтирования по поводу ожирения, всасывание гидрохлоротиазида может быть снижено на 30%, а сывороточная концентрация на 50%, чем у здоровых добровольцев.

Розувастатин

С_max розувастатина достигается приблизительно через 5 ч после приема внутрь. Абсолютная биодоступность розувастатина составляет приблизительно 20%.

Розувастатин интенсивно захватывается клетками печени, которая является основным местом синтеза холестерина и клиренса ХС-ЛПНП. V_d розувастатина составляет приблизительно 134 л. Приблизительно 90% розувастатина связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином.

Розувастатин биотрансформируется в печени в небольшой степени (около 10%), так как является непрофильным субстратом для изоферментов системы цитохрома Р450. Основным изоферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, является изофермент CYP2C9. Изоферменты CYP2C19, CYP3A4 и CYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени.

Основными метаболитами розувастатина являются N-дисметилрозувастатин и лактоновые метаболиты. N-дисметилрозувастатин приблизительно на 50% менее активен, чем розувастатин, действие лактоновых метаболитов клинически не значимо. Более 90% фармакологической активности по ингибированию циркулирующей ГМГ-КоА-редуктазы обеспечивается розувастатином, остальное – его метаболитами.

Около 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде через кишечник, оставшаяся часть – почками. Т_1/2 составляет приблизительно 19 ч, не изменяется при увеличении дозы препарата. Среднее значение геометрического плазменного клиренса составляет приблизительно 50 л/ч (коэффициент вариации 21.7%). Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в процесс печеночного захвата препарата вовлечен специфический мембранный полипептид – переносчик ОАТР-С, выполняющий важную роль в его печеночной элиминации.

Эзетимиб

После приема внутрь эзетимиб быстро абсорбируется и интенсивно конъюгирует с образованием фармакологически активного фенольного глюкуронида (эзетимиб-глюкуронид). С_max достигается в течение 1-2 ч для эзетимиба-глюкуронида и через 4-12 ч для эзетимиба. Абсолютную биодоступность эзетимиба нельзя определить, поскольку вещество практически нерастворимо в воде. Прием пищи (с высоким содержанием жиров или без такового) не оказывал влияния на биодоступность эзетимиба при применении его в виде таблеток. Эзетимиб можно принимать с пищей или натощак.

Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид связываются с белками плазмы крови на 99.7% и 88-92% соответственно.

Метаболизм эзетимиба происходит главным образом в тонком кишечнике и печени путем конъюгации с глюкуронидом (реакция II фазы) с последующим выведением с желчью. Эзетимиб минимально подвергается окислительному метаболизму (реакция I фазы). Концентрации эзетимиба и эзетимиб-глюкуронида (основные производные эзетимиба, определяемые в плазме крови) составляют 10-20% и 80-90% соответственно от общей концентрации эзетимиба в плазме крови. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид медленно выводятся из организма в процессе кишечно-печеночной рециркуляции. Т_1/2 для эзетимиба и эзетимиб-глюкуронида составляет примерно 22 ч.

Применение противопоказано при беременности и в период грудного вскармливания.

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Артериальная гипотензия со всеми клиническими последствиями может наблюдаться после первого приема данной комбинации у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью и гипонатриемией, тяжелой почечной недостаточностью, артериальной гипертензией или дисфункцией левого желудочка и, в особенности, у пациентов, находящихся в состоянии гиповолемии, в результате терапии диуретиками, бессолевой диеты, диареи, рвоты или гемодиализа.

В случае возникновения артериальной гипотензии необходимо уложить пациента на спину с низким изголовьем и при необходимости скорректировать объем ОЦК путем инфузии 0.9% раствора натрия хлорида. Артериальная гипотензия, возникшая после приема первой дозы, не является противопоказанием для дальнейшего лечения.

Требуется соблюдать осторожность у пациентов с ИБС, выраженными цереброваскулярными заболеваниями, аортальным стенозом или идиопатическим гипертрофическим обструктивным субаортальным стенозом, препятствующим оттоку крови из левого желудочка, выраженным атеросклерозом, у пожилых пациентов в результате риска развития артериальной гипотензии и ухудшения кровоснабжения сердца, головного мозга и почек.

Необходим регулярный контроль сывороточной концентрации электролитов в период лечения для выявления возможного дисбаланса и своевременного принятия, необходимых мер. Определение сывороточной концентрации электролитов обязательно для пациентов с длительной диареей, рвотой.

При применении данной комбинации следует контролировать признаки нарушения водно-электролитного баланса, такие как, сухость во рту, жажда, слабость, сонливость, повышенная возбудимость, миалгия и судороги (преимущественно икроножных мышц), снижение АД, тахикардия, олигурия и желудочно-кишечные нарушения (тошнота, рвота).

У пациентов с почечной недостаточностью (КК 30-75 мл/мин) данную комбинацию следует применять только после предварительного титрования доз эналаприла и гидрохлоротиазида в отдельности, соответственно фиксированным дозам применяемой комбинации.

С осторожностью применять у пациентов с печеночной недостаточностью или прогрессирующими заболеваниями печени, т.к. гидрохлоротиазид может вызвать печеночную кому даже при минимальных нарушениях водно-электролитных баланса. Сообщалось о нескольких случаях развития острой печеночной недостаточности с холестатической желтухой, фульминантным некрозом печени и летальным исходом (редко) во время лечения ингибиторами АПФ. При возникновении желтухи и повышении активности печеночных трансаминаз лечение следует немедленно прекратить, пациенты должны находиться под наблюдением.

Осторожность необходима у всех пациентов, получающих лечение гипогликемическими средствами для приема внутрь или инсулином, т.к. гидрохлоротиазид может ослаблять, а эналаприл усиливать их действие.

Тиазидные диуретики могут уменьшать выведение кальция почками и вызывать незначительное и преходящее повышение содержания кальция в сыворотке крови.

Выраженная гиперкальциемия может быть признаком скрытого гиперпаратиреоза. Перед проведением исследования функции паращитовидных желез тиазидные диуретики необходимо отменить.

На фоне лечения тиазидными диуретиками могут повышаться концентрации холестерина и триглицеридов в сыворотке крови.

Терапия тиазидными диуретиками у некоторых пациентов может усугублять гиперурикемию и/или обострять течение подагры. Однако эналаприл усиливает выведение мочевой кислоты почками, тем самым, противодействуя гиперурикемическому эффекту гидрохлоротиазида.

При возникновении ангионевротического отека лица обычно бывает достаточно отмены терапии и назначение пациенту антигистаминных средств.

Ангионевротический отек языка, глотки или гортани может оказаться летальным. При ангионевротическом отеке языка, глотки или гортани, который может привести к обструкции дыхательных путей, необходимо немедленно ввести эпинефрин (0.3-0.5 мл раствора эпинефрина (адреналина) п/к в соотношении 1:1000) и поддерживать проходимость дыхательных путей (интубация или трахеостомия).

Среди пациентов негроидной расы, получающих терапию ингибитором АПФ, частота возникновения ангионевротического отека выше, чем среди пациентов другой расовой принадлежности.

Пациенты с ангионевротическим отеком в анамнезе, не связанным с ингибиторами АПФ, имеют повышенный риск развития ангионевротического отека при приеме любого ингибитора АПФ.

У пациентов, принимающих тиазидные диуретики, реакции повышенной чувствительности могут развиться как при наличии, так и при отсутствии в анамнезе аллергических реакций. Сообщалось об ухудшении течения системной красной волчанки.

Вследствие повышения риска анафилактических реакций не следует применять данную комбинацию у пациентов, находящихся на гемодиализе с использованием высокопроточных полиакрилнитриловых мембран (AN 69 ), использующихся при аферезе ЛПНП с декстрансульфатом и непосредственно перед процедурой десенсибилизации к осиному или пчелиному яду.

Перед хирургическим вмешательством (включая стоматологию) необходимо предупредить врача-анестезиолога о применении ингибиторов АПФ. Во время хирургических вмешательств или проведении общей анестезии с использованием средств, вызывающих артериальную гипотензию, ингибиторы АПФ могут блокировать образование ангиотензина II в ответ на компенсаторное высвобождение ренина. Если при этом развивается выраженное снижение АД, обусловленное этим механизмом, с целью коррекции следует принять меры для увеличения ОЦК.

При применении ингибиторов АПФ отмечался кашель. Кашель сухой, длительный, который исчезает после прекращения приема ингибиторов АПФ. При дифференциальном диагнозе кашля, надо учитывать и кашель, вызванный применением ингибиторов АПФ.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В начале лечения данной комбинацией возможны выраженное снижение АД, головокружение и сонливость, что может снижать способность к управлению транспортными средствами и другим потенциально опасными видами деятельности. Поэтому, в начале лечения, не рекомендуется управлять транспортными средствами и заниматься работой, требующей повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Следует немедленно обратиться к врачу при неожиданном появлении мышечных болей, мышечной слабости или спазмах, особенно в сочетании с недомоганием и лихорадкой. При возникновении данных состояний необходимо определять активность КФК. Терапия должна быть прекращена, если активность КФК значительно повышена (более чем в 5 раз выше ВГН), или если симптомы со стороны мышц резко выражены и вызывают ежедневный дискомфорт (даже если активность КФК увеличена менее чем в 5 раз по сравнению с ВГН). Если симптомы исчезают, и активность КФК возвращается к норме, следует рассмотреть вопрос о повторном назначении розувастатина или других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в меньших дозах при тщательном наблюдении за состоянием пациента.

Препарат не должен применяться у пациентов при острых, опасных состояниях, свидетельствующих о развитии миопатии или предрасполагающих к развитию почечной недостаточности, вторичной по отношению к рабдомиолизу (сепсис, артериальная гипотензия, обширное хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитные нарушения или неконтролируемые судороги).

Рекомендуется проводить определение показателей функции печени до начала терапии и через 3 месяца после начала терапии. Прием препарата следует прекратить или уменьшить дозу препарата, если активность «печеночных» трансаминаз в плазме крови превышает ВГН в 3 раза и более.

У пациентов, получавших высокие дозы розувастатина (в основном 40 мг/сут), сообщалось о развитии канальцевой протеинурии, которая в большинстве случаев была преходящей. Развитие протеинурии не свидетельствовало об остром заболевании почек или прогрессировании заболевания почек. У пациентов, принимающих комбинацию розувастатин+эзетимиб в дозировке 40 мг+10 мг, рекомендуется регулярно контролировать показатели функции почек во время лечения.

При применении статинов возможно повышение концентрации глюкозы в крови. У некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета такие изменения могут приводить к его манифестации, что является показанием для назначения гипогликемической терапии. Однако снижение риска сосудистых заболеваний на фоне приема статинов превышает риск развития сахарного диабета, поэтому данный фактор не должен служить основанием для отмены лечения статинами. За пациентами группы риска (концентрация глюкозы в крови натощак 5.6-6.9 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м², гипертриглицеридемия, артериальная гипертензия в анамнезе) следует установить врачебное наблюдение и регулярно проводить контроль биохимических параметров.

При применении некоторых статинов, особенно в течение длительного времени, сообщалось о единичных случаях развития интерстициального заболевания легких, которое может проявляться в виде одышки, непродуктивного кашля и ухудшения общего самочувствия (слабость, снижение массы тела и лихорадка). При подозрении на интерстициальное заболевание легких необходимо прекратить терапию комбинацией розувастатин+эзетимиб.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Ввиду вероятности появления головокружения при приеме комбинации розувастатин+эзетимиб необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами.

Использование калиевых добавок, калийсберегающих средств или препаратов, содержащих калий, заменителей соли, особенно у пациентов с почечной недостаточностью, может привести к значительному увеличению содержания калия в сыворотке крови. Потеря калия на фоне приема тиазидных диуретиков, как правило, уменьшается под действием эналаприла. Содержание калия в сыворотке крови обычно остается в пределах нормы.

При одновременном применении с препаратами лития происходит замедление выведения лития (усиление кардиотоксического и нейротоксического действия лития).

Тиазидные диуретики могут усиливать эффект тубокурарина хлорида.

Одновременное применение тиазидных диуретиков, опиоидных анальгетиков или производных фенотиазина может приводить к ортостатической гипотензии.

Совместное с эналаприлом применение бета-адреноблокаторов, альфа-адреноблокаторов, ганглиоблокирующих средств, метилдопы или блокаторов медленных кальциевых каналов может дополнительно снижать АД.

Одновременное применение аллопуринола, цитостатиков и иммунодепрессантов с ингибиторами АПФ может повышать риск развития лейкопении.

Одновременный прием тиазидных диуретиков с ГКС, кальцитонином может приводить к развитию гипокалиемии.

Одновременный прием циклоспорина с ингибиторами АПФ может повышать риск развития гиперкалиемии.

Одновременное применение НПВС (в т.ч. селективных ингибиторов ЦОГ-2) может ослаблять антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ. НПВС и ингибиторы АПФ оказывают аддитивный эффект в отношении повышения содержания калия в сыворотке крови, что может привести к ухудшению функции почек, особенно у пациентов с нарушенной функцией почек. Этот эффект обратим. НПВС могут уменьшать диуретический и антигипертензивный эффекты диуретиков.

Антациды могут уменьшать биодоступность ингибиторов АПФ.

Симпатомиметики могут уменьшать антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ.

Тиазидные диуретики могут уменьшать действие адреномиметиков (эпинефрин).

Этанол усиливает гипотензивный эффект ингибиторов АПФ и тиазидных диуретиков, что может вызвать ортостатическую гипотензию.

Эпидемиологические исследования дают основания предполагать, что одновременное применение ингибиторов АПФ и гипогликемических средств может приводить к гипогликемии. Чаще гипогликемия развивается в первые недели терапии у пациентов с нарушенной функцией почек. Длительные и контролируемые клинические исследования эналаприла не подтверждают эти данные и не ограничивают применение эналаприла у пациентов с сахарным диабетом. Тем не менее, такие пациенты должны находиться под регулярным медицинским наблюдением. Применение гипогликемических средств для приема внутрь и инсулина с тиазидными диуретиками может потребовать коррекции их доз.

Однократный прием колестирамина или колестипола уменьшает всасывание гидрохлоротиазида в ЖКТ на 85% и 43%, соответственно.

При одновременном применении ингибиторов АПФ и препаратов золота (натрия ауротиомалат) в/в, описан симптомокомплекс, включающий гиперемию кожи лица, тошноту, рвоту и артериальную гипотензию.

Противопоказанные комбинации

Одновременное применение комбинации розувастатин + эзетимиб с циклоспорином противопоказано.

Нерекомендованные комбинации

Фибраты и другие гиполипидемические препараты

Пациенты, получающие фенофибрат и эзетимиб, должны быть осведомлены о возможном риске развития желчекаменной болезни и заболеваний желчного пузыря. При подозрении на желчекаменную болезнь необходимо провести исследование желчного пузыря, и отменить прием препарата.

Одновременное применение фенофибрата или гемфиброзила с эзетимибом умеренно повышало концентрацию суммарного эзетимиба (приблизительно в 1.5 и 1.7 раз соответственно).

Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и липидснижающие дозы никотиновой кислоты (более 1 г в сутки) увеличивали риск возникновения миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, возможно, в связи с тем, что данные агенты могут самостоятельно вызывать миопатию при применении в качестве монотерапии. Одновременное применение препарата в дозировке 40 мг + 10 мг с фибратами противопоказано.

Ингибиторы протеазы ВИЧ

Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное применение с ингибиторами протеазы ВИЧ может приводить к значительному увеличению экспозиции розувастатина. В фармакокинетическом исследовании одновременное применение 10 мг розувастатина и комбинированного препарата на основе двух ингибиторов протеазы (300 мг атазанавира/100 мг ритонавира) у здоровых добровольцев приводило к увеличению значений AUC и С_max розувастатина приблизительно в 3 и 7 раз соответственно. Одновременное применение розувастатина и комбинаций некоторых ингибиторов протеазы ВИЧ может быть рассмотрено после тщательной оценки коррекции дозы на основании ожидаемого увеличения концентрации розувастатина в плазме крови.

Ингибиторы белка-переносчика

Розувастатин является субстратом для определенных белков-переносчиков, включая транспортер печеночного переноса ОАТР1В1 и эффлюксный транспортер BCRP. Одновременное применение розувастатина с другими лекарственными препаратами, которые являются ингибиторами этих белков-переносчиков может приводить к повышению плазменных концентраций розувастатина и повышению риска миопатии.

Фузидовая кислота

Риск развития миопатии, включая развитие рабдомиолиза может быть повышен при одновременном применении с фузидовой кислотой. При необходимости систематического применения фузидовой кислоты, розувастатин должен быть исключен из терапии.

Другие взаимодействия

Изоферменты системы цитохрома Р450

Результаты исследований in vivo и in vitro показали, что розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором изоферментов системы цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является непрофильным субстратом для этих изоферментов. Поэтому не ожидается взаимодействия розувастатина с другими лекарственными средствами на уровне метаболизма с участием изоферментов системы цитохрома Р450. Не отмечено клинически значимого взаимодействия розувастатина с флуконазолом (ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4) и кетоконазолом (ингибитором изоферментов CYP2A6 и CYP3A4).
В доклинических исследованиях было показано, что эзетимиб не индуцирует изоферменты цитохрома Р450. Не наблюдалось каких-либо клинически значимых взаимодействий между эзетимибом и другими лекарственными препаратами на уровне метаболизма с участием изоферментов CYP1A2, CYP2D6, CYP2C8. CYP2C9 и CYP3A4 или N-ацетилтрансферазой.

Антациды

Одновременное применение антацидов снижало скорость абсорбции эзетимиба, но не оказывало какого-либо воздействия на биодоступность эзетимиба. Такое снижение скорости абсорбции не рассматривается как клинически значимое.
Одновременное применение розувастатина и суспензии антацидов, содержащей магния и алюминия гидроксид, приводит к снижению плазменной концентрации розувастатина приблизительно на 50%. Данный эффект выражен слабее, если антациды применяются через 2 ч после приема розувастатина. Клиническое значение подобного взаимодействия не изучалось.

Колестирамин

Одновременное применение колестирамина уменьшало средний показатель AUC суммарного эзетимиба (эзетимиб + эзетимиба глюкуронид) приблизительно на 55%. Эффект снижения концентрации ХС-ЛПНП при добавлении эзетимиба к колестирамину может быть уменьшен этим взаимодействием.

Антикоагулянты, антагонисты витамина К

Сопутствующее применение эзетимиба (10 мг один раз в сутки) не оказывало значимого воздействия на биодоступность варфарина и протромбиновое время в исследовании с участием 12 здоровых взрослых мужчин. Однако имеются пострегистрационные сообщения о повышении МНО у пациентов, принимавших эзетимиб одновременно с варфарином или флуиндионом. При добавлении эзетимиба к терапии варфарином (или другим кумариновым антикоагулянтом) или флуиндионом следует осуществлять мониторинг МНО.
Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы, начало лечения розувастатином или повышение его дозы у пациентов, одновременно получающих лечение антагонистами витамина К (например, варфарином или другим кумариновым антикоагулянтом), может приводить к повышению МНО. Прекращение применения розувастатина или уменьшение его дозы может приводить к снижению МНО. В таких случаях рекомендуется проводить регулярный контроль МНО.

Эритромицин

Одновременное применение розувастатина и эритромицина приводит к снижению AUC_(0-t) розувастатина на 20% и С_max розувастатина на 30%. Это взаимодействие может быть вызвано усилением перистальтики кишечника, связанного с применением эритромицина.

Пероральные контрацептивы/ЗГТ

Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов увеличивает AUC этинилэстрадиола и AUC норгестрела на 26% и 34%, соответственно. Такое увеличение плазменной концентрации должно учитываться при подборе дозы пероральных контрацептивов.
Фармакокинетические данные по одновременному применению розувастатина и 3ГТ отсутствуют, следовательно, нельзя исключить аналогичный эффект и при применении данного сочетания. Однако подобная комбинация широко применялась во время проведения клинических исследований и хорошо переносилась пациентками.