Гизаар и Климара

Артериальная гипертензия (пациентам, которым показана комбинированная терапия); снижение риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка.

• заместительная гормональная терапия (ЗГТ) для уменьшения симптомов дефицита эстрогенов вследствие естественной менопаузы или хирургического удаления яичников;
• профилактика постменопаузного остеопороза.

Принимают внутрь, независимо от приема пищи.

Рекомендуемая доза комбинации в пересчете на лозартан 50-100 мг 1 раз/сут. Максимальная доза - 100 мг 1 раз/сут.

Максимальный антигипертензивный эффект достигается в течение 3 недель терапии.

При проведении ЗГТ для уменьшения симптомов дефицита эстрогенов вследствие естественной менопаузы или хирургического удаления яичников применяют ТТС, содержащую наименьшую дозу эстрадиола. При необходимости можно применять ТТС с более высокой дозой эстрадиола. В дальнейшем следует применять Климару с наименьшей эффективной дозой активного вещества.

С целью профилактики остеопороза лечение следует начинать сразу же после наступления менопаузы. Рекомендуется длительное лечение, схема которого устанавливается индивидуально.

Лечение следует проводить либо в непрерывном, либо в циклическом режиме.

Терапию только эстрогенами применяют, если у женщины была гистерэктомия. Во всех других случаях назначают терапию соответствующими дозами гестагенов в течение 10-14 дней каждый месяц.

ТТС следует прикреплять еженедельно в постоянном режиме. Каждый использованный пластырь следует удалять через 7 дней, после этого новый пластырь прикрепляют на другое место.

Также может быть рекомендовано применение Климары в циклическом режиме. В этом случае ТТС прикрепляют еженедельно в течение 3 последовательных недель, с последующим 7-дневным интервалом без прикрепления пластыря до следующего курса лечения.

Менструальноподобное кровотечение в норме наступает через 2-3 дня после прекращения приема гестагенов.

Способ применения ТТС

После удаления защитной пленки ТТС (пластырь) прикрепляется клеящейся стороной на чистый, сухой, неповрежденный участок кожи (без признаков раздражения) вдоль позвоночника или на ягодицы. ТТС не прикрепляют в области молочных желез или вблизи от них. Участок, выбранный для фиксации пластыря, не должен быть жирным; необходимо избегать прикрепления на область талии, т.к. при трении тесной одеждой пластырь может отклеиться.

Пластырь следует прикреплять сразу же после открытия упаковки и удаления защитной пленки. Пластырь следует с усилием прижать ладонью к месту фиксации в течение примерно 10 сек. Необходимо убедиться, что имеется хороший контакт с кожей, особенно по краям.

Место аппликации следует менять с интервалом в 1 неделю.

Если пластырь прикреплен правильно, то можно принимать ванну и душ как обычно. Следует иметь в виду, что пластырь может отклеиться от кожи под действием очень горячей воды или в сауне.

В случае, если пластырь отклеился, следует приклеить новый пластырь на оставшиеся дни 7-дневного интервала.

Анурия; тяжелая почечная недостаточность (КК <30 мл/мин); тяжелые нарушения функции печени; беременность; период лактации (грудного вскармливания); детский и подростковый возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к компонентам препарата; повышенная чувствительность к производным сульфонамида.

С осторожностью

Нарушения водно-электролитного баланса крови (гипонатриемия, гипохлоремический алкалоз, гипомагниемия, гипокалиемия), двусторонний стеноз почечных артерий, стеноз артерии единственной функционирующей почки, состояние после трансплантации почки, гиперкальциемия, гиперурикемия и/или подагра, отягощенный аллергологический анамнез, бронхиальная астма, системные заболевания соединительной ткани (в т.ч. системная красная волчанка), одновременное применение НПВС, в т.ч., ингибиторов ЦОГ-2, сахарный диабет, нарушение функции печени, нарушения функции почек (КК от 30-50 мл/мин), гиповолемия (в т.ч. на фоне приема диуретиков в высоких дозах), острый приступ закрытоугольной глаукомы.

• влагалищное кровотечение неясного генеза;
• рак молочной железы или подозрение на него;
• гормонозависимые злокачественные новообразования или предраковые состояния, или подозрение на них;
• доброкачественная или злокачественная опухоль печени в настоящее время или в анамнезе;
• тромбоз глубоких вен в стадии обострения, тромбоэмболические заболевания в настоящее время или в анамнезе;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Если какие-либо из указанных заболеваний или состояний появляются на фоне проведения ЗГТ, пациентка должна прекратить применение препарата и проконсультироваться с врачом.

Со стороны иммунной системы: редко - анафилактические реакции, ангионевротический отек (включая отек гортани и языка, вызывающий обструкцию дыхательных путей и/или отек лица, губ, глотки), уртикарная сыпь.

Со стороны системы кроветворения: нечасто - анемия, пурпура Шенлейн-Геноха, экхимоз, гемолиз, агранулоцитоз, апластическая анемия, гемолитическая анемия, лейкопения, тромбоцитопения.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение, бессонница, повышенная утомляемость; нечасто - мигрень, тревожность, спутанность сознания, депрессия, нарушения сна, нарушение памяти, сонливость, нервозность, парестезия, тремор, обморок.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - ортостатическая гипотензия (дозозависимая), ощущение сердцебиения, тахикардия; нечасто - AV-блокада II степени, боль за грудиной, инфаркт миокарда, аритмии; редко - васкулит.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель, инфекции верхних отделов дыхательных путей, синусит, отек слизистой оболочки носа, заложенность носа; нечасто - фарингит, ларингит, ринит, диспноэ, бронхит, носовое кровотечение.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, диспепсия, тошнота, рвота, боль в животе; редко - гепатит, нарушение функции печени.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - инфекции мочевыводящего тракта, частое мочеиспускание, никтурия, глюкозурия.

Со стороны половой системы: нечасто - ослабление либидо, снижение потенции.

Со стороны органов чувств: нечасто - нечеткость зрения, чувство жжения в глазах, конъюнктивит.

Со стороны кожных покровов: часто - алопеция, сухость кожи, эритема, фоточувствительность, повышенное потоотделение; нечасто - крапивница, кожный зуд.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - миалгия, боль в спине; нечасто - артралгия.

Прочие: часто - астения, слабость, периферические отеки; нечасто - анорексия, обострение течения подагры.

Со стороны лабораторных показателей: часто - гиперкалиемия, незначительное снижение концентрации гемоглобина и гематокрита; нечасто - умеренное повышение концентрации мочевины и креатинина в плазме крови, гипергликемия, гиперурикемия, нарушения со стороны водно-электролитного баланса; редко - повышение активности АЛТ; очень редко - повышение активности ACT и концентрации билирубина.

Местные реакции: наиболее часто - раздражение кожи в месте аппликации.

Со стороны половой системы: прорывное кровотечение и мажущие выделения из влагалища, увеличение размера миомы матки, изменение количества влагалищной секреции, болезненность и увеличение молочных желез.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, боли в желудке, боли в эпигастральной области, метеоризм, холестатическая желтуха.

Дерматологические реакции: хлоазма, меланодермия, которые могут быть персистирующими.

Аллергические реакции: в отдельных случаях - аллергический контактный дематит, зуд, генерализованная экзантема.

Со стороны ЦНС: головная боль, мигрень, головокружение, депрессия.

Прочие: изменение массы тела, ухудшение течения порфирии, отеки, изменение либидо, мышечные судороги.

Комбинированное антигипертензивное средство. Лозартан и гидрохлоротиазид оказывают аддитивное антигипертензивное действие, снижая АД в большей степени, чем каждый из компонентов в отдельности.

Лозартан является селективным антагонистом рецепторов ангиотензина II (типа AT₁) для приема внутрь. In vivo и in vitro лозартан и его фармакологически активный метаболит Е-3174 блокируют все физиологически значимые эффекты ангиотензина II на AT₁ -рецепторы независимо от пути его синтеза: приводит к повышению активности ренина плазмы крови, снижает концентрацию альдостерона в плазме крови. Лозартан косвенно вызывает активацию АТ₂-рецепторов за счет повышения концентрации ангиотензина II. Не подавляет активность кининазы II, фермента, который участвует в метаболизме брадикинина. Снижает ОПСС, давление в малом круге кровообращения, уменьшает постнагрузку на миокард, оказывает диуретический эффект. Препятствует развитию гипертрофии миокарда, повышает толерантность к физической нагрузке у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН). Прием лозартана 1 раз/сут приводит к статистически значимому снижению систолического и диастолического АД.

Лозартан равномерно контролирует АД в течение суток, при этом антигипертензивный эффект соответствует естественному циркадному ритму. Снижение АД в конце действия дозы препарата составляло примерно 70-80% от максимального эффекта лозартана, через 5-6 ч после приема внутрь. Синдром отмены отсутствует.

Лозартан не оказывает клинически значимого действия на ЧСС, обладает умеренным и преходящим урикозурическим эффектом.

Гидрохлоротиазид - тиазидный диуретик, диуретический эффект которого связан с нарушением реабсорбции ионов натрия, хлора, калия, магния, воды в дистальном отделе нефрона; задерживает выведение ионов кальция, мочевой кислоты. Обладает антигипертензивным эффектом, действие которого развивается за счет расширения артериол. Практически не оказывает влияния на нормальное АД. Диуретический эффект наступает через 1-2 ч, достигает максимума через 4 ч и продолжается 6-12 ч. Максимальный антигипертензивный эффект наступает через 3-4 дня, но для достижения оптимального терапевтического эффекта может потребоваться 3-4 недели.

Вследствие диуретического эффекта гидрохлоротиазид повышает активность ренина плазмы, стимулирует секрецию альдостерона, увеличивает концентрацию ангиотензина II и снижает концентрацию калия в плазме крови. Прием лозартана блокирует все физиологические эффекты ангиотензина II и, вследствие подавления эффектов альдостерона, может способствовать уменьшению потери калия, связанной с приемом диуретика. Гидрохлоротиазид вызывает небольшое повышение концентрации мочевой кислоты в крови; комбинация лозартана и гидрохлоротиазида способствует уменьшению выраженности гиперурикемии, вызванной диуретиком.

Эстрогенный препарат. Представляет собой пластырь, прикрепляемый к коже, содержащий 17β-эстрадиол. 17β-эстрадиол идентичен эндогенному эстрадиолу, вырабатываемому яичниками. Снижение функции яичников, сопровождающееся снижением продукции эстрогенов, приводит к развитию менопаузного синдрома, который характеризуется вазомоторно-вегетативными и органическими симптомами. Проведение ЗГТ направлено на уменьшение этих симптомов. Из всех физиологических эстрогенов эстрадиол является наиболее активным, обладающим наибольшим сродством к эстрогенным рецепторам.

В эстрогенчувствительных органах-мишенях (матка, гипоталамус, гипофиз, влагалище, уретра, молочные железы, кости /остеокласты/) эстрадиол проявляет свои эффекты, регулируя транскрипцию ограниченного числа генов. После диффузии через клеточную мембрану эстрадиол связывается с высоким сродством с эстрогенными рецепторами. После активации эстрадиолом гормон-рецепторный комплекс перемещается в ядро, где он связывается со специфической последовательностью ДНК (гормончувствительными элементами), усиливая транскрипцию регулируемых генов. Все белки, индуцируемые эстрогенами, не известны (их количество составляет от 50 до 100).

После менопаузы продукция эстрадиола у женщин существенно снижается. Оставшийся эстрадиол, главным образом, синтезируется из предшественников, продуцирующихся в коре надпочечников путем ароматизации из андростендиона и, в меньшей степени, из тестостерона с помощью фермента ароматазы, с образованием эстрона и эстрадиола, соответственно. Эстрон конвертируется в эстрадиол с помощью фермента 17-гидроксистероиддегидрогеназы. Оба фермента найдены в печени и в жировой и мышечной ткани. Отношение эстрадиол/эстрон у постменопаузных женщин составляет приблизительно 0.2 по сравнению с >1 у пременопаузных женщин.

Климактерические нарушения могут компенсироваться с помощью заместительной терапии эстрогенами со средними трансдермальными дозами между 25 мкг и 100 мкг эстрадиола в сутки.

Независимо от пути введения, дозы эстрогена, необходимые для уменьшения менопаузных жалоб, оказывают дозозависимое стимулирующее влияние на митоз и пролиферацию эндометрия. Монотерапия эстрогенами повышает частоту гиперплазии эндометрия и тем самым, риск карциномы миометрия. В целях профилактики гиперплазии эндометрия у женщин с сохраненной маткой рекомендуется последовательное назначение гестагена в течение 10-14 дней.

Фармакокинетика лозартана и гидрохлоротиазида при одновременном применении не отличается от таковой при их применении при монотерапии.

Лозартан

После приема внутрь лозартан хорошо всасывается из ЖКТ. Подвергается значительному метаболизму при "первом прохождении" через печень, образуя фармакологически активный карбоксилированный метаболит (Е-3174) и неактивные метаболиты. Биодоступность составляет примерно 33%. Средние C_max лозартана и его активного метаболита достигаются через 1 ч и через 3-4 ч соответственно. Лозартан и его активный метаболит связываются с белками плазмы крови (в основном с альбуминами) более чем на 99%. V_d лозартана составляет 34 л. Очень плохо проникает через ГЭБ.

Лозартан метаболизируется с образованием активного (Е-3174) метаболита (14%) и неактивных, включая два основных метаболита, образующихся путем гидроксилирования бутильной группы цепи и менее значимый метаболит, N-2-тетразолглюкуронид. Плазменный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет, приблизительно, 10 мл/сек (600 мл/мин) и 0.83 мл/сек (50 мл/мин) соответственно. Почечный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет около 1.23 мл/сек (74 мл/мин) и 0.43 мл/сек (26 мл/мин). T_1/2 лозартана и активного метаболита составляет 2 ч и 6-9 ч, соответственно. Выводится преимущественно с желчью через кишечник - 58%, почками - 35%. Не кумулирует.

При приеме внутрь в дозах до 200 мг лозартан и его активный метаболит имеют линейную фармакокинетику.

Гидрохлоротиазид

После приема внутрь всасывание гидрохлоротиазида составляет 60-80%. C_max в плазме крови достигается через 1-5 ч после приема внутрь. Связывание с белками плазмы крови - 64%. Проникает через плацентарный барьер. Выделяется с грудным молоком. Гидрохлоротиазид не метаболизируется и быстро выводится почками. T_1/2 составляет 5-15 ч. Не менее 61% принятой внутрь дозы выводится в неизменном виде в течение 24 ч.

Абсорбция

После кожной аппликации Климары, эстрадиол хорошо абсорбируется через кожу.

Распределение

Еженедельная аппликация Климары сравнима с непрерывной низкодозированной в/в инфузией, направленной на создание стабильного, платоподобного уровня эстрадиола в сыворотке подобно уровню, который создается во время ранней/ средней фолликулярной фазы в репродуктивном периоде жизни. Трансдермальное назначение позволяет избежать высоких колебаний эстрадиола и его метаболитов в сыворотке, как это наблюдается после пероральной заместительной терапии эстрадиолом и, соответственно, избежать нагрузки печени большим количеством эстрадиола и его метаболитов вследствие высокого пресистемного метаболизма (эффект "первого прохождения") после приема внутрь. Таким образом, после транедермального введения эстрадиола, не отмечается влияния на синтез белка в печени.

При еженедельной аппликации Климары достигается ровный и постоянный профиль эстрадиола и эстрона в сыворотке в пределах желательного диапазона. Абсолютное значение сывороточного уровня эстрадиола прямо пропорционально площади пластыря. Средняя C_ss эстрадиола в сыворотке составляет приблизительно 35 пг/мл (пластырь площадью 12.5 см²) и 70 пг/мл (пластырь площадью 25 см²).

Около 61% эстрадиола связывается неспецифически с сывороточным альбумином и около 37% специфически с глобулином, связывающим половые стероиды. Кажущийся V_d эстрадиола после однократного в/в назначения составляет приблизительно 1 л/кг.

При многократной еженедельной аппликации пластыря не наблюдается кумуляции ни эстрадиола, ни эстрона. Соответственно, равновесный сывороточный уровень обоих гормонов соответствует уровню, наблюдаемому после однократной аппликации.

Метаболизм

После трансдермального введения превращение эстрадиола в эстрон и конъюгаты остается в физиологических пределах, отмечаемых в раннюю фолликулярную фазу в репродуктивный период жизни, с соотношением уровней эстрадиол/эстрон в сыворотке примерно 1. Нефизиологически высокий уровень эстрона как результат интенсивного метаболизма при "первом прохождении" через печень во время пероральной ЗГТ эстрадиолом, отражаемый отношением эстрадиол/эстрон ниже чем 0.1 при этом не наблюдается.

Биотрансформация трансдермально назначаемого эстрадиола подобна биотрансформации эндогенных гормонов: эстрадиол, главным образом, метаболизируется в печени, но также внепеченочно, например, в кишечнике, почках, скелетной мускулатуре и органах-мишенях. Эти процессы включают образование эстрона, эстриола, катехолэстрогенов и их конъюгатов - сульфатов и глюкуронидов, которые обладают отчетливо меньшими эстрогенными свойствами или даже не имеют их.

Элиминация

Общий сывороточный клиренс эстрадиола после однократного в/в введения, характеризуется высокой вариабельностью в пределах 10-30 мл/мин/кг. Некоторая часть метаболитов эстрадиола экскретируется с желчью и подвергается так называемой энтерогепатической циркуляции. В конечном счете, метаболиты эстрадиола, главным образом, экскретируются в виде сульфатов и глюкуронидов с мочой.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

При беременности и в период лактации ЗГТ не проводится.

В обширных эпидемиологических исследованиях не выявлено повышенного риска дефектов развития у детей, рожденных женщинами, получавшими гормональные контрацептивы или ЗГТ до беременности, или тератогенного действия, когда препараты были приняты по неосторожности в ранние сроки беременности.

Небольшое количество половых стероидов может выделяться с грудным молоком.

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Препарат разрешен для применения у пожилых пациентов

На фоне применения лозартана возможны обратимые нарушения функции почек, включая почечную недостаточность, которые проходят после отмены лозартана. Лекарственные средства, воздействующие на РААС, могут приводить к повышению концентрации мочевины и креатинина в плазме крови у пациентов с двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом артерии единственной почки. Данные изменения функции почек могут быть обратимыми и проходить после отмены терапии.

У пациентов с нарушением функции почек, получавших терапию НПВС (включая ингибиторы ЦОГ-2), терапия антагонистами рецепторов ангиотензина II может приводить к дальнейшему ухудшению нарушений функции почек, включая острую почечную недостаточность, которая обычно обратима, а также повышать концентрацию калия в плазме крови у пациентов с уже существующими нарушениями функции почек. Такую комбинацию рекомендуется применять с осторожностью, особенно у пациентов пожилого возраста. Пациенты должны получать достаточное количество жидкости, а также проводить контроль функции почек до и после начала лечения данной комбинацией.

Следует контролировать состояние пациентов с целью своевременного выявления клинических признаков нарушений водно-электролитного баланса, например, обезвоживания, гипонатриемии, гипохлоремического алкалоза, гипомагниемии или гипокалиемии, которые могут развиться на фоне сопутствующей диареи или рвоты. У таких пациентов необходим контроль содержания электролитов в плазме крови.

Терапия тиазидными диуретиками может нарушать толерантность к глюкозе. В ряде случаев может потребоваться коррекция доз гипогликемических средств для приема внутрь и/или инсулина.

Тиазиды могут уменьшать выведение кальция почками и вызывать кратковременное и незначительное повышение концентрации кальция в плазме крови. Выраженная гиперкальциемия может свидетельствовать о скрытом гиперпаратиреозе.

В связи с влиянием тиазидов на метаболизм кальция, их применение может искажать результаты исследования функции паращитовидных желез, поэтому перед исследованием функции паращитовидных желез тиазидный диуретик должен быть отменен.

Повышение концентрации холестерина и триглицеридов крови также может быть связано с терапией тиазидными диуретиками.

У некоторых пациентов применение тиазидных диуретиков может приводить к гиперурикемии и/или развитию подагры. Поскольку лозартан уменьшает концентрацию мочевой кислоты, его комбинация с гидрохлоротиазидом снижает выраженность гиперурикемии, вызванной диуретиком.

Гидрохлоротиазид - сульфонамид, который может вызвать идиосинкразическую реакцию, приводящую к развитию острого приступа закрытоугольной глаукомы.

У пациентов, получающих тиазидные диуретики, реакции повышенной чувствительности могут наблюдаться даже при отсутствии в анамнезе указаний на наличие аллергических реакций или бронхиальной астмы. Имеются сообщения о развитии обострения или прогрессировании системной красной волчанки на фоне применения тиазидных диуретиков.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с другими техническими устройствами, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Перед началом лечения, в процессе или повторном назначении ЗГТ женщине рекомендуется пройти тщательное общемедицинское и гинекологическое обследование, включая обследование органов малого таза (с цитологическим исследованием цервикальной слизи), брюшной полости, молочных желез, контроль АД, исследование свертывающей системы и липидного спектра крови. У больных сахарным диабетом требуется контроль содержания глюкозы в крови (не менее 1 раза в год).

Гормональная контрацепция должна быть прекращена при начале ЗГТ, при необходимости пациентке следует рекомендовать негормональную контрацепцию.

Если какие-либо из состояний/факторов риска, указанных ниже, имеются перед началом терапии или прогрессируют, то в каждом конкретном случае следует рассмотреть потенциальный риск и ожидаемую пользу терапии Климарой до начала или продолжения ЗГТ.

Заболевания сердечно-сосудистой системы. В ряде эпидемиологических исследований выявлено некоторое повышение частоты развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ), например, тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии у женщин, получавших ЗГТ. В случае, если ЗГТ рекомендуется женщинам с факторами риска ВТЭ, следует тщательно взвесить соотношение риск/польза проводимой терапии.

Факторы риска ВТЭ включают индивидуальный и семейный анамнез (развитие ВТЭ у прямых родственников в относительно молодом возрасте может указывать на генетическую предрасположенность), а также выраженное ожирение. Риск ВТЭ также повышается с возрастом. Нет единой точки зрения относительно возможной роли варикозного расширения вен в развитии ВТЭ.

Риск ВТЭ повышается при длительной иммобилизации, серьезном хирургическом вмешательстве или обширной травме. В зависимости от этиологии заболевания и длительности иммобилизации следует рассмотреть возможность временного прекращения ЗГТ.

Лечение следует немедленно прекратить при наличии симптомов тромбоэмболии или подозрении на них.

Рак эндометрия. При длительном воздействии эстрогенов повышается риск развития гиперплазии эндометрия или карциномы. Исследования подтвердили, что дополнительное назначение гестагенов снижает риск гиперплазии эндометрия и/или рака эндометрия.

Рак молочной железы. Мета-анализ 51 эпидемиологического исследования продемонстрировал, что имеется несколько повышенный риск развития рака молочной железы, диагностированного у женщин, которые получали ЗГТ в течение 5 лет. Наблюдаемое повышение риска может быть следствием более ранней диагностики рака молочной железы, биологическими эффектами ЗГТ или комбинацией обоих факторов. Относительный риск повышается по мере продолжительности лечения. Это сравнимо с повышением риска рака молочной железы, наблюдаемого у женщин с каждым годом задержки естественной менопаузы. Повышенный риск постепенно исчезает после окончания лечения в течение первых 5 лет после отмены ЗГТ. Рак молочной железы, диагностируемый у женщин, получающих ЗГТ, по сравнению с теми, которые не применяли ЗГТ, реже метастазирует.

Опухоли печени. В крайне редких случаях доброкачественные или еще реже злокачественные опухоли печени наблюдались после применения гормональных препаратов типа Климары. В редких случаях эти опухоли приводят к угрожающим жизни внутрибрюшным кровотечениям. Основными симптомами опухоли печени являются боль в эпигастральной области, увеличение печени и/или симптомы внутрибрюшного кровотечения.

Заболевания желчного пузыря. Эстрогены повышают литогенность желчи. В некоторых случаях повышается предрасположенность к заболеваниям желчного пузыря на фоне терапии эстрогенами.

Другие состояния. Лечение следует немедленно прекратить, если впервые развиваются мигренозные или необычно сильные головные боли, или возникают другие симптомы, которые являются возможными предвестниками нарушения мозгового кровообращения.

Если несмотря на изменения места аппликации, согласно рекомендациям, отмечается повторяющееся, персистирующее раздражение кожи (например, персистирующая эритема или зуд в месте аппликации) применение ТТС следует прекратить.

Общая взаимосвязь между ЗГТ и развитием клинической артериальной гипертензии не установлена. Несмотря на то, что небольшое повышение АД описано у женщин, получавших ЗГТ, клинически значимое повышение АД при таком лечении отмечается крайне редко. Однако если в индивидуальных случаях во время проведения ЗГТ развивается стойкая, клинически значимая гипертензия, следует рассмотреть вопрос о прекращении ЗГТ.

Половые стероиды могут плохо метаболизироваться у пациенток со сниженной функцией печени. При проведении ЗГТ с помощью ТТС активное вещество не подвергается метаболизму в печени при "первом прохождении" через печень, в таких случаях ЗГТ следует назначать с осторожностью.

Рецидив холестатической желтухи или холестатического зуда, которые развивались ранее при беременности или во время предыдущего применения половых стероидов, требует немедленного прекращения ЗГТ.

У некоторых пациенток, получающих ЗГТ, могут развиваться нежелательные проявления стимуляции эстрогенами, такие как аномальное маточное кровотечение. Частое или персистирующее аномальное маточное кровотечение во время лечения является показанием для исследования эндометрия.

Миомы матки могут увеличиваться в размере под влиянием эстрогенов. Если это наблюдается, то лечение следует прекратить.

Если эндометриоз обостряется во время лечения, рекомендуется прекращение терапии.

При подозрении на пролактиному диагноз следует исключить до начала терапии.

Иногда может развиваться хлоазма, особенно у женщин с указаниями в анамнезе на хлоазму при беременности. Женщинам с тенденцией к появлению хлоазмы следует избегать длительного пребывания на солнце и воздействия УФ-облучения во время ЗГТ.

Следующие состояния возникают или ухудшаются во время проведения ЗГТ: эпилепсия, доброкачественные заболевания молочных желез, астма, мигрень, порфирия, отосклероз, СКВ, малая хорея. Хотя их связь с ЗГТ окончательно не доказана, в таких случаях женщины, получающие ЗГТ, должны находиться под тщательным наблюдением.

Лабораторные тесты. Препараты для ЗГТ могут влиять на результаты некоторых лабораторных тестов, включая функциональные тесты печени, параметры функций щитовидной железы, надпочечников и почек, уровни транспортных белков в плазме, например, кортикостероид-связывающего глобулина и фракции липидов и липопротеинов, параметры углеводного обмена, показатели коагуляции и фибринолиза.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Какого-либо влияния не наблюдалось.

Одновременное применение с калийсберегающими диуретиками (спиронолактон, эплеренон, триамтерен, амилорид), препаратами калия или калийсодержащими заменителями поваренной соли, а также применение других препаратов, способствующих повышению концентрации калия в плазме крови, увеличивают риск развития гиперкалиемии.

НПВС, в т.ч. селективные ингибиторы ЦОГ-2 могут снижать эффект диуретиков и других гипотензивных средств, включая лозартан.

Антигипертензивный эффект лозартана, как и других гипотензивных средств, может быть снижен при применении индометацина.

Двойная блокада РААС, т.е. добавление ингибитора АПФ к терапии антагонистом рецепторов ангиотензина II, возможна только в отдельных случаях под тщательным контролем функции почек.

У пациентов с атеросклерозом, сердечной недостаточностью или сахарным диабетом с поражением органов-мишеней, двойная блокада РААС (при одновременном применении антагонистов рецепторов ангиотензина II, ингибиторов АПФ или алискирена) сопровождается повышенной частотой развития артериальной гипотензии, обмороков, гиперкалиемии и нарушений функции почек (включая острую почечную недостаточность) в сравнении с применением препарата одной из перечисленных групп.

Возможно снижение выведения ионов лития. Поэтому при одновременном применении антагонистов рецепторов ангиотензина II с солями лития следует тщательно контролировать сывороточные концентрации лития.

При одновременном применении с тиазидными диуретиками такие лекарственные средства, как этанол, барбитураты и опиоидные анальгетики могут потенцировать риск развития ортостатической гипотензии.

При одновременном применении возможно усиление гипогликемического действия гипогликемических средств для приема внутрь (производные сульфонилмочевины) и/или инсулина у пациентов с сахарным диабетом; при таких комбинациях возможно повышение толерантности к глюкозе, что может потребовать коррекции доз гипогликемических средств для приема внутрь и/или инсулина.

При одновременном применении с другими гипотензивными средствами - аддитивный эффект.

Всасывание гидрохлоротиазида нарушается в присутствии колестирамина и колестипола.

При одновременном применении с ГКС, АКТГ наблюдается выраженное снижение содержания электролитов, в частности гипокалиемия.

Наблюдается снижение выраженности терапевтического эффекта гидрохлоротиазида на фоне применения прессорных аминов (например, эпинефрин (адреналин), норэпинефрин (норадреналин)).

Гидрохлоротиазид усиливает эффект миорелаксантов недеполяризующего типа действия (например, тубокурарина хлорида).

Диуретики снижают почечный клиренс лития и повышают риск развития токсического действия лития. Одновременное применение не рекомендуется.

При одновременном применении с барбитуратами, наркотическими анальгетиками, антидепрессантами, этанолом повышается риск развития ортостатической гипотензии.

Препараты, применяемые для лечения подагры (пробенецид, сульфинпиразон и аллопуринол): гидрохлоротиазид способен повышать сывороточную концентрацию мочевой кислоты, поэтому может потребоваться коррекция дозы препаратов урикозурического действия - повышение дозы пробенецида или сульфинпиразона. Одновременное применение тиазидных диуретиков может повышать частоту реакций повышенной чувствительности к аллопуринолу.

Одновременное применение с циклоспорином может повышать риск развития гиперурикемии и привести к обострению течения подагры.

Антихолинергические средства (например, атропин, бипериден) повышают биодоступность тиазидных диуретиков путем снижения моторики ЖКТ и скорости опорожнения желудка.

Тиазидные диуретики могут снижать почечную экскрецию цитотоксических препаратов (циклофосфамид, метотрексат) и усиливать их миелосупрессивный эффект.

В случае применения салицилатов в высоких дозах гидрохлоротиазид может усиливать их токсическое воздействие на ЦНС.

Имеются ограниченные данные о развитии гемолитической анемии при одновременном применении гидрохлоротиазида и метилдопы.

Вызванная тиазидными диуретиками гипокалиемия или гипомагниемия может приводить к развитию аритмии на фоне применения сердечных гликозидов.

При длительном одновременном применении препарата Климара с индукторами микросомальных ферментов печени (например, производными гидантоина, барбитуратами, примидоном, карбамазепином, рифампицином, а также, по-видимому, с окскарбамазепином, топираматом, фелбаматом и гризеофульвином) возможно повышение клиренса половых гормонов и снижение клинической эффективности. Максимальная индукция ферментов в целом не проявляется в течение 2-3 недель, но может затем сохраняться, по крайней мере, в течение 4 недель после прекращения лекарственной терапии.

Значительное употребление алкоголя при проведении ЗГТ может привести к повышению уровня циркулирующего эстрадиола.

При аппликации Климары передозировка маловероятна.

Симптомы: тошнота, рвота; в некоторых случаях - кровотечение отмены.

Лечение: удаление пластыря, проведение симптоматической терапии. Специфический антидот неизвестен.