Гикамтин и Клацид

• мелкоклеточный рак легкого;
• рак яичника;
• рецидивирующий или персистирующий рак шейки матки, не поддающийся хирургическому лечению и/или лучевой терапии (стадия IV B), в составе комбинированной терапии с цисплатином.

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к кларитромицину микроорганизмами, у взрослых и детей старше 12 лет:

• инфекции нижних отделов дыхательных путей (такие как бронхит, пневмония);
• инфекции верхних отделов дыхательных путей (такие как фарингит, синусит);
• инфекции кожи и мягких тканей (такие как фолликулит, воспаление подкожной клетчатки, рожа);
• диссеминированные или локализованные микобактериальные инфекции, вызванные Mycobacterium avium и Mycobacterium intracellulare;
• локализованные инфекции, вызванные Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum и Mycobacterium kansasii;
• профилактика распространения инфекции, обусловленной комплексом Mycobacterium avium (MAC), у ВИЧ-инфицированных больных с содержанием лимфоцитов CD4 (Т-хелперных лимфоцитов) не более 100 в 1 мм³;
• эрадикация Helicobacter pylori и снижение частоты рецидивов язвы двенадцатиперстной кишки;
• одонтогенные инфекции.

Гикамтин вводят в виде 30-минутной в/в инфузий.

Перед назначением первого курса терапии препаратом Гикамтин количество нейтрофилов должно быть ≥1500/мкл, тромбоцитов ≥ 100 000/мкл, уровень гемоглобина ≥ 9 г/дл (после трансфузии, если необходимо).

Препарат назначают взрослым и пациентам пожилого возраста.

При мелкоклеточном раке легких и раке яичников назначают по 1.5 мг/м² ежедневно в течение 5 последовательных дней с интервалом в 3 недели (21 день) перед началом каждого курса.

Для достижения эффекта рекомендуется провести минимум 4 курса терапии (в клинических исследованиях среднее время наступления эффекта у больных раком яичников составляло 7.6-11.7 недели, у больных мелкоклеточным раком легкого - 6.1 недели. Приблизительно у 18% больных раком яичника эффект был достигнут после проведения 5 и более курсов терапии).

Повторные курсы терапии препаратом Гикамтин можно проводить только при следующих показателях: нейтрофилы ≥1000/мкл, тромбоциты ≥100 000/мкл, гемоглобин ≥9 г/дл (в т.ч. после трансфузии, если это необходимо).

При выраженной нейтропении (количество нейтрофилов <500/мкл) в течение 7 дней или более, или фебрильной нейтропении, или в случае отсрочки лечения из-за нейтропении, следует либо снизить дозу препарата до 1.25 мг/м^2/сут (или позднее до 1 мг/м²/сут), либо последующие курсы проводить с назначением профилактического введения Г-КСФ. Если нейтропения на фоне Г-КСФ сохраняется, дозы препарата должны быть уменьшены.

При снижении числа тромбоцитов при предыдущем курсе химиотерапии <25 000/мкл дозы должны быть уменьшены аналогичным образом.

В клинических исследованиях терапию топотеканом прекращали, если было необходимо снизить дозу ниже 1 мг/м².

При раке шейки матки рекомендуемая доза препарата Гикамтин составляет 0.75 мг/м² в 1-й, 2-й и 3-й дни. В 1-й день терапии после введения препарата Гикамтин проводится инфузия цисплатина в дозе 50 мг/м². Эта схема повторяется каждый 21 день, всего 6 курсов. При появлении признаков прогрессирования заболевания Гикамтин следует отменить.

Повторные курсы терапии препаратом Гикамтин можно проводить только при следующих показателях: количество нейтрофилов ≥1500/мкл, тромбоцитов - ≥100 000/мкл, гемоглобина - ≥9 г/дл (после трансфузии, если необходимо).

При выраженной нейтропении (количество нейтрофилов менее 500/мкл) в течение 7 или более дней, или фебрильной нейтропении, или в случае отсрочки лечения из-за нейтропении следует либо снизить дозу препарата для последующих курсов на 20% до 600 мкг/м²/сут (или позднее до 450 мкг/м²/сут), либо последующие курсы проводить с назначением профилактического введения Г-КСФ. Если нейтропения на фоне Г-КСФ сохраняется, дозы препарата должны быть уменьшены.

При снижении числа тромбоцитов менее 25 000/мкл дозы следует уменьшить аналогичным образом.

Назначение Гикамтина для лечения детей противопоказано, т.к. имеющийся опыт применения препарата у данной категории пациентов недостаточен.

У пациентов с нарушением функции почек при монотерапии при КК ≥ 40 мл/мин коррекции режима дозирования не требуется. При КК от 20 до 39 мл/мин рекомендуемая доза составляет 750 мкг/м²/сут; рекомендации основаны на исследованиях, включавших, пациентов с распространенным раком. При КК < 20 мл/мин рекомендации отсутствуют.

При комбинированной терапии препаратом Гикамтин с цисплатином для лечения рака шейки матки начинать терапию рекомендуется только больным, у которых концентрация креатинина в плазме не превышает 1.5 мг/дл. Если во время лечения уровень креатинина в плазме превысит 1.5 мг/дл, следует выполнять рекомендации инструкции по применению цисплатина по уменьшению его дозы или отмене. В случае отмены цисплатина нет достаточных данных, касающихся продолжения монотерапии препаратом Гикамтин у больных раком шейки матки.

Для пациентов с нарушениями функции печени (уровень билирубина от 1.5 до 10 мг/дл) при монотерапии коррекция дозы не требуется. При комбинированной терапии с другими цитотоксическими препаратами может потребоваться коррекция дозы.

Правила приготовления раствора

Содержимое флакона следует растворить в 4 мл стерильной воды для инъекций до концентрации 1 мг/мл. Полученный раствор необходимо разбавить 0.9% раствором натрия хлорида или 5% раствором декстрозы до концентрации 25-50 мкг/мл.

Восстановленный раствор использовать сразу после приготовления или хранить в холодильнике при температуре от 2° до 8°С в течение 24 ч.

Приготовленный раствор использовать сразу после приготовления или хранить в холодильнике при температуре от 2° до 8°С в течение 24 ч.

Препарат применяется для в/в инфузий. Запрещено в/м и болюсное введение препарата.

Рекомендуемая доза для взрослых старше 18 лет составляет 1 г/сут, разделенная на 2 равные дозы, каждая из которых вводится в/в после растворения в соответствующем растворителе капельно в течение 60 мин и более.

Пациенты с микобактериальными инфекциями

Данные по применению кларитромицина в/в у пациентов с ослабленным иммунитетом отсутствуют. У ВИЧ-инфицированных пациентов кларитромицин применялся внутрь.

При локализованных и диссеминированных микобактериальных инфекциях, вызванных Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare, Mycobacterium сhelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium kansasii, рекомендуемая доза кларитромицина для взрослых составляет 1 г/сут в 2 приема. В/в терапия у тяжелых больных может быть ограничена 2-5 днями с возможным последующим переходом, по решению врача, на прием кларитромицина внутрь.

Пациентам с нарушением функции почек и КК менее 30 мл/мин дозу кларитромицина следует снизить вдвое от обычно рекомендуемой дозы.

Правила приготовления раствора для инфузий

1. Добавляют 10 мл стерильной воды для инъекций во флакон с 500 мг лиофилизата. Рекомендуется использовать только стерильную воду для инъекций, поскольку любой другой растворитель может вызвать образование осадка. Нельзя использовать растворители, содержащие консерванты или неорганические соли.

Приготовленный раствор препарата, полученный описанным выше способом, содержит достаточное количество консерванта и имеет концентрацию 50 мг/мл кларитромицина.

Приготовленный раствор препарата следует использовать немедленно после его приготовления. Если раствор не используется сразу, рекомендуется хранить его не более 24 ч при температуре от 2° до 8°С в асептических условиях.

2. Перед введением приготовленный раствор препарата (500 мг в 10 мл воды для инъекций) должен быть добавлен не менее чем к 250 мл одного из следующих растворителей для в/в введения: 5% раствор декстрозы в растворе Рингера лактат, 5% раствор декстрозы, раствор Рингера лактат, 5% раствор декстрозы в 0.3% растворе натрия хлорида, 5% раствор декстрозы в 0.45% растворе натрия хлорида, 0.9% раствор натрия хлорида.

Полученный раствор препарата рекомендуется использовать немедленно после его приготовления. Если полученный раствор не используется сразу, рекомендуется хранить его не более 24 ч при температуре от 2° до 8°С в асептических условиях. После этого срока не рекомендуется дальнейшее хранение и использование раствора кларитромицина в/в.

Не следует смешивать раствор с какими-либо лекарственными средствами или растворителями, если не была первично установлена их физическая или химическая совместимость с кларитромицином в/в.

• выраженное угнетение функции костного мозга (количество нейтрофилов менее 1500/мкл, тромбоцитов — менее 100 000/мкл);
• анемия (Hb < 9 г/дл);
• беременность;
• лактация (грудное вскармливание);
• детский возраст (отсутствие достаточного опыта);
• повышенная чувствительность в анамнезе к топотекану или другим компонентам, входящим в состав препарата.

• одновременный прием кларитромицина со следующими препаратами: астемизол, цизаприд, пимозид, терфенадин;
• одновременный прием кларитромицина с алкалоидами спорыньи, например, эрготамин, дигидроэрготамин;
• одновременный прием кларитромицина с мидазоламом для перорального применения;
• одновременный прием кларитромицина с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (статинами), которые в значительной степени метаболизируются изоферментом CYP3A4 (ловастатин или симвастатин), в связи с повышением риска миопатии, включая рабдомиолиз;
• одновременный прием кларитромицина с колхицином;
• одновременный прием кларитромицина с тикагрелором или ранолазином;
• удлинение интервала QT в анамнезе (врожденное или приобретенное зарегистрированное удлинение интервала QT) или желудочковая аритмия, включая желудочковую тахикардию типа "пируэт";
• гипокалиемия (риск удлинения интервала QT);
• тяжелая печеночная недостаточность, протекающая одновременно с почечной недостаточностью;
• холестатическая желтуха/гепатит в анамнезе, развившиеся при применении кларитромицина;
• врожденная непереносимость фруктозы, недостаточность сахаразы-изомальтазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции;
• порфирия;
• период грудного вскармливания;
• повышенная чувствительность к кларитромицину, макролидам и другим компонентам препарата.

С осторожностью:

• почечная недостаточность средней и тяжелой степени;
• печеночная недостаточность средней и тяжелой степени;
• одновременный прием кларитромицина с бензодиазепинами, такими как алпразолам, триазолам, мидазолам для в/в применения или для нанесения на слизистую оболочку рта;
• одновременный прием с препаратами, которые метаболизируются изоферментом CYP3A, например, карбамазепин, цилостазол, циклоспорин, дизопирамид, метилпреднизолон, омепразол, непрямые антикоагулянты (например, варфарин), хинидин, рифабутин, силденафил, такролимус, винбластин;
• одновременный прием с препаратами, индуцирующими изофермент CYP3A4, например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой продырявленный;
• одновременный прием кларитромицина со статинами, не зависящими от метаболизма изофермента CYP3A (например, флувастатин);
• одновременный прием с блокаторами медленных кальциевых каналов, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4 (например, верапамил, амлодипин, дилтиазем);
• ишемическая болезнь сердца (ИБС), тяжелая сердечная недостаточность, гипомагниемия, нарушения проводимости или клинически значимая брадикардия, а также одновременное применение антиаритмических препаратов IA класса (хинидин, прокаинамид) и III класса (дофетилид, амиодарон, соталол);
• беременность;
• сахарный диабет (препарат содержит сахарозу).

Длительное применение не вызывает повышения токсического действия препарата. Серьезных проявлений кардиотоксичности, нейротоксичности, органной токсичности не отмечено.

Нежелательные явления, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи). Категории частоты были сформированы на основании клинических исследований препарата.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - нейтропения, фебрильная нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, анемия¹, изменение показателей крови²; часто - панцитопения; очень редко - побочные эффекты, влияющие на результаты тестов крови; частота неизвестна - кровоточивость, выраженные и скрытые кровотечения, обусловленные тромбоцитопенией.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - миалгия.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея³, тошнота, рвота (в т.ч. тяжелой степени), боль в животе⁴, запор, стоматит, анорексия (включая тяжелую степень); часто - гипербилирубинемия; очень редко - воспаление кишечника (колит); частота неизвестна - кишечная непроходимость.

Со стороны иммунной системы: часто - реакции гиперчувствительности, включая сыпь.

Со стороны дыхательной системы: редко - интерстициальная болезнь легких.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: очень часто - алопеция.

Аллергические реакции: очень часто - анафилактоидные реакции; редко - крапивница, затрудненное дыхание; очень редко - ангионевротический отек; частота неизвестна - кожная сыпь (включая эритематозную, макулопапулезную сыпь, крапивницу, дерматит, буллезную эритему).

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - повышение температуры тела, повышенная утомляемость, астения, инфекции; часто - слабость, сепсис; очень редко - экстравазация: гематома или гиперемия кожи в месте введения (при экстравазации) (реакции связанные с экстравазацией, были слабо выраженными и, как правило, не требовали специфического лечения); частота неизвестна - одышка, инфекции.

¹ Случаи от умеренной до тяжелой анемии (3 и 4 степени - Hb < 8 г/дл) встречались в 25% случаев (12% курсов). Медиана времени до начала средней и тяжелой степени анемии - 12-й день со средней продолжительностью 7 дней. В 46% курсов с умеренной и тяжелой степенью анемии - продолжительность более 7 дней. Переливания эритроцитарной массы получили 30% пациентов (13% курсов). Эритропоэтин вводили 10% пациентов в 8% курсов.

² Низкое количество клеток, необходимых для свертывания крови, что может вызвать кровоподтеки, кровотечения и, редко, сильное кровотечение (кровоизлияние).

³ При в/в введении топотекана диарея у пациентов в возрасте старше 65 лет встречалась в 10% случаев.

⁴ Случаи нейтропенического колита, включая случаи с летальным исходом, расценивались как осложнения лекарственно обусловленной нейтропении.

Классификация побочных реакций по частоте развития (количество зарегистрированных случаев/количество пациентов): очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), частота неизвестна (побочные эффекты из опыта постмаркетингового применения; частота не может быть оценена на основе имеющихся данных).

Аллергические реакции: часто - сыпь; нечасто - анафилактоидная реакция¹, гиперчувствительность, дерматит буллезный¹, зуд, крапивница, макуло-папулезная сыпь³; частота неизвестна - анафилактическая реакция, ангионевротический отек, серьезные кожные нежелательные реакции (например, острый генерализованный экзантематозный пустулез), синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, лекарственная сыпь с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS-синдром).

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, бессонница; нечасто - потеря сознания¹, дискинезия¹, головокружение, сонливость, тремор, беспокойство, повышенная возбудимость³; частота неизвестна - судороги, психотические расстройства, спутанность сознания, деперсонализация, депрессия, дезориентация, галлюцинации, нарушения сновидений (кошмарные сновидения), парестезия, мания.

Со стороны кожных покровов: часто - интенсивное потоотделение; частота неизвестна - акне.

Со стороны мочевыделительной системы: частота неизвестна - почечная недостаточность, интерстициальный нефрит.

Со стороны обмена веществ и питания: нечасто - анорексия, снижение аппетита.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - мышечный спазм³, костно-мышечная скованность¹, миалгия²; частота неизвестна - рабдомиолиз^2*, миопатия.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, рвота, диспепсия, тошнота, боль в области живота; нечасто - эзофагит¹, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь², гастрит, прокталгия², стоматит, глоссит, вздутие живота⁴, запор, сухость во рту, отрыжка, метеоризм, холестаз⁴, гепатит, в т.ч. холестатический и гепатоцеллюлярный⁴; частота неизвестна - острый панкреатит, изменение цвета языка и зубов, печеночная недостаточность, холестатическая желтуха.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - астма¹, носовое кровотечение², тромбоэмболия легочной артерии¹.

Со стороны органов чувств: часто - дисгевзия; нечасто - вертиго, нарушение слуха, звон в ушах; частота неизвестна - глухота, агевзия (потеря вкусовых ощущений), паросмия, аносмия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - вазодилатация¹; нечасто - остановка сердца¹, фибрилляция предсердий¹, удлинение интервала QT на ЭКГ, экстрасистолия¹, ощущение сердцебиения; частота неизвестна - желудочковая тахикардия, в т.ч. типа "пируэт", фибрилляция желудочков, кровотечение.

Со стороны лабораторных показателей: часто - отклонение в печеночной пробе; нечасто - повышение концентрации креатинина¹, повышение концентрации мочевины¹, изменение отношения альбумин-глобулин¹, лейкопения, нейтропения⁴, эозинофилия⁴, тромбоцитемия³, повышение активности АЛТ, ACT, ГГТП⁴, ЩФ⁴, ЛДГ⁴; частота неизвестна - агранулоцитоз, тромбоцитопения, увеличение значения MHO, удлинение протромбинового времени, изменение цвета мочи, повышение концентрации билирубина в крови.

Общие расстройства: очень часто - флебит в месте инъекции¹, часто - боль в месте инъекции¹, воспаление в месте инъекции¹; нечасто - недомогание⁴, гипертермия³, астения, боль в грудной клетке⁴, озноб⁴, утомляемость⁴.

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто - целлюлит¹, кандидоз, гастроэнтерит², вторичные инфекции (в т.ч. вагинальные)³; частота неизвестна - псевдомембранозный колит, рожа.

Предполагается, что частота, тип и тяжесть нежелательных реакций у детей такая же, как у взрослых.

Пациенты с подавленным иммунитетом

У пациентов со СПИД и другими иммунодефицитами, получающих кларитромицин в более высоких дозах в течение длительного времени для лечения микобактериальных инфекций, часто трудно отличить нежелательные эффекты препарата от симптомов ВИЧ-инфекции или сопутствующего заболевания.

Наиболее частыми нежелательными явлениями у пациентов, принимавших суточную дозу кларитромицина, равную 1000 мг, были: тошнота, рвота, извращение вкуса, боль в области живота, диарея, сыпь, метеоризм, головная боль, запор, нарушение слуха, повышение концентрации ACT и АЛТ в крови. Также отмечались случаи нежелательных явлений с низкой частотой возникновения, такие как одышка, бессонница и сухость во рту.

У пациентов с подавленным иммунитетом проводили оценку лабораторных показателей, анализируя их значительные отклонения от нормативных значений (резкое повышение или снижение). На основании данного критерия у 2-3% пациентов, получавших кларитромицин в дозе 1000 мг ежедневно, было зарегистрировано значительное повышение концентрации ACT и АЛТ в крови, а также снижение числа лейкоцитов и тромбоцитов. У небольшого числа пациентов также было зарегистрировано повышение концентрации остаточного азота мочевины.

* В некоторых сообщениях о рабдомиолизе кларитромицин принимался совместно с другими лекарственными средствами, с приемом которых, как известно, связано развитие рабдомиолиза (статины, фибраты, колхицин или аллопуринол).

¹ Сообщения о данных побочных реакциях были получены во время клинических исследований, а также постмаркетингового применения препарата Клацид , лиофилизат для приготовления раствора для инфузий.

² Сообщения о данных побочных реакциях были получены во время клинических исследований, а также постмаркетингового применения препарата Клацид СР, таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой.

³ Сообщения о данных побочных реакциях были получены во время клинических исследований, а также постмаркетингового применения препарата Клацид , гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь.

⁴ Сообщения о данных побочных реакциях были получены во время применения препарата Клацид , таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Противоопухолевый препарат, ингибитор топоизомеразы-I, фермента, непосредственно участвующего в репликации ДНК. Топотекан подавляет активность топоизомеразы-I, стабилизируя ковалентный комплекс фермента и спирально-расщепленной ДНК, являющейся промежуточным звеном каталитического механизма.

Ингибирование топоизомеразы-I приводит к разрыву односпиральной ДНК и остановке репликации ДНК.

Полусинтетический антибиотик группы макролидов. Оказывает антибактериальное действие, взаимодействуя с 50S рибосомальной субъединицей бактерий и подавляя синтез белка бактерий, чувствительных к нему.

Кларитромицин продемонстрировал высокую активность in vitro в отношении как стандартных лабораторных штаммов бактерий, так и выделенных у больных в ходе клинической практики. Проявляет высокую активность в отношении многих аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Минимальные подавляющие концентрации (МПК) кларитромицина для большинства возбудителей меньше, чем МПК эритромицина в среднем на одно log₂ разведение.

Кларитромицин in vitro высоко активен в отношении Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae. Оказывает бактерицидное действие в отношении Helicobacter pylori, данная активность кларитромицина выше при нейтральном рН, чем при кислом.

Кроме того, данные in vitro и in vivo указывают на то, что кларитромицин действует на клинически значимые виды микобактерий. Enterobacteriaceae и Pseudomonas spp., также как и другие не ферментирующие лактозу грамотрицательные бактерии, не чувствительны к кларитромицину.

Активность кларитромицина в отношении большинства штаммов перечисленных ниже микроорганизмов доказана как in vitro, так и в клинической практике при заболеваниях, перечисленных в разделе "Показания".

Аэробные грамположительные микроорганизмы: Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes; аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Legionella pneumophila; другие микроорганизмы: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae (TWAR), микобактерии: Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium avium complex (MAC) - комплекс, включающий Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare.

Продукция β-лактамазы не оказывает влияния на активность кларитромицина.

Большинство штаммов стафилококков, резистентных к метициллину и оксациллину, обладают устойчивостью и к кларитромицину.

Helicobacter pylori

Чувствительность Helicobacter pylori к кларитромицину изучалась на изолятах Helicobacter pylori, выделенных от 104 пациентов, до начала терапии препаратом. У 4 пациентов были выделены резистентные к кларитромицину штаммы Helicobacter pylori, у 2 - штаммы с умеренной резистентностью, у остальных 98 пациентов изоляты Helicobacter pylori были чувствительны к кларитромицину.

Кларитромицин оказывает действие in vitro в отношении большинства штаммов перечисленных ниже микроорганизмов (однако безопасность и эффективность использования кларитромицина в клинической практике не подтверждена клиническими исследованиями, и практическое значение остается неясным).

Аэробные грамположительные микроорганизмы: Streptococcus agalactiae, стрептококки (группы C, F, G), стрептококки группы Viridans; аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Bordetella pertussis, Pasteurella multocida; анаэробные грамположительные микроорганизмы: Clostridium perfringens, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes; анаэробные грамотрицательные микроорганизмы: Bacteroides melaninogenicus; спирохеты: Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum; кампилобактерии: Campylobacter jejuni.

Основным метаболитом кларитромицина в организме человека является микробиологически активный метаболит 14-гидроксикларитромицин (14-ОН-кларитромицин). Микробиологическая активность метаболита такая же, как у исходного вещества, или в 1-2 раза слабее в отношении большинства микроорганизмов. Исключение составляет Нaemophilus influenzae, в отношении которого эффективность метаболита в 2 раза выше. Исходное вещество и его основной метаболит оказывают либо аддитивный, либо синергический эффект в отношении Нaemophilus influenzae в условиях in vitro и in vivo в зависимости от штамма бактерий.

Тест на чувствительность

Количественные методы, требующие измерения диаметра зоны подавления роста, дают наиболее точные оценки чувствительности бактерий к антимикробным препаратам. Одна из рекомендуемых методик для определения чувствительности использует диски, импрегнированные 15 мкг кларитромицина (диско-диффузионный метод Кирби-Бауэра); при интерпретации теста диаметры зон подавления роста коррелируют со значениями МПК кларитромицина. Значения МПК определяются методом разведения в бульоне или в агаре.

При использовании этих методик, отчет из лаборатории о том, что штамм является "чувствительным", указывает на то, что возбудитель инфекции, вероятно, ответит на лечение. Ответ "резистентный" указывает на то, что возбудитель, возможно, не ответит на лечение. Ответ "промежуточная чувствительность" предполагает, что терапевтический эффект препарата может быть неоднозначен или микроорганизм может оказаться чувствительным при применении препарата в более высоких дозах ("промежуточная чувствительность" также называется "умеренной чувствительностью").

Распределение

Топотекан характеризуется большим V_d (около 132 л), приблизительно в 3 раза превышающим общий объем жидкости в организме, и относительно коротким T_1/2 (2–3 ч). При сравнении фармакокинетических параметров не выявлено никаких изменений фармакокинетики в течение 5-дневного курса терапии.

Связывание топотекана с белками плазмы крови составляет 35%, а распределение между клетками крови и плазмой равномерное.

Значения клиренса плазмы крови и объема распределения оказались несколько выше у мужчин, чем у женщин. Однако эти различия соответствовали различиям в площади поверхности тела.

Метаболизм

Основной путь метаболизма топотекана - это обратимый pH-зависимый гидролиз лактонового кольца с образованием неактивной карбоксильной формы.

Метаболизму подвергается < 10% введенного топотекана. N-деметилированный метаболит топотекана, обладающий сходной или меньшей, чем топотекан, активностью, обнаруживается в моче, плазме крови и каловых массах. После в/в введения среднее значение соотношения AUC метаболита топотекана и топотекана составляло менее 10% и для общего топотекана, и для топотекана в форме лактона. В моче обнаруживается O-глюкуронид топотекана и N-деметилированный топотекан.

In vitro топотекан не подавляет активность изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A и CYP4A системы цитохрома P450, а также цитозольные ферменты дигидропиримидин-диоксидазу и ксантиноксидазу.

Выведение

После в/в введения кривая снижения концентрации топотекана в плазме крови носит биэкспоненциальный характер. Фармакокинетика топотекана при в/в введении приблизительно пропорциональна вводимой дозе. При многократном ежедневном в/в введении топотекан в организме накапливается в минимальных количествах или не накапливается вообще, и данных об изменении фармакокинетики при многократном введении нет.

Клиренс топотекана после в/в введения в дозах от 0.5 мг/м² до 1.5 мг/м² (30-минутные ежедневные инфузии в течение 5 дней подряд) был высоким (64 л/ч, т.е. приблизительно 2/3 печеночного кровотока).

После 5-дневного курса топотекана суммарное количество выведенного из организма топотекана и его метаболитов составляло от 71% до 76% введенной в/в дозы. Приблизительно 51% выводится через почки в виде топотекана, 2.5% - в виде N-деметилированного метаболита топотекана, через кишечник выводится 18% топотекана и 1.5% N-деметилированного метаболита топотекана. В целом, в виде метаболита (N-деметилированного метаболита топотекана) через почки и кишечник выводится менее 7% топотекана (интервал от 4% до 9%). Концентрации О-глюкуронид топотекана и N-деметилированного О-глюкуронид топотекана в моче составляют ≤ 2% введенной дозы.

При введении в комбинации с цисплатином (цисплатин в 1-й день, топотекан в дни 1–5) клиренс топотекана на 5-й день был ниже, чем в 1-й день (19.1 л/ч/м² и 21.3 л/ч/м² соответственно). В популяционных исследованиях совместное введение гранисетрона, ондансетрона, морфина или глюкокортикостероидов не оказывало значимого эффекта на фармакокинетику топотекана.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

В популяционном исследовании в/в топотекана целый ряд факторов, включая возраст, массу тела и наличие асцита, не оказывал значимого влияния на клиренс.

Дети

Особенности фармакокинетики топотекана у детей изучали после 24-часовой инфузии топотекана в дозе от 2 мг/м² до 7.5 мг/м² или 72-часовой инфузии в дозе от 0.75 мг/м²/сут до 1.95 мг/м²/сут. В обоих исследованиях клиренс топотекана был равен клиренсу у взрослых пациентов, получавших препарат по аналогичным схемам.

Нарушение функции почек

У пациентов с нарушением функции почек (КК от 40 мл/мин до 60 мл/мин) клиренс в/в введенного топотекана был снижен приблизительно до 67% от значения в контрольной группе. V_d был несколько уменьшен, и, таким образом, время полувыведения увеличено на 14%. У пациентов с умеренным нарушением функции почек (КК от 20 мл/мин до 39 мл/мин) клиренс топотекана из плазмы крови был снижен до 34% от контрольного значения. V_d также был уменьшен приблизительно на 25%, что приводило к увеличению времени полувыведения с 1.9 ч до 4.9 ч.

Нарушение функции печени

У пациентов с нарушением функции печени (сывороточный билирубин от 1.5 мг/дл до 10 мг/дл) клиренс топотекана в форме лактона из плазмы крови после в/в введения снижен приблизительно до 67% от значения в контрольной группе. Время полувыведения топотекана увеличено приблизительно на 30%, но явного увеличения V_d не наблюдалось. Клиренс топотекана у пациентов с нарушением функции печени снижался только на 10% по сравнению с контролем.

Всасывание

Первые данные по фармакокинетике были получены при изучении таблеток кларитромицина. Препарат быстро всасывается из ЖКТ. Абсолютная биодоступность таблеток кларитромицина по 250 мг составляет примерно 50%. Пища несколько задерживала начало всасывания и образование активного метаболита 14-ОН-кларитромицина, однако не влияла на биодоступность препарата.

Распределение, метаболизм и выведение

В исследованиях in vitro связывание кларитромицина с белками плазмы составляло в среднем около 70% при клинически значимых концентрациях от 0.45 до 4.5 мкг/мл.

Здоровые. Биодоступность и фармакокинетику суспензии кларитромицина изучали у здоровых взрослых и детей. При однократном приеме у взрослых общая биодоступность суспензии была эквивалентной таковой для таблеток (в обоих случаях доза составляла 250 мг) или несколько превышала ее. Как и в случае таблеток, пища несколько задерживала всасывание суспензии кларитромицина, но не влияла на общую биодоступность препарата. Максимальная концентрация (C_max), площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) и период полувыведения (T_1/2) кларитромицина при приеме детской суспензии (после еды) составляли 0.95 мкг/мл, 6.5 мкг×ч/мл и 3.7 ч соответственно, а при приеме таблетки 250 мг (натощак) - 1.10 мкг/мл, 6.3 мкг×ч/мл и 3.3 ч соответственно.

При приеме суспензии кларитромицина в дозе 250 мг каждые 12 ч у взрослых равновесные концентрации (C_ss) в крови достигались к приему пятой дозы. При этом параметры фармакокинетики были следующими: C_max - 1.98 мкг/мл, AUC - 11.5 мкг×ч/мл, время достижения максимальной концентрации (T_max) - 2.8 ч и T_1/2 - 3.2 ч для кларитромицина и, соответственно, 0.67, 5.33, 2.9 и 4.9 для 14-ОН-кларитромицина.

У здоровых людей сывороточные концентрации достигали максимума в течение 2 ч после приема внутрь натощак. При приеме препарата в форме таблеток в дозе 250 мг каждые 12 ч пиковые равновесные концентрации кларитромицина в сыворотке крови достигались в течение 2-3 дней и составляли приблизительно 1 мкг/мл. Соответствующие пиковые концентрации для дозы 500 мг каждые 12 ч составляли от 2 мкг/мл до 3 мкг/мл.

Т_1/2 кларитромицина составлял 3-4 ч при приеме таблеток 250 мг каждые 12 ч, но возрастал до 5-7 ч после приема 500 мг каждые 12 ч. Равновесная C_max основного метаболита, 14-ОН-кларитромицина, составляет около 0.6 мкг/мл, а Т_1/2 при приеме препарата в дозе 250 мг каждые 12 ч равен 5-6 ч. При приеме кларитромицина в дозе 500 мг каждые 12 ч равновесная C_max 14-ОН-кларитромицина несколько выше (до 1 мкг/мл), а Т_1/2 составляет около 7 ч. При применении обеих доз равновесные концентрации метаболита обычно достигаются в течение 2-3 дней.

При применении кларитромицина в дозе 250 мг каждые 12 ч примерно 20% дозы выводится почками в неизмененном виде. При приеме кларитромицина в дозе 500 мг каждые 12 ч почками в неизмененном виде выводится примерно 30% дозы. Почечный клиренс кларитромицина существенно не зависит от дозы и примерно равен нормальной скорости клубочковой фильтрации. Основным метаболитом, определяемым в моче, является 14-ОН-кларитромицин, доля которого составляет 10-15% от дозы (250 или 500 мг каждые 12 ч).

Пациенты. Кларитромицин и его метаболит 14-ОН-кларитромицин быстро проникают в ткани и жидкости организма. Тканевые концентрации обычно в несколько раз выше сывороточных.

В таблице приведены примеры тканевых и сывороточных концентраций:

У детей, нуждавшихся в пероральном лечении антибиотиками, кларитромицин демонстрировал высокую биодоступность, при этом профиль его фармакокинетики был сходным с таковым у взрослых, принимавших ту же лекарственную форму. Препарат быстро и хорошо всасывается у детей. Пища несколько задерживает всасывание кларитромицина, однако не оказывает существенного влияния на его биодоступность или фармакокинетические свойства. Равновесные параметры фармакокинетики кларитромицина, достигнутые через 5 дней (девятая доза), были следующими: C_max - 4.60 мкг/мл, AUC - 15.7 мкг×ч/мл и T_max - 2.8 ч; соответствующие значения для метаболита 14-ОН-кларитромицина равнялись 1.64 мкг/мл, 6.69 мкг×ч/мл и 2.7 ч соответственно. Расчетные Т_1/2 кларитромицина и его метаболита равняются 2.2 и 4.3 ч соответственно.

У больных средним отитом через 2.5 ч после приема пятой дозы (7.5 мг/кг 2 раза/сут) средние концентрации кларитромицина и его метаболита в жидкости среднего уха составили 2.53 и 1.27 мкг/г. Концентрации препарата и его метаболита в 2 раза превосходили сывороточные концентрации.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Нарушение функции печени. C_ss кларитромицина у пациентов с нарушением функции печени не отличаются от таковых у здоровых людей, в то время как концентрации 14-ОН-кларитромицина были ниже. Снижение образования 14-ОН-кларитромицина у пациентов с нарушением функции печени по крайней мере частично нивелировалось увеличением почечного клиренса кларитромицина по сравнению с таковым у здоровых людей.

Нарушение функции почек. Фармакокинетика кларитромицина изменялась также у пациентов с нарушением функции почек, получавших препарат в повторных дозах по 500 мг. У таких больных концентрации в плазме, Т_1/2, C_max, C_min и AUC кларитромицина и его метаболита были выше, чем у здоровых людей. Отклонения этих параметров коррелировали со степенью почечной недостаточности: при более выраженном нарушении функции почек различия были более значительными.

Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста концентрация кларитромицина и его метаболита 14-ОН-кларитромицина в крови была выше, а выведение медленнее, чем у группы молодых людей (при приеме кларитромицина в повторных дозах по 500 мг). Однако после коррекции результатов с учетом почечного клиренса креатинина (KK) не было отличий в обеих группах. Таким образом, основное влияние на фармакокинетические параметры кларитромицина оказывает функция почек, а не возраст.

Пациенты с микобактериальными инфекциями. C_ss кларитромицина и 14-ОН-кларитромицина у больных с ВИЧ-инфекцией, получавших кларитромицин в обычных дозах (таблетки для взрослых, суспензия для детей), были сходными с таковыми у здоровых людей. Однако при приеме кларитромицина в более высоких дозах, которые могут потребоваться для лечения микобактериальных инфекций, концентрации антибиотика могут значительно превышать обычные.

У детей с ВИЧ-инфекцией, принимавших кларитромицин в дозе 15-30 мг/кг/сут в два приема, равновесные значения C_max обычно составляли от 8 до 20 мкг/мл. Однако у детей с ВИЧ-инфекцией, получавших суспензию кларитромицина в дозе 30 мг/кг/сут в два приема, C_max достигала 23 мкг/мл. При приеме препарата в более высоких дозах отмечалось удлинение Т_1/2 по сравнению с таковым у здоровых людей, получавших кларитромицин в обычных дозах. Повышение концентрации в плазме и удлинение Т_1/2 при применении кларитромицина в более высоких дозах связано с нелинейной фармакокинетикой препарата.

Препарат противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Женщины детородного возраста и мужчины в период приема Гикамтина должны использовать надежные средства контрацепции. При наступлении беременности следует немедленно сообщить об этом лечащему врачу.

Безопасность применения кларитромицина во время беременности и в период грудного вскармливания не установлена.

Применение кларитромицина при беременности (особенно в I триместре) возможно только в случае, когда отсутствует альтернативная терапия, а потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Кларитромицин выводится с грудным молоком. При необходимости применения препарата в период лактации грудное вскармливание необходимо прекратить.

Применение согласно режиму дозирования.

Лечение топотеканом должно проводиться под наблюдением специалиста, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

Гематологическая токсичность топотекана зависит от его дозы, необходимо регулярно проводить развернутые анализы крови с определением уровня гемоглобина, гематокрита, подсчета количества лейкоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов.

При сочетании топотекана с другими цитотоксическими препаратами необходимо корректировать его дозу.

При развитии выраженной нейтропении необходимо тщательное наблюдение для своевременной диагностики инфекционных осложнений.

Как и при применении других цитотоксических препаратов, топотекан может вызывать тяжелую миелосупрессию, приводящую в некоторых случаях к тяжелым инфекционным осложнениям, в т.ч. к сепсису и связанному с ним летальному исходу.

Нейтропения, индуцированная лечением топотеканом, может служить причиной развития нейтропенического колита. В ходе клинических исследований были зарегистрированы случаи данного осложнения с летальным исходом. У пациентов с лихорадкой, нейтропенией в сочетании с болью в животе в проекции толстой кишки следует учитывать возможность развития нейтропенического колита.

Случаи интерстициальной болезни легких были зарегистрированы на фоне лечения топотеканом, некоторые с летальным исходом. Пациенты с интерстициальной болезнью легких, фиброзом легкого, раком легкого в анамнезе, а также пациенты, подвергшиеся облучению грудной клетки, принимавшие пневмотоксические препараты и/или колониестимулирующие факторы, находятся в группе высокого риска развития этого осложнения. Пациентам необходимо наблюдение на предмет появления симптомов интерстициальной болезни легких (например, кашель, лихорадка, одышка и/или гипоксия). При подтверждении вновь выявленной интерстициальной болезни легких топотекан следует отменить.

При возникновении выраженной тромбоцитопении необходимы крайняя осторожность при выполнении инвазивных процедур, регулярный осмотр кожных покровов и слизистых оболочек, а также выделений для выявления признаков кровотечения.

При работе с препаратом необходимо соблюдать общепринятые правила обращения с цитотоксическими препаратами. При случайном попадании препарата на кожу или в глаза необходимо промыть их большим количеством воды.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Следует учитывать общее клиническое состояние пациента и возможное развитие нежелательных явлений (особенно повышенной утомляемости и слабости) при оценке способности к управлению автомобилем и работе с механизмами, требующей повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Длительный прием антибиотиков может приводить к образованию колоний с увеличенным количеством нечувствительных бактерий и грибов. При суперинфекции необходимо назначить соответствующую терапию.

При применении кларитромицина сообщалось о случаях печеночной дисфункции (повышение активности печеночных ферментов в крови, гепатоцеллюлярный и/или холестатический гепатит с желтухой или без). Печеночная дисфункция может быть тяжелой, но обычно является обратимой. Имеются случаи печеночной недостаточности с летальным исходом, главным образом связанные с наличием серьезных сопутствующих заболеваний и/или одновременным применением других лекарственных средств. При появлении признаков и симптомов гепатита, таких как анорексия, желтуха, потемнение мочи, зуд, болезненность живота при пальпации, необходимо немедленно прекратить терапию кларитромицином.

При наличии хронических заболеваний печени необходимо проводить регулярный контроль ферментов сыворотки крови.

При лечении практически всеми антибактериальными препаратами, в т.ч. кларитромицином, описаны случаи Clostridium difficile-ассоциированной диареи, тяжесть которой может варьироваться от легкой диареи до угрожающего жизни колита. Антибактериальные препараты могут изменить нормальную микрофлору кишечника, что может привести к росту Clostridium difficile. Псевдомембранозный колит, вызванный Clostridium difficile, необходимо подозревать у всех пациентов, у которых после применения антибактериальных средств развилась диарея. После проведения курса антибиотикотерапии необходимо тщательное медицинское наблюдение за пациентом. Описывались случаи развития псевдомембранозного колита спустя 2 месяца после приема антибиотиков.

При лечении макролидами, включая кларитромицин, наблюдалось удлинение сердечной реполяризации и интервала QT, вызывая риск развития сердечной аритмии и желудочковой тахикардии типа "пируэт". Т.к. следующие ситуации могут приводить к увеличению риска развития желудочковых аритмий (в т.ч. желудочковой тахикардии типа "пируэт"), то

• кларитромицин не должен применяться у следующих категорий пациентов:
  • у пациентов с гипокалиемией;
  • одновременное назначение кларитромицина с астемизолом, цизапридом, пимозидом и терфенадином противопоказано;
  • у пациентов с врожденным или приобретенным зарегистрированным удлинением интервала QT или наличием желудочковой аритмии в анамнезе.
• кларитромицин должен применяться с осторожностью у следующих категорий пациентов:
  • у пациентов с ИБС, тяжелой сердечной недостаточностью, нарушениями проводимости или клинически значимой брадикардией;
  • у пациентов с электролитными нарушениями, такими как гипомагниемия;
  • у пациентов, одновременно принимающих другие лекарственные препараты, связанные с удлинением интервала QT.

В ходе эпидемиологических исследований по изучению риска неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов при применении макролидов были получены неоднозначные результаты. В некоторых наблюдательных исследованиях был установлен кратковременный риск развития аритмии, инфаркта миокарда и смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, связанный с применением макролидов, включая кларитромицин. При назначении кларитромицина следует соотносить предполагаемую пользу от приема препарата с данными рисками.

Возможно развитие перекрестной резистентности к кларитромицину и другим антибиотикам группы макролидов, а также линкомицину и клиндамицину.

Учитывая растущую резистентность Streptococcus pneumoniae к макролидам, важно проводить тестирование чувствительности при назначении кларитромицина пациентам с внебольничной пневмонией. При госпитальной пневмонии кларитромицин следует применять в комбинации с соответствующими антибиотиками.

Инфекции кожи и мягких тканей легкой и средней тяжести чаще всего вызваны Staphylococcus aureus и Streptococcus pyogenes. При этом оба возбудителя могут быть устойчивы к макролидам. Поэтому важно проводить тест на чувствительность. Макролиды можно применять при инфекциях, вызванных Corynebacterium minutissimum, заболеваниях угри вульгарные и рожа, а также в тех ситуациях, когда нельзя применять пенициллин.

В случае появления острых реакций гиперчувствительности, таких как анафилактическая реакция, тяжелые кожные лекарственные реакции (например, острый генерализованный экзантематозный пустулез), синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, лекарственная сыпь с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS-синдром), необходимо сразу же прекратить прием кларитромицина и начать соответствующую терапию.

В случае совместного применения с варфарином или другими непрямыми антикоагулянтами необходимо контролировать МНО и протромбиновое время.

При назначении препарата пациентам с сахарным диабетом необходимо учитывать, что препарат содержит сахарозу: Клацид , гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь 125 мг/5 мл, в 1 мл суспензии - 0.055 ХЕ или 0.55 г сахарозы; Клацид , гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь 250 мг/5 мл, в 1 мл суспензии - 0.046 ХЕ или 0.46 г сахарозы.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Данные относительно влияния кларитромицина на способность к управлению автомобилем и механизмами отсутствуют. Следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, учитывая потенциальную возможность головокружения, вертиго, спутанности сознания и дезориентации, которые могут возникнуть при приеме данного препарата.

Как и в случае других миелосупрессивных цитотоксических препаратов, миелосупрессия увеличивается при применении топотекана в комбинации с другими цитотоксическими веществами (например, паклитакселом или этопозидом), что требует снижения дозы. Однако при применении топотекана в комбинациях с препаратами платины (например, цисплатин или карбоплатин) прослеживается четкая зависимость взаимодействия между препаратами от последовательности их введения, т.е. от того, вводится ли препарат платины на 1-й или на 5-й день применения топотекана. Если пациент получает препарат платины на 1-й день введения топотекана, оба препарата должны назначаться в меньших дозах, чем если препарат платины вводится на 5-й день.

При в/в введении топотекана (750 мкг/м²/сут 5 дней подряд) и цисплатина (60 мг/м²/сут в 1-й день) средние значения клиренса топотекана в плазме крови на 5-й день могут быть несколько ниже, чем в 1-й день. Таким образом, системная экспозиция общего топотекана (AUC и С_max) на 5-й день может быть выше на 12% (95% доверительного интервала (ДИ): от 2% до 24%) и 23% (95% ДИ: от 7% до 63%) соответственно. Данных о фармакокинетическом взаимодействии после введения топотекана (750 мкг/м²/сут 3 дня подряд) и цисплатина (50 мг/м²/сут в 1-й день) у пациентов с раком шейки матки нет.

Ниже приведены дозы и схемы применения топотекана и препаратов платины:

• цисплатин в 1-й день в дозе 60 мг/м² и топотекан в дозе 750 мкг/м² с 1-го по 5-й день.
• цисплатин в 5-й день в дозе 50 мг/м² и топотекан в дозе 1.25 мг/м² с 1-го по 5-й день.

Топотекан не подавляет активность изоферментов системы цитохрома P450. В популяционных исследованиях совместное введение гранисетрона, ондансетрона, морфина или ГКС (инфузии проводились через разные системы или использовался иной путь введения) не оказывало значимого эффекта на фармакокинетику в/в введенного топотекана.

Топотекан является субстратом как для белка резистентности рака молочной железы BCRP (ABCG2), так и для АВСВ1 (Р-гликопротеин). Элакридар значительно меньше влиет на фармакокинетику топотекана, введенного в/в, чем принятого перорально.

Применение следующих препаратов одновременно с кларитромицином противопоказано в связи с возможностью развития серьезных побочных эффектов

Цизаприд, пимозид, терфенадин и астемизол

При совместном приеме кларитромицина с цизапридом, пимозидом, терфенадином или астемизолом сообщалось о повышении концентрации последних в плазме крови, что может привести к увеличению интервала QT и появлению сердечных аритмий, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и желудочковую тахикардию типа "пируэт".

Алкалоиды спорыньи

Постмаркетинговые исследования показывают, что при одновременном применении кларитромицина с эрготамином или дигидроэрготамином возможны следующие эффекты, связанные с острым отравлением препаратами группы эрготаминов: сосудистый спазм, ишемия конечностей и других тканей, включая ЦНС. Одновременное применение кларитромицина и алкалоидов спорыньи противопоказано.

Мидазолам для перорального применения

При совместном применении мидазолама и кларитромицина в форме таблеток (500 мг 2 раза/сут) отмечалось увеличение AUC мидазолама в 7 раз после перорального приема. Одновременный прием кларитромицина с мидазоламом для перорального применения противопоказан.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины)

Одновременный прием кларитромицина с ловастатином или симвастатином противопоказан в связи с тем, что данные статины в значительной степени метаболизируются изоферментом CYP3A4, и совместное применение с кларитромицином повышает их сывороточные концентрации, что приводит к повышению риска развития миопатии, включая рабдомиолиз. Сообщалось о случаях рабдомиолиза у пациентов, принимавших кларитромицин совместно с данными препаратами. В случае необходимости применения кларитромицина следует прекратить прием ловастатина или симвастатина на время терапии.

Кларитромицин следует применять с осторожностью при комбинированной терапии с другими статинами. Рекомендуется применять статины, не зависящие от метаболизма изофермента CYP3A (например, флувастатин). В случае необходимости совместного приема рекомендуется принимать наименьшую дозу статина. Следует контролировать развитие признаков и симптомов миопатии.

Влияние других лекарственных препаратов на кларитромицин

Препараты, являющиеся индукторами CYP3A (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой продырявленный), могут индуцировать метаболизм кларитромицина. Это может привести к субтерапевтической концентрации кларитромицина, что приводит к снижению его эффективности. Кроме того, необходимо наблюдать за концентрацией индуктора изофермента СYР3А в плазме крови, которая может повыситься из-за ингибирования CYP3A кларитромицином.

При одновременном применении рифабутина и кларитромицина наблюдалось повышение плазменной концентрации рифабутина и снижение сывороточной концентрации кларитромицина с повышенным риском развития увеита.

Следующие препараты обладают доказанным или предполагаемым влиянием на концентрацию кларитромицина в плазме крови; в случае их одновременного применения с кларитромицином может потребоваться коррекция доз или переход на альтернативное лечение.

Эфавиренз, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин

Сильные индукторы системы цитохрома Р450, такие как эфавиренз, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин могут ускорять метаболизм кларитромицина и, таким образом, понижать концентрацию кларитромицина в плазме и ослаблять терапевтический эффект, и вместе с тем повышать концентрацию 14-OH-кларитромицина - метаболита, также являющегося микробиологически активным. Поскольку микробиологическая активность кларитромицина и 14-OH-кларитромицина отличается в отношении различных бактерий, терапевтический эффект может снижаться при одновременном применении кларитромицина и индукторов ферментов.

Этравирин

Концентрация кларитромицина снижается при использовании этравирина, но повышается концентрация активного метаболита 14-OH-кларитромицина. Поскольку 14-OH-кларитромицин обладает низкой активностью по отношению к инфекциям MAC, может меняться общая активность в отношении их возбудителей, поэтому для лечения MAC следует рассматривать альтернативное лечение.

Флуконазол

Одновременное применение флуконазола в дозе 200 мг ежедневно и кларитромицина в дозе 500 мг 2 раза/сут у 21 здорового добровольца привело к увеличению среднего значения минимальной равновесной концентрации кларитромицина (C_min) и AUC на 33% и 18% соответственно. При этом одновременное применение значительно не влияло на среднюю равновесную концентрацию активного метаболита 14-OH-кларитромицина. Коррекция дозы кларитромицина в случае одновременного применения с флуконазолом не требуется.

Ритонавир

Фармакокинетическое исследование показало, что одновременное применение ритонавира в дозе 200 мг каждые 8 ч и кларитромицина в дозе 500 мг каждые 12 ч привело к заметному подавлению метаболизма кларитромицина. При одновременном применении с ритонавиром C_max кларитромицина увеличилась на 31%, C_min увеличилась на 182% и AUC увеличилась на 77%. Было отмечено полное подавление образования 14-OH-кларитромицина. Благодаря широкому терапевтическому диапазону кларитромицина уменьшение его дозы у пациентов с нормальной функцией печени не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью целесообразно рассмотреть следующие варианты коррекции дозы: при КК 30-60 мл/мин доза кларитромицина должна быть уменьшена на 50%; при КК менее 30 мл/мин доза кларитромицина должна быть уменьшена на 75%. Ритонавир не следует принимать одновременно с кларитромицином в дозах, превышающих 1 г/сут.

Сходные коррекции доз должны рассматриваться у пациентов со сниженной функцией почек, если ритонавир используется как фармакокинетический "усилитель" при применении других ингибиторов протеазы ВИЧ, включая атазанавир и саквинавир.

Действие кларитромицина на другие лекарственные препараты

Антиаритмические препараты (хинидин и дизопирамид)

Возможно возникновение желудочковой тахикардии типа "пируэт" при одновременном применении кларитромицина и хинидина или дизопирамида. При одновременном применении кларитромицина с этими препаратами следует регулярно проводить контроль ЭКГ на предмет увеличения интервала QT, а также следует контролировать сывороточные концентрации этих препаратов.

При постмаркетинговом применении сообщалось о случаях развития гипогликемии при совместном приеме кларитромицина и дизопирамида. Необходимо контролировать концентрацию глюкозы в крови при одновременном применении кларитромицина и дизопирамида.

Пероральные гипогликемические средства/инсулин

При совместном применении кларитромицина и пероральных гипогликемических средств (например, производные сульфонилмочевины) и/или инсулина может наблюдаться выраженная гипогликемия. Одновременное применение кларитромицина с некоторыми гипогликемическими препаратами (например, натеглинид, пиоглитазон, репаглинид и росиглитазон) может привести к ингибированию изофермента CYP3A кларитромицином, в результате чего может развиться гипогликемия. Рекомендуется тщательный контроль концентрации глюкозы.

Взаимодействие, обусловленное изоферментом CYP3A

Совместный прием кларитромицина, который, как известно, ингибирует изофермент CYP3A , и препаратов, первично метаболизирующихся CYP3A, может ассоциироваться с взаимным повышением их концентраций, что может усилить или продлить как терапевтические, так и побочные эффекты. Кларитромицин следует с осторожностью применять пациентам, получающим препараты, являющиеся субстратами изофермента CYP3A, особенно если эти препараты имеют узкий терапевтический диапазон (например, карбамазепин), и/или интенсивно метаболизируется этим ферментом. В случае необходимости должна проводиться коррекция дозы препарата, принимаемого вместе с кларитромицином. Также, по возможности, должен проводиться мониторинг сывороточных концентраций препаратов, первично метаболизирующихся изоферментом CYP3A.

Метаболизм следующих препаратов/классов осуществляется тем же изоферментом CYP3A, что и метаболизм кларитромицина, например, алпразолам, карбамазепин, цилостазол, циклоспорин, дизопирамид, метилпреднизолон, мидазолам, омепразол, непрямые антикоагулянты (например, варфарин), атипичные антипсихотические средства (например, кветиапин), хинидин, рифабутин, силденафил, такролимус, триазолам и винбластин. Также к агонистам изофермента CYP3A относятся следующие препараты, противопоказанные к одновременному применению с кларитромицином: астемизол, цизаприд, пимозид, терфенадин, ловастатин, симвастатин и алкалоиды спорыньи. К препаратам, взаимодействующим подобным образом через другие изоферменты в рамках системы цитохрома Р450, относятся фенитоин, теофиллин и вальпроевая кислота.

Непрямые антикоагулянты

При одновременном применении варфарина и кларитромицина возможно кровотечение, выраженное увеличение MHO и протромбинового времени. В случае совместного применения с варфарином или другими непрямыми антикоагулянтами необходимо контролировать MHO и протромбиновое время.

Омепразол

Кларитромицин (по 500 мг каждые 8 ч) исследовался у здоровых взрослых добровольцев в комбинации с омепразолом (по 40 мг ежедневно). При одновременном применении кларитромицина и омепразола равновесные плазменные концентрации омепразола были увеличены (C_max, AUC_0-24, и T_1/2 увеличились на 30%, 89% и 34% соответственно). Среднее значение рН желудка в течение 24 ч составило 5.2 при приеме омепразола в отдельности и 5.7 при применении омепразола одновременно с кларитромицином.

Силденафил, тадалафил и варденафил

Каждый из этих ингибиторов фосфодиэстеразы метаболизируется, по крайней мере, частично с участием CYP3A. В то же время CYP3A может ингибироваться в присутствии кларитромицина. Совместное применение кларитромицина с силденафилом, тадалафилом или варденафилом может привести к увеличению ингибирующего воздействия на фосфодиэстеразу. При применении этих препаратов одновременно с кларитромицином следует рассмотреть возможность уменьшения дозы силденафила, тадалафила и варденафила.

Теофиллин, карбамазепин

При одновременном применении кларитромицина и теофиллина или карбамазепина возможно повышение концентрации данных препаратов в системном кровотоке.

Толтеродин

Первичный метаболизм толтеродина осуществляется через 2D6 изоформу цитохрома Р450 (CYP2D6). Однако в части популяции, лишенной CYP2D6, метаболизм происходит через CYP3A. В этой группе населения подавление CYP3A приводит к значительно более высоким концентрациям толтеродина в сыворотке. В популяции с низким уровнем метаболизма через CYP2D6 может потребоваться снижение дозы толтеродина в присутствии ингибиторов CYP3А, таких как кларитромицин.

Бензодиазепины (например, алпразолам, мидазолам, триазолам)

При совместном применении мидазолама и кларитромицина в форме таблеток (500 мг 2 раза/сут), отмечалось увеличение AUC мидазолама: в 2.7 раза после в/в введения мидазолама. Если вместе с кларитромицином применяется в/в форма мидазолама, следует тщательно контролировать состояние пациента для возможной коррекции дозы. Введение лекарственного препарата через слизистую оболочку полости рта, которое дает возможность обойти пресистемную элиминацию лекарственного препарата, скорее всего, приведет к взаимодействию аналогичному тому, которое наблюдается при в/в введении мидазолама, а не при пероральном приеме.

Такие же меры предосторожности следует применять и к другим бензодиазепинам, которые метаболизируются CYP3A, включая триазолам и алпразолам. Для бензодиазепинов, выведение которых не зависит от CYP3A (темазепам, нитразепам, лоразепам), маловероятно клинически значимое взаимодействие с кларитромицином.

При одновременном применении кларитромицина и триазолама возможно воздействие на ЦНС, например, сонливость и спутанность сознания. В связи с этим, в случае совместного применения, рекомендуется следить за симптомами нарушения ЦНС.

Взаимодействие с другими препаратами

Колхицин

Колхицин является субстратом как CYP3A, так и белка-переносчика Р-гликопротеина (Pgp). Известно, что кларитромицин и другие макролиды являются ингибиторами CYP3A и Pgp. При одновременном применении кларитромицина и колхицина ингибирование Pgp и/или CYP3A может привести к усилению действия колхицина. Зарегистрированы постмаркетинговые сообщения о случаях отравления колхицином при его одновременном применении с кларитромицином, чаще у пожилых пациентов. Некоторые из описанных случаев происходили с пациентами с почечной недостаточностью. Как сообщалось, некоторые случаи заканчивались летальным исходом. Одновременное применение кларитромицина и колхицина противопоказано.

Дигоксин

Предполагается, что дигоксин является субстратом для Pgp. Известно, что кларитромицин ингибирует Pgp. При одновременном применении кларитромицина и дигоксина ингибирование Pgp кларитромицином может привести к усилению действия дигоксина. Постмаркетинговые исследования показали, что совместное применение дигоксина и кларитромицина также может привести к повышению сывороточной концентрации дигоксина. У некоторых пациентов отмечались клинические симптомы отравления дигоксином, включая потенциально летальные аритмии. При одновременном применении кларитромицина и дигоксина следует тщательно контролировать концентрацию дигоксина в сыворотке.

Зидовудин

Одновременное применение таблеток кларитромицина и зидовудина взрослыми ВИЧ-инфицированными пациентами может привести к снижению равновесной концентрации зидовудина. Поскольку кларитромицин влияет на всасывание зидовудина при пероральном приеме, взаимодействия можно в значительной степени избежать, принимая кларитромицин и зидовудин с интервалом в 4 ч.

Подобного взаимодействия не наблюдали у ВИЧ-инфицированных детей, принимавших кларитромицин в виде суспензии с зидовудином или дидезоксиинозином. Поскольку кларитромицин может препятствовать всасыванию зидовудина при их одновременном приеме внутрь у взрослых пациентов, подобное взаимодействие вряд ли возможно при использовании кларитромицина в/в.

Фенитоин и вальпроевая кислота

Имеются данные о взаимодействии ингибиторов CYP3A (включая кларитромицин) с препаратами, которые не метаболизируются с помощью CYP3A (фенитоином и вальпроевой кислотой). Для данных препаратов, при одновременном применении с кларитромицином, рекомендуется определение их сывороточных концентраций, т.к. имеются сообщения об их повышении.

Двунаправленное взаимодействие лекарственных средств

Атазанавир

Кларитромицин и атазанавир являются как субстратами, так и ингибиторами CYP3A. Существует свидетельство двунаправленного взаимодействия этих препаратов. Совместное применение кларитромицина (500 мг 2 раза/сут) и атазанавира (400 мг 1 раз/сут) может привести к двукратному увеличению воздействия кларитромицина и уменьшению воздействия 14-OH-кларитромицина на 70%, с увеличением AUC атазанавира на 28%. Благодаря широкому терапевтическому диапазону кларитромицина уменьшение его дозы у пациентов с нормальной почечной функцией не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью средней степени (КК 30-60 мл/мин) доза кларитромицина должна быть уменьшена на 50%. У пациентов с КК менее 30 мл/мин дозу кларитромицина следует снизить на 75%, используя для этого соответствующую лекарственную форму кларитромицина. Кларитромицин в дозах, превышающих 1000 мг/сут, не следует применять одновременно с ингибиторами протеаз.

Блокаторы медленных кальциевых каналов

При одновременном применении кларитромицина с блокаторами медленных кальциевых каналов, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4 (например, верапамил, амлодипин, дилтиазем), следует соблюдать осторожность, поскольку существует риск возникновения артериальной гипотензии. Плазменные концентрации кларитромицина, также как и блокаторов медленных кальциевых каналов, могут повышаться при одновременном применении. Артериальная гипотензия, брадиаритмия и лактатацидоз возможны при одновременном применении кларитромицина и верапамила.

Итраконазол

Кларитромицин и итраконазол являются субстратами и ингибиторами CYP3A, что определяет двунаправленное взаимодействие препаратов. Кларитромицин может повысить концентрацию итраконазола в плазме, в то время как итраконазол может повысить плазменную концентрацию кларитромицина. Пациентов, одновременно принимающих итраконазол и кларитромицин, следует тщательно обследовать на наличие симптомов усиления или увеличения длительности фармакологических эффектов этих препаратов.

Саквинавир

Кларитромицин и саквинавир являются субстратами и ингибиторами CYP3A, что определяет двунаправленное взаимодействие препаратов. Одновременное применение кларитромицина (500 мг 2 раза/сут) и саквинавира (в мягких желатиновых капсулах, 1200 мг 3 раза/сут) у 12 здоровых добровольцев вызывало увеличение AUC и C_max саквинавира на 177% и 187% соответственно в сравнении с приемом саквинавира в отдельности. Значения AUC и C_max кларитромицина были приблизительно на 40% выше, чем при монотерапии кларитромицином. При совместном применении этих двух препаратов в течение ограниченного времени в дозах/составах, указанных выше, коррекция дозы не требуется. Результаты исследования лекарственного взаимодействия с использованием саквинавира в мягких желатиновых капсулах могут не соответствовать эффектам, наблюдаемым при применении саквинавира в твердых желатиновых капсулах. Результаты исследования лекарственного взаимодействия при монотерапии саквинавиром могут не соответствовать эффектам, наблюдаемым при терапии саквинавиром/ритонавиром. При применении саквинавира одновременно с ритонавиром следует учитывать потенциальное влияние ритонавира на кларитромицин.

Симптомы: угнетение функции костного мозга, стоматит.

Лечение: антидот топотекана неизвестен. Проводят cимптоматическую терапию.

Симптомы: нет сообщений о случаях передозировки при в/в введении кларитромицина. Тем не менее, отчеты указывают на то, что применение кларитромицина внутрь в больших дозах может вызвать симптомы нарушений со стороны ЖКТ. У одного пациента с биполярным расстройством в анамнезе после приема кларитромицина в дозе 8 г описаны изменения психического состояния, параноидальное поведение, гипокалиемия и гипоксемия.

Лечение: в случае передозировки следует прекратить в/в применение кларитромицина и начать проводить соответствующую симптоматическую терапию; гемодиализ и перитонеальный диализ не оказывает существенного влияния на концентрацию кларитромицина в сыворотке, что характерно и для других препаратов группы макролидов.