Гикамтин и Новомикс 70 ФлексПен

• мелкоклеточный рак легкого;
• рак яичника;
• рецидивирующий или персистирующий рак шейки матки, не поддающийся хирургическому лечению и/или лучевой терапии (стадия IV B), в составе комбинированной терапии с цисплатином.

Сахарный диабет.

Гикамтин вводят в виде 30-минутной в/в инфузий.

Перед назначением первого курса терапии препаратом Гикамтин количество нейтрофилов должно быть ≥1500/мкл, тромбоцитов ≥ 100 000/мкл, уровень гемоглобина ≥ 9 г/дл (после трансфузии, если необходимо).

Препарат назначают взрослым и пациентам пожилого возраста.

При мелкоклеточном раке легких и раке яичников назначают по 1.5 мг/м² ежедневно в течение 5 последовательных дней с интервалом в 3 недели (21 день) перед началом каждого курса.

Для достижения эффекта рекомендуется провести минимум 4 курса терапии (в клинических исследованиях среднее время наступления эффекта у больных раком яичников составляло 7.6-11.7 недели, у больных мелкоклеточным раком легкого - 6.1 недели. Приблизительно у 18% больных раком яичника эффект был достигнут после проведения 5 и более курсов терапии).

Повторные курсы терапии препаратом Гикамтин можно проводить только при следующих показателях: нейтрофилы ≥1000/мкл, тромбоциты ≥100 000/мкл, гемоглобин ≥9 г/дл (в т.ч. после трансфузии, если это необходимо).

При выраженной нейтропении (количество нейтрофилов <500/мкл) в течение 7 дней или более, или фебрильной нейтропении, или в случае отсрочки лечения из-за нейтропении, следует либо снизить дозу препарата до 1.25 мг/м^2/сут (или позднее до 1 мг/м²/сут), либо последующие курсы проводить с назначением профилактического введения Г-КСФ. Если нейтропения на фоне Г-КСФ сохраняется, дозы препарата должны быть уменьшены.

При снижении числа тромбоцитов при предыдущем курсе химиотерапии <25 000/мкл дозы должны быть уменьшены аналогичным образом.

В клинических исследованиях терапию топотеканом прекращали, если было необходимо снизить дозу ниже 1 мг/м².

При раке шейки матки рекомендуемая доза препарата Гикамтин составляет 0.75 мг/м² в 1-й, 2-й и 3-й дни. В 1-й день терапии после введения препарата Гикамтин проводится инфузия цисплатина в дозе 50 мг/м². Эта схема повторяется каждый 21 день, всего 6 курсов. При появлении признаков прогрессирования заболевания Гикамтин следует отменить.

Повторные курсы терапии препаратом Гикамтин можно проводить только при следующих показателях: количество нейтрофилов ≥1500/мкл, тромбоцитов - ≥100 000/мкл, гемоглобина - ≥9 г/дл (после трансфузии, если необходимо).

При выраженной нейтропении (количество нейтрофилов менее 500/мкл) в течение 7 или более дней, или фебрильной нейтропении, или в случае отсрочки лечения из-за нейтропении следует либо снизить дозу препарата для последующих курсов на 20% до 600 мкг/м²/сут (или позднее до 450 мкг/м²/сут), либо последующие курсы проводить с назначением профилактического введения Г-КСФ. Если нейтропения на фоне Г-КСФ сохраняется, дозы препарата должны быть уменьшены.

При снижении числа тромбоцитов менее 25 000/мкл дозы следует уменьшить аналогичным образом.

Назначение Гикамтина для лечения детей противопоказано, т.к. имеющийся опыт применения препарата у данной категории пациентов недостаточен.

У пациентов с нарушением функции почек при монотерапии при КК ≥ 40 мл/мин коррекции режима дозирования не требуется. При КК от 20 до 39 мл/мин рекомендуемая доза составляет 750 мкг/м²/сут; рекомендации основаны на исследованиях, включавших, пациентов с распространенным раком. При КК < 20 мл/мин рекомендации отсутствуют.

При комбинированной терапии препаратом Гикамтин с цисплатином для лечения рака шейки матки начинать терапию рекомендуется только больным, у которых концентрация креатинина в плазме не превышает 1.5 мг/дл. Если во время лечения уровень креатинина в плазме превысит 1.5 мг/дл, следует выполнять рекомендации инструкции по применению цисплатина по уменьшению его дозы или отмене. В случае отмены цисплатина нет достаточных данных, касающихся продолжения монотерапии препаратом Гикамтин у больных раком шейки матки.

Для пациентов с нарушениями функции печени (уровень билирубина от 1.5 до 10 мг/дл) при монотерапии коррекция дозы не требуется. При комбинированной терапии с другими цитотоксическими препаратами может потребоваться коррекция дозы.

Правила приготовления раствора

Содержимое флакона следует растворить в 4 мл стерильной воды для инъекций до концентрации 1 мг/мл. Полученный раствор необходимо разбавить 0.9% раствором натрия хлорида или 5% раствором декстрозы до концентрации 25-50 мкг/мл.

Восстановленный раствор использовать сразу после приготовления или хранить в холодильнике при температуре от 2° до 8°С в течение 24 ч.

Приготовленный раствор использовать сразу после приготовления или хранить в холодильнике при температуре от 2° до 8°С в течение 24 ч.

Лечение препаратами инсулина следует проводить строго в соответствии с инструкцией по медицинскому применению конкретного лекарственного препарата.

• выраженное угнетение функции костного мозга (количество нейтрофилов менее 1500/мкл, тромбоцитов — менее 100 000/мкл);
• анемия (Hb < 9 г/дл);
• беременность;
• лактация (грудное вскармливание);
• детский возраст (отсутствие достаточного опыта);
• повышенная чувствительность в анамнезе к топотекану или другим компонентам, входящим в состав препарата.

Повышенная чувствительность к инсулину аспарт.

Не рекомендуется применять у детей до 6 лет.

Длительное применение не вызывает повышения токсического действия препарата. Серьезных проявлений кардиотоксичности, нейротоксичности, органной токсичности не отмечено.

Нежелательные явления, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи). Категории частоты были сформированы на основании клинических исследований препарата.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - нейтропения, фебрильная нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, анемия¹, изменение показателей крови²; часто - панцитопения; очень редко - побочные эффекты, влияющие на результаты тестов крови; частота неизвестна - кровоточивость, выраженные и скрытые кровотечения, обусловленные тромбоцитопенией.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - миалгия.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея³, тошнота, рвота (в т.ч. тяжелой степени), боль в животе⁴, запор, стоматит, анорексия (включая тяжелую степень); часто - гипербилирубинемия; очень редко - воспаление кишечника (колит); частота неизвестна - кишечная непроходимость.

Со стороны иммунной системы: часто - реакции гиперчувствительности, включая сыпь.

Со стороны дыхательной системы: редко - интерстициальная болезнь легких.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: очень часто - алопеция.

Аллергические реакции: очень часто - анафилактоидные реакции; редко - крапивница, затрудненное дыхание; очень редко - ангионевротический отек; частота неизвестна - кожная сыпь (включая эритематозную, макулопапулезную сыпь, крапивницу, дерматит, буллезную эритему).

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - повышение температуры тела, повышенная утомляемость, астения, инфекции; часто - слабость, сепсис; очень редко - экстравазация: гематома или гиперемия кожи в месте введения (при экстравазации) (реакции связанные с экстравазацией, были слабо выраженными и, как правило, не требовали специфического лечения); частота неизвестна - одышка, инфекции.

¹ Случаи от умеренной до тяжелой анемии (3 и 4 степени - Hb < 8 г/дл) встречались в 25% случаев (12% курсов). Медиана времени до начала средней и тяжелой степени анемии - 12-й день со средней продолжительностью 7 дней. В 46% курсов с умеренной и тяжелой степенью анемии - продолжительность более 7 дней. Переливания эритроцитарной массы получили 30% пациентов (13% курсов). Эритропоэтин вводили 10% пациентов в 8% курсов.

² Низкое количество клеток, необходимых для свертывания крови, что может вызвать кровоподтеки, кровотечения и, редко, сильное кровотечение (кровоизлияние).

³ При в/в введении топотекана диарея у пациентов в возрасте старше 65 лет встречалась в 10% случаев.

⁴ Случаи нейтропенического колита, включая случаи с летальным исходом, расценивались как осложнения лекарственно обусловленной нейтропении.

Со стороны иммунной системы: нечасто - крапивница, кожная сыпь, высыпания на коже; очень редко - анафилактические реакции.

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто - гипогликемия.

Со стороны нервной системы: редко - периферическая невропатия (острая болевая нейропатия).

Со стороны органа зрения: нечасто - нарушения рефракции, диабетическая ретинопатия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - липодистрофия.

Общие реакции: нечасто - отеки.

Противоопухолевый препарат, ингибитор топоизомеразы-I, фермента, непосредственно участвующего в репликации ДНК. Топотекан подавляет активность топоизомеразы-I, стабилизируя ковалентный комплекс фермента и спирально-расщепленной ДНК, являющейся промежуточным звеном каталитического механизма.

Ингибирование топоизомеразы-I приводит к разрыву односпиральной ДНК и остановке репликации ДНК.

Представляет собой двухфазную суспензию, состоящую из смеси аналогов инсулина: растворимого инсулина аспарт (30% аналога инсулина короткого действия) и кристаллов инсулина аспарт протамина (70% аналога инсулина средней продолжительности действия).

Снижение уровня глюкозы в крови происходит за счет повышения ее внутриклеточного транспорта после связывания инсулина аспарта двухфазного с инсулиновыми рецепторами мышечных и жировых тканей и одновременного торможения продукции глюкозы печенью.

Распределение

Топотекан характеризуется большим V_d (около 132 л), приблизительно в 3 раза превышающим общий объем жидкости в организме, и относительно коротким T_1/2 (2–3 ч). При сравнении фармакокинетических параметров не выявлено никаких изменений фармакокинетики в течение 5-дневного курса терапии.

Связывание топотекана с белками плазмы крови составляет 35%, а распределение между клетками крови и плазмой равномерное.

Значения клиренса плазмы крови и объема распределения оказались несколько выше у мужчин, чем у женщин. Однако эти различия соответствовали различиям в площади поверхности тела.

Метаболизм

Основной путь метаболизма топотекана - это обратимый pH-зависимый гидролиз лактонового кольца с образованием неактивной карбоксильной формы.

Метаболизму подвергается < 10% введенного топотекана. N-деметилированный метаболит топотекана, обладающий сходной или меньшей, чем топотекан, активностью, обнаруживается в моче, плазме крови и каловых массах. После в/в введения среднее значение соотношения AUC метаболита топотекана и топотекана составляло менее 10% и для общего топотекана, и для топотекана в форме лактона. В моче обнаруживается O-глюкуронид топотекана и N-деметилированный топотекан.

In vitro топотекан не подавляет активность изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A и CYP4A системы цитохрома P450, а также цитозольные ферменты дигидропиримидин-диоксидазу и ксантиноксидазу.

Выведение

После в/в введения кривая снижения концентрации топотекана в плазме крови носит биэкспоненциальный характер. Фармакокинетика топотекана при в/в введении приблизительно пропорциональна вводимой дозе. При многократном ежедневном в/в введении топотекан в организме накапливается в минимальных количествах или не накапливается вообще, и данных об изменении фармакокинетики при многократном введении нет.

Клиренс топотекана после в/в введения в дозах от 0.5 мг/м² до 1.5 мг/м² (30-минутные ежедневные инфузии в течение 5 дней подряд) был высоким (64 л/ч, т.е. приблизительно 2/3 печеночного кровотока).

После 5-дневного курса топотекана суммарное количество выведенного из организма топотекана и его метаболитов составляло от 71% до 76% введенной в/в дозы. Приблизительно 51% выводится через почки в виде топотекана, 2.5% - в виде N-деметилированного метаболита топотекана, через кишечник выводится 18% топотекана и 1.5% N-деметилированного метаболита топотекана. В целом, в виде метаболита (N-деметилированного метаболита топотекана) через почки и кишечник выводится менее 7% топотекана (интервал от 4% до 9%). Концентрации О-глюкуронид топотекана и N-деметилированного О-глюкуронид топотекана в моче составляют ≤ 2% введенной дозы.

При введении в комбинации с цисплатином (цисплатин в 1-й день, топотекан в дни 1–5) клиренс топотекана на 5-й день был ниже, чем в 1-й день (19.1 л/ч/м² и 21.3 л/ч/м² соответственно). В популяционных исследованиях совместное введение гранисетрона, ондансетрона, морфина или глюкокортикостероидов не оказывало значимого эффекта на фармакокинетику топотекана.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

В популяционном исследовании в/в топотекана целый ряд факторов, включая возраст, массу тела и наличие асцита, не оказывал значимого влияния на клиренс.

Дети

Особенности фармакокинетики топотекана у детей изучали после 24-часовой инфузии топотекана в дозе от 2 мг/м² до 7.5 мг/м² или 72-часовой инфузии в дозе от 0.75 мг/м²/сут до 1.95 мг/м²/сут. В обоих исследованиях клиренс топотекана был равен клиренсу у взрослых пациентов, получавших препарат по аналогичным схемам.

Нарушение функции почек

У пациентов с нарушением функции почек (КК от 40 мл/мин до 60 мл/мин) клиренс в/в введенного топотекана был снижен приблизительно до 67% от значения в контрольной группе. V_d был несколько уменьшен, и, таким образом, время полувыведения увеличено на 14%. У пациентов с умеренным нарушением функции почек (КК от 20 мл/мин до 39 мл/мин) клиренс топотекана из плазмы крови был снижен до 34% от контрольного значения. V_d также был уменьшен приблизительно на 25%, что приводило к увеличению времени полувыведения с 1.9 ч до 4.9 ч.

Нарушение функции печени

У пациентов с нарушением функции печени (сывороточный билирубин от 1.5 мг/дл до 10 мг/дл) клиренс топотекана в форме лактона из плазмы крови после в/в введения снижен приблизительно до 67% от значения в контрольной группе. Время полувыведения топотекана увеличено приблизительно на 30%, но явного увеличения V_d не наблюдалось. Клиренс топотекана у пациентов с нарушением функции печени снижался только на 10% по сравнению с контролем.

Препарат противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Женщины детородного возраста и мужчины в период приема Гикамтина должны использовать надежные средства контрацепции. При наступлении беременности следует немедленно сообщить об этом лечащему врачу.

Клинический опыт применения при беременности ограничен.

В период возможного наступления беременности и в течение всего ее срока необходимо вести тщательное наблюдение за состоянием пациенток с сахарным диабетом и контролировать концентрацию глюкозы в крови. Потребность в инсулине, как правило, снижается в I триместре и постепенно повышается во II и III триместрах беременности. Вскоре после родов потребность в инсулине быстро возвращается к уровню, который был до беременности.

В период кормления грудью можно применять без ограничений. Введение инсулина кормящей матери не представляет угрозы для ребенка. Однако может возникнуть необходимость в коррекции дозы.

Не рекомендуется применять у детей до 6 лет, т.к. клинические исследования у них не проводились.

Можно применять для лечения детей и подростков в возрасте старше 10 лет в тех случаях, когда предпочтительно использование предварительно смешанного инсулина. Существуют ограниченные клинические данные для детей в возрасте 6-9 лет.

Применение согласно режиму дозирования.

Можно применять пациентов пожилого возраста, однако опыт его применения в комбинации с пероральными гипогликемическими препаратами у пациентов старше 75 лет ограничен.

Лечение топотеканом должно проводиться под наблюдением специалиста, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

Гематологическая токсичность топотекана зависит от его дозы, необходимо регулярно проводить развернутые анализы крови с определением уровня гемоглобина, гематокрита, подсчета количества лейкоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов.

При сочетании топотекана с другими цитотоксическими препаратами необходимо корректировать его дозу.

При развитии выраженной нейтропении необходимо тщательное наблюдение для своевременной диагностики инфекционных осложнений.

Как и при применении других цитотоксических препаратов, топотекан может вызывать тяжелую миелосупрессию, приводящую в некоторых случаях к тяжелым инфекционным осложнениям, в т.ч. к сепсису и связанному с ним летальному исходу.

Нейтропения, индуцированная лечением топотеканом, может служить причиной развития нейтропенического колита. В ходе клинических исследований были зарегистрированы случаи данного осложнения с летальным исходом. У пациентов с лихорадкой, нейтропенией в сочетании с болью в животе в проекции толстой кишки следует учитывать возможность развития нейтропенического колита.

Случаи интерстициальной болезни легких были зарегистрированы на фоне лечения топотеканом, некоторые с летальным исходом. Пациенты с интерстициальной болезнью легких, фиброзом легкого, раком легкого в анамнезе, а также пациенты, подвергшиеся облучению грудной клетки, принимавшие пневмотоксические препараты и/или колониестимулирующие факторы, находятся в группе высокого риска развития этого осложнения. Пациентам необходимо наблюдение на предмет появления симптомов интерстициальной болезни легких (например, кашель, лихорадка, одышка и/или гипоксия). При подтверждении вновь выявленной интерстициальной болезни легких топотекан следует отменить.

При возникновении выраженной тромбоцитопении необходимы крайняя осторожность при выполнении инвазивных процедур, регулярный осмотр кожных покровов и слизистых оболочек, а также выделений для выявления признаков кровотечения.

При работе с препаратом необходимо соблюдать общепринятые правила обращения с цитотоксическими препаратами. При случайном попадании препарата на кожу или в глаза необходимо промыть их большим количеством воды.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Следует учитывать общее клиническое состояние пациента и возможное развитие нежелательных явлений (особенно повышенной утомляемости и слабости) при оценке способности к управлению автомобилем и работе с механизмами, требующей повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Перед длительной поездкой, связанной со сменой,часовых поясов, пациент должен проконсультироваться со своим лечащим врачом, поскольку смена часового пояса означает, что пациент должен принимать пищу и вводить инсулин в другое время.

Недостаточная доза препарата или прекращение лечения, особенно при сахарном диабете 1 типа, может привести к развитию гипергликемии или диабетического кетоацидоза. Как правило, первые симптомы гипергликемии появляются постепенно, в течение нескольких часов или дней. Симптомами гипергликемии являются чувство жажды, увеличение количества выделяемой мочи, тошнота, рвота, сонливость, покраснение и сухость кожи, сухость во рту, потеря аппетита, а также появление запаха ацетона в выдыхаемом воздухе. Без соответствующего лечения гипергликемия у пациентов с сахарным диабетом 1 типа может приводить к диабетическому кетоацидозу - состоянию, которое является потенциально летальным.

Пропуск приема пищи или незапланированная интенсивная физическая нагрузка могут привести к гипогликемии. Гипогликемия также может развиться, если введена слишком высокая по отношению к потребности пациента доза инсулина.

После компенсации углеводного обмена, например, при интенсифицированной инсулинотерапии, у пациентов могут измениться типичные для них симптомы-предвестники гипогликемии, о чем больные должны быть проинформированы. Обычные симптомы-предвестники могут исчезать при длительном течении сахарного диабета.

Сопутствующие заболевания, особенно инфекционные и сопровождающиеся лихорадкой, обычно повышают потребность организма в инсулине. Коррекция дозы может также потребоваться при наличии у пациента сопутствующих заболеваний почек, печени, нарушении функции надпочечников, гипофиза или щитовидной железы.

При переводе пациента на другие типы инсулина, ранние симптомы-предвестники гипогликемии могут изменяться или становиться менее выраженными, по сравнению с таковыми при использовании предыдущего типа инсулина.

Перевод пациента на новый тип инсулина или препарат инсулина другого производителя необходимо осуществлять под строгим медицинским контролем. При изменении концентрации, типа, производителя и вида (человеческий инсулин, аналог человеческого инсулина) препаратов инсулина и/или способа производства может потребоваться изменение дозы.

Сообщалось о случаях развития хронической сердечной недостаточности при лечении пациентов тиазолидиндионами в комбинации с препаратами инсулина, особенно при наличии у таких пациентов факторов риска развития хронической сердечной недостаточности. Следует учитывать данный факт при назначении пациентам комбинированной терапии тиазолидиндионами и препаратами инсулина. При назначении такой комбинированной терапии необходимо проводить медицинские обследования пациентов на предмет выявления у них признаков и симптомов хронической сердечной недостаточности, увеличения массы тела и наличия отеков. В случае ухудшения у пациентов симптоматики сердечной недостаточности лечение тиазолидиндионами необходимо прекратить.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Способность пациентов к концентрации внимания и скорость реакции могут нарушаться во время гипогликемии, что может представлять опасность в тех ситуациях, когда эти способности особенно необходимы (например, при управлении транспортными средствами или работе с машинами и механизмами).

Пациентам необходимо рекомендовать предпринимать меры для предупреждения развития гипогликемии при управлении транспортными средствами. Это особенно важно для пациентов с отсутствием или снижением выраженности симптомов-предвестнико в развивающейся гипогликемии или страдающих частыми эпизодами гипогликемии. В этих случаях следует рассмотреть целесообразность управления транспортными средствами и выполнения подобных работ.

Как и в случае других миелосупрессивных цитотоксических препаратов, миелосупрессия увеличивается при применении топотекана в комбинации с другими цитотоксическими веществами (например, паклитакселом или этопозидом), что требует снижения дозы. Однако при применении топотекана в комбинациях с препаратами платины (например, цисплатин или карбоплатин) прослеживается четкая зависимость взаимодействия между препаратами от последовательности их введения, т.е. от того, вводится ли препарат платины на 1-й или на 5-й день применения топотекана. Если пациент получает препарат платины на 1-й день введения топотекана, оба препарата должны назначаться в меньших дозах, чем если препарат платины вводится на 5-й день.

При в/в введении топотекана (750 мкг/м²/сут 5 дней подряд) и цисплатина (60 мг/м²/сут в 1-й день) средние значения клиренса топотекана в плазме крови на 5-й день могут быть несколько ниже, чем в 1-й день. Таким образом, системная экспозиция общего топотекана (AUC и С_max) на 5-й день может быть выше на 12% (95% доверительного интервала (ДИ): от 2% до 24%) и 23% (95% ДИ: от 7% до 63%) соответственно. Данных о фармакокинетическом взаимодействии после введения топотекана (750 мкг/м²/сут 3 дня подряд) и цисплатина (50 мг/м²/сут в 1-й день) у пациентов с раком шейки матки нет.

Ниже приведены дозы и схемы применения топотекана и препаратов платины:

• цисплатин в 1-й день в дозе 60 мг/м² и топотекан в дозе 750 мкг/м² с 1-го по 5-й день.
• цисплатин в 5-й день в дозе 50 мг/м² и топотекан в дозе 1.25 мг/м² с 1-го по 5-й день.

Топотекан не подавляет активность изоферментов системы цитохрома P450. В популяционных исследованиях совместное введение гранисетрона, ондансетрона, морфина или ГКС (инфузии проводились через разные системы или использовался иной путь введения) не оказывало значимого эффекта на фармакокинетику в/в введенного топотекана.

Топотекан является субстратом как для белка резистентности рака молочной железы BCRP (ABCG2), так и для АВСВ1 (Р-гликопротеин). Элакридар значительно меньше влиет на фармакокинетику топотекана, введенного в/в, чем принятого перорально.

Имеется ряд лекарственных средств, которые влияют на потребность в инсулине. Гипогликемическое действие инсулина усиливают пероральные гипогликемические препараты, ингибиторы МАО, ингибиторы АПФ, ингибиторы карбоангидразы, не селективные бета-адреноблокаторы, бромокриптин, сульфонамиды, анаболические стероиды, тетрациклины, клофибрат, кетоконазол, мебендазол, пиридоксин, теофиллин, циклофосфамид, фенфлурамин, препараты лития, салицилаты.

Гипогликемическое действие инсулина ослабляют пероральные контрацептивы, глюкокортикостероиды, тиреоидные гормоны, тиазидные диуретики, гепарин, трициклические антидепрессанты, симпатомиметики, соматропин, даназол, клонидин, блокаторы медленных кальциевых каналов, диазоксид, морфин, фенитоин, никотин.

Бета-адреноблокаторы могут маскировать симптомы гипогликемии.

Октреотид/ланреотид может как повышать, так и снижать потребность организма в инсулине.

Алкоголь может усиливать или уменьшать гипогликемический эффект инсулина.

Симптомы: угнетение функции костного мозга, стоматит.

Лечение: антидот топотекана неизвестен. Проводят cимптоматическую терапию.