Гикамтин и Рыбий жир

• мелкоклеточный рак легкого;
• рак яичника;
• рецидивирующий или персистирующий рак шейки матки, не поддающийся хирургическому лечению и/или лучевой терапии (стадия IV B), в составе комбинированной терапии с цисплатином.

Для приема внутрь: гипо- и авитаминоз A и D (частые респираторные заболевания, реконвалесценция, нарушение роста костей, снижение зрения, нарушение структуры кожи, волос, ногтей, зубов, рахит); профилактика и лечение остеопатий различного генеза: остеомаляция, остеопороз, период восстановления после оперативных вмешательств по поводу “ложных” суставов с явлениями замедленной консолидации переломов, для стимуляции образования костной мозоли; профилактика атеросклероза и его сосудистых осложнений, гиперлипидемия.

В составе комплексной терапии: заболевания глаз (пигментный ретинит, ксерофтальмия, кератомаляция, конъюнктивит, экзематозное поражение век).

Для местного применения - раны, термические и химические ожоги кожи и слизистых оболочек.

Гикамтин вводят в виде 30-минутной в/в инфузий.

Перед назначением первого курса терапии препаратом Гикамтин количество нейтрофилов должно быть ≥1500/мкл, тромбоцитов ≥ 100 000/мкл, уровень гемоглобина ≥ 9 г/дл (после трансфузии, если необходимо).

Препарат назначают взрослым и пациентам пожилого возраста.

При мелкоклеточном раке легких и раке яичников назначают по 1.5 мг/м² ежедневно в течение 5 последовательных дней с интервалом в 3 недели (21 день) перед началом каждого курса.

Для достижения эффекта рекомендуется провести минимум 4 курса терапии (в клинических исследованиях среднее время наступления эффекта у больных раком яичников составляло 7.6-11.7 недели, у больных мелкоклеточным раком легкого - 6.1 недели. Приблизительно у 18% больных раком яичника эффект был достигнут после проведения 5 и более курсов терапии).

Повторные курсы терапии препаратом Гикамтин можно проводить только при следующих показателях: нейтрофилы ≥1000/мкл, тромбоциты ≥100 000/мкл, гемоглобин ≥9 г/дл (в т.ч. после трансфузии, если это необходимо).

При выраженной нейтропении (количество нейтрофилов <500/мкл) в течение 7 дней или более, или фебрильной нейтропении, или в случае отсрочки лечения из-за нейтропении, следует либо снизить дозу препарата до 1.25 мг/м^2/сут (или позднее до 1 мг/м²/сут), либо последующие курсы проводить с назначением профилактического введения Г-КСФ. Если нейтропения на фоне Г-КСФ сохраняется, дозы препарата должны быть уменьшены.

При снижении числа тромбоцитов при предыдущем курсе химиотерапии <25 000/мкл дозы должны быть уменьшены аналогичным образом.

В клинических исследованиях терапию топотеканом прекращали, если было необходимо снизить дозу ниже 1 мг/м².

При раке шейки матки рекомендуемая доза препарата Гикамтин составляет 0.75 мг/м² в 1-й, 2-й и 3-й дни. В 1-й день терапии после введения препарата Гикамтин проводится инфузия цисплатина в дозе 50 мг/м². Эта схема повторяется каждый 21 день, всего 6 курсов. При появлении признаков прогрессирования заболевания Гикамтин следует отменить.

Повторные курсы терапии препаратом Гикамтин можно проводить только при следующих показателях: количество нейтрофилов ≥1500/мкл, тромбоцитов - ≥100 000/мкл, гемоглобина - ≥9 г/дл (после трансфузии, если необходимо).

При выраженной нейтропении (количество нейтрофилов менее 500/мкл) в течение 7 или более дней, или фебрильной нейтропении, или в случае отсрочки лечения из-за нейтропении следует либо снизить дозу препарата для последующих курсов на 20% до 600 мкг/м²/сут (или позднее до 450 мкг/м²/сут), либо последующие курсы проводить с назначением профилактического введения Г-КСФ. Если нейтропения на фоне Г-КСФ сохраняется, дозы препарата должны быть уменьшены.

При снижении числа тромбоцитов менее 25 000/мкл дозы следует уменьшить аналогичным образом.

Назначение Гикамтина для лечения детей противопоказано, т.к. имеющийся опыт применения препарата у данной категории пациентов недостаточен.

У пациентов с нарушением функции почек при монотерапии при КК ≥ 40 мл/мин коррекции режима дозирования не требуется. При КК от 20 до 39 мл/мин рекомендуемая доза составляет 750 мкг/м²/сут; рекомендации основаны на исследованиях, включавших, пациентов с распространенным раком. При КК < 20 мл/мин рекомендации отсутствуют.

При комбинированной терапии препаратом Гикамтин с цисплатином для лечения рака шейки матки начинать терапию рекомендуется только больным, у которых концентрация креатинина в плазме не превышает 1.5 мг/дл. Если во время лечения уровень креатинина в плазме превысит 1.5 мг/дл, следует выполнять рекомендации инструкции по применению цисплатина по уменьшению его дозы или отмене. В случае отмены цисплатина нет достаточных данных, касающихся продолжения монотерапии препаратом Гикамтин у больных раком шейки матки.

Для пациентов с нарушениями функции печени (уровень билирубина от 1.5 до 10 мг/дл) при монотерапии коррекция дозы не требуется. При комбинированной терапии с другими цитотоксическими препаратами может потребоваться коррекция дозы.

Правила приготовления раствора

Содержимое флакона следует растворить в 4 мл стерильной воды для инъекций до концентрации 1 мг/мл. Полученный раствор необходимо разбавить 0.9% раствором натрия хлорида или 5% раствором декстрозы до концентрации 25-50 мкг/мл.

Восстановленный раствор использовать сразу после приготовления или хранить в холодильнике при температуре от 2° до 8°С в течение 24 ч.

Приготовленный раствор использовать сразу после приготовления или хранить в холодильнике при температуре от 2° до 8°С в течение 24 ч.

Внутрь. Препарат рекомендуется принимать во время еды.

Режим дозирования: детям с 3-х месяцев - 1/2 чайной ложки (2,5 мл) в день; детям в возрасте 1 года - 1 чайную ложку (5 мл) в день; детям с 2 лет - по 1-2 чайные ложки в день; детям с 3 до 6 лет - по 1 десертной ложке (10 мл) в день; детям с 7 лет и взрослым - по 1 столовой ложке (15 мл) в день. Курс лечения назначает лечаший врач в зависимости от показаний к применению.

1 г препарата содержит: от 350 до 1000 ME витамина А, от 50 до 100 ME витамина D.

1 мл препарата содержит: от 320 до 927 ME витамина А, от 45,85 до 92,7 ME витамина D.

5 мл препарата содержит: от 1600 до 4635 ME витамина А, от 229,25 до 463,5 ME витамина D.

10 мл препарата содержит: от 3200 до 9270 ME витамина А, от 458,5 до 927 ME витамина D.

15 мл препарата содержит: от 4800 до 13905 ME витамина А, от 687,75 до 1390,5 витамина D.

• выраженное угнетение функции костного мозга (количество нейтрофилов менее 1500/мкл, тромбоцитов — менее 100 000/мкл);
• анемия (Hb < 9 г/дл);
• беременность;
• лактация (грудное вскармливание);
• детский возраст (отсутствие достаточного опыта);
• повышенная чувствительность в анамнезе к топотекану или другим компонентам, входящим в состав препарата.

• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• идиопатическая гиперкальцемия;
• гиперкальциурия;
• острые и хронические заболевания печени и почек;
• хронический панкреатит;
• мочекаменная болезнь;
• гипервитаминоз А и D;
• туберкулез легких (активная форма);
• желчекаменная болезнь;
• длительная иммобилизация (большие дозы);
• тиреотоксикоз;
• острые воспалительные заболевания кожи;
• саркоидоз и другие гранулематозы;
• беременность, период грудного вскармливани;
• детский возраст до 7 лет.

С осторожностью: органические поражения сердца, сердечная недостаточность II-III стадии, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, атеросклероз, алкоголизм, гипотиреоз, пожилой возраст.

Длительное применение не вызывает повышения токсического действия препарата. Серьезных проявлений кардиотоксичности, нейротоксичности, органной токсичности не отмечено.

Нежелательные явления, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи). Категории частоты были сформированы на основании клинических исследований препарата.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - нейтропения, фебрильная нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, анемия¹, изменение показателей крови²; часто - панцитопения; очень редко - побочные эффекты, влияющие на результаты тестов крови; частота неизвестна - кровоточивость, выраженные и скрытые кровотечения, обусловленные тромбоцитопенией.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - миалгия.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея³, тошнота, рвота (в т.ч. тяжелой степени), боль в животе⁴, запор, стоматит, анорексия (включая тяжелую степень); часто - гипербилирубинемия; очень редко - воспаление кишечника (колит); частота неизвестна - кишечная непроходимость.

Со стороны иммунной системы: часто - реакции гиперчувствительности, включая сыпь.

Со стороны дыхательной системы: редко - интерстициальная болезнь легких.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: очень часто - алопеция.

Аллергические реакции: очень часто - анафилактоидные реакции; редко - крапивница, затрудненное дыхание; очень редко - ангионевротический отек; частота неизвестна - кожная сыпь (включая эритематозную, макулопапулезную сыпь, крапивницу, дерматит, буллезную эритему).

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - повышение температуры тела, повышенная утомляемость, астения, инфекции; часто - слабость, сепсис; очень редко - экстравазация: гематома или гиперемия кожи в месте введения (при экстравазации) (реакции связанные с экстравазацией, были слабо выраженными и, как правило, не требовали специфического лечения); частота неизвестна - одышка, инфекции.

¹ Случаи от умеренной до тяжелой анемии (3 и 4 степени - Hb < 8 г/дл) встречались в 25% случаев (12% курсов). Медиана времени до начала средней и тяжелой степени анемии - 12-й день со средней продолжительностью 7 дней. В 46% курсов с умеренной и тяжелой степенью анемии - продолжительность более 7 дней. Переливания эритроцитарной массы получили 30% пациентов (13% курсов). Эритропоэтин вводили 10% пациентов в 8% курсов.

² Низкое количество клеток, необходимых для свертывания крови, что может вызвать кровоподтеки, кровотечения и, редко, сильное кровотечение (кровоизлияние).

³ При в/в введении топотекана диарея у пациентов в возрасте старше 65 лет встречалась в 10% случаев.

⁴ Случаи нейтропенического колита, включая случаи с летальным исходом, расценивались как осложнения лекарственно обусловленной нейтропении.

При применении лекарственного средства в рекомендуемых дозах побочных явлений обычно не наблюдается. Возможны аллергические реакции, снижение свертываемости крови.

Противоопухолевый препарат, ингибитор топоизомеразы-I, фермента, непосредственно участвующего в репликации ДНК. Топотекан подавляет активность топоизомеразы-I, стабилизируя ковалентный комплекс фермента и спирально-расщепленной ДНК, являющейся промежуточным звеном каталитического механизма.

Ингибирование топоизомеразы-I приводит к разрыву односпиральной ДНК и остановке репликации ДНК.

Капсулы "Рыбий жир" - лекарственное средство животного происхождения, действие которого определяется свойствами входящих в его состав витаминов А и D.

Витамин А - жирорастворимый витамин, играет важную роль в окислительно-восстановительных процессах, участвует в синтезе мукополисахаридов, белков, липидов. Участвует в формировании зрительных пигментов, необходимых для нормального сумеречного и цветового зрения: обеспечивает целостность эпителиальных тканей, регулирует рост костей.

Витамин D стимулирует всасывание кальция и фосфора в кишечнике, реабсорбцию кальция и фосфора в почках, транспорт кальция через мембраны клетки, регулирует сохранение структуры костей. Также оказывает положительное влияние на развитие иммунной системы, пролиферацию и дифференциацию клеток, синтез липидов и ряда гормонов, функциональную активность сердечно-сосудистой системы и желудочно-кишечного тракта, снижает уровень паратиреоидного гормона в крови. Он необходим для нормального функционирования паращитовидных желез, принимает участие в синтезе аденозинтрифосфорной кислоты.

Распределение

Топотекан характеризуется большим V_d (около 132 л), приблизительно в 3 раза превышающим общий объем жидкости в организме, и относительно коротким T_1/2 (2–3 ч). При сравнении фармакокинетических параметров не выявлено никаких изменений фармакокинетики в течение 5-дневного курса терапии.

Связывание топотекана с белками плазмы крови составляет 35%, а распределение между клетками крови и плазмой равномерное.

Значения клиренса плазмы крови и объема распределения оказались несколько выше у мужчин, чем у женщин. Однако эти различия соответствовали различиям в площади поверхности тела.

Метаболизм

Основной путь метаболизма топотекана - это обратимый pH-зависимый гидролиз лактонового кольца с образованием неактивной карбоксильной формы.

Метаболизму подвергается < 10% введенного топотекана. N-деметилированный метаболит топотекана, обладающий сходной или меньшей, чем топотекан, активностью, обнаруживается в моче, плазме крови и каловых массах. После в/в введения среднее значение соотношения AUC метаболита топотекана и топотекана составляло менее 10% и для общего топотекана, и для топотекана в форме лактона. В моче обнаруживается O-глюкуронид топотекана и N-деметилированный топотекан.

In vitro топотекан не подавляет активность изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A и CYP4A системы цитохрома P450, а также цитозольные ферменты дигидропиримидин-диоксидазу и ксантиноксидазу.

Выведение

После в/в введения кривая снижения концентрации топотекана в плазме крови носит биэкспоненциальный характер. Фармакокинетика топотекана при в/в введении приблизительно пропорциональна вводимой дозе. При многократном ежедневном в/в введении топотекан в организме накапливается в минимальных количествах или не накапливается вообще, и данных об изменении фармакокинетики при многократном введении нет.

Клиренс топотекана после в/в введения в дозах от 0.5 мг/м² до 1.5 мг/м² (30-минутные ежедневные инфузии в течение 5 дней подряд) был высоким (64 л/ч, т.е. приблизительно 2/3 печеночного кровотока).

После 5-дневного курса топотекана суммарное количество выведенного из организма топотекана и его метаболитов составляло от 71% до 76% введенной в/в дозы. Приблизительно 51% выводится через почки в виде топотекана, 2.5% - в виде N-деметилированного метаболита топотекана, через кишечник выводится 18% топотекана и 1.5% N-деметилированного метаболита топотекана. В целом, в виде метаболита (N-деметилированного метаболита топотекана) через почки и кишечник выводится менее 7% топотекана (интервал от 4% до 9%). Концентрации О-глюкуронид топотекана и N-деметилированного О-глюкуронид топотекана в моче составляют ≤ 2% введенной дозы.

При введении в комбинации с цисплатином (цисплатин в 1-й день, топотекан в дни 1–5) клиренс топотекана на 5-й день был ниже, чем в 1-й день (19.1 л/ч/м² и 21.3 л/ч/м² соответственно). В популяционных исследованиях совместное введение гранисетрона, ондансетрона, морфина или глюкокортикостероидов не оказывало значимого эффекта на фармакокинетику топотекана.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

В популяционном исследовании в/в топотекана целый ряд факторов, включая возраст, массу тела и наличие асцита, не оказывал значимого влияния на клиренс.

Дети

Особенности фармакокинетики топотекана у детей изучали после 24-часовой инфузии топотекана в дозе от 2 мг/м² до 7.5 мг/м² или 72-часовой инфузии в дозе от 0.75 мг/м²/сут до 1.95 мг/м²/сут. В обоих исследованиях клиренс топотекана был равен клиренсу у взрослых пациентов, получавших препарат по аналогичным схемам.

Нарушение функции почек

У пациентов с нарушением функции почек (КК от 40 мл/мин до 60 мл/мин) клиренс в/в введенного топотекана был снижен приблизительно до 67% от значения в контрольной группе. V_d был несколько уменьшен, и, таким образом, время полувыведения увеличено на 14%. У пациентов с умеренным нарушением функции почек (КК от 20 мл/мин до 39 мл/мин) клиренс топотекана из плазмы крови был снижен до 34% от контрольного значения. V_d также был уменьшен приблизительно на 25%, что приводило к увеличению времени полувыведения с 1.9 ч до 4.9 ч.

Нарушение функции печени

У пациентов с нарушением функции печени (сывороточный билирубин от 1.5 мг/дл до 10 мг/дл) клиренс топотекана в форме лактона из плазмы крови после в/в введения снижен приблизительно до 67% от значения в контрольной группе. Время полувыведения топотекана увеличено приблизительно на 30%, но явного увеличения V_d не наблюдалось. Клиренс топотекана у пациентов с нарушением функции печени снижался только на 10% по сравнению с контролем.

Всасывание

Ретинол абсорбируется из желудочно-кишечного тракта (в основном, из двенадцатиперстной и тощей кишки) после эмульгирования желчными кислотами. Поступивший в микро-ворсинки кишки ретинол подвергается эстерификации. Образовавшийся ретинилпальмитат связывается со специфическими липопротеидами, проникает в лимфатические пути и в составе хиломикронов поступает в печень, где захватывается звездчатыми ретикулоэн-дотелиоцитами, а затем гепатоцитами. где хиломикроны расщепляются, освобождая рети-ннлпальмитат, ретинол и ретиналь и образующуюся из него ретиноевую кислоту. Ретинол связывается со специфическим белком, поступает в кровь, соединяется с альбуминами и транспортируется к различным органам.

Абсорбция витамина D происходит в проксимальном отделе тонкого кишечника, обязательно в присутствии желчи. Часть витамина D абсорбируется в средних отделах тонкого кишечника и незначительная часть - в подвздошной кишке. После абсорбции холекаль-циферол обнаруживается в составе хиломикронов в свободном виде и лишь частично в форме эфира. В крови большая его часть находится в связанном состоянии с гамма-глобулинами и альбуминами.

Распределение

Ретинол распределяется в организме неравномерно: наибольшее количество находится в печени и сетчатке глаза, меньшее - в почках, сердце, легких, лактирующей молочной железе, в надпочечниках. Ретинол депонируется в виде ретинолпальмитата, запасы его медленно, но постоянно обновляются. В тканях ретинол локализуется преимущественно в микросомальной фракции, митохондриях, лизосомах, в мембранах клеток и органелл. Витамин D в большом количестве накапливается в костях, в меньшем - в печени, мышцах, крови, гонком кишечнике, особенно долго сохраняется в жировой ткани. В незначительных количествах проникает в трудное молоко.

Метаболизм и выведение

Ретинол связывается с глюкуроновой кислотой: DЗ-глюкуронат подвергается печеночной циркуляции и окислению до ретинала и ретиноевой кислоты. Ретиноевая кислота подвергается дскарбоксилироваиию и связывается с глюкуроповой кислотой, в дальнейшем экс-кретируясь с желчью и калом. Период полувыведения ретинола очень длинный и измеряется от нескольких недель до нескольких месяцев. Ретиноевая кислота и другие водорастворимые метаболиты также экскретируются с мочой и калом.

Основные процессы биотрансформации витамина D происходят в коже, печени и почках. В коже под действием ультрафиолетового облучения образуется витамин D3 из предшественников. В печени витамин D, гидроксилируясь. превращается в 25-оксихолекальциферол (25-OH-D3). Последний в почках с участием иаратгормона переходит в самый активный метаболит витамина D - кальцитриол, или 1,25-дигидрооксихолекальциферол (25(OH)2-D3). Период полувыведения витамина D) из организма составляет около 19 дней. Он выводится путем экскреции с желчью, первоначально в кишечник (15-30% от введенной дозы в течение суток), где подвергается энтеро-гепатической циркуляции (повторное всасывание). Оставшаяся часть выводится с калом.

Препарат противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Женщины детородного возраста и мужчины в период приема Гикамтина должны использовать надежные средства контрацепции. При наступлении беременности следует немедленно сообщить об этом лечащему врачу.

Применение согласно режиму дозирования.

Лечение топотеканом должно проводиться под наблюдением специалиста, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

Гематологическая токсичность топотекана зависит от его дозы, необходимо регулярно проводить развернутые анализы крови с определением уровня гемоглобина, гематокрита, подсчета количества лейкоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов.

При сочетании топотекана с другими цитотоксическими препаратами необходимо корректировать его дозу.

При развитии выраженной нейтропении необходимо тщательное наблюдение для своевременной диагностики инфекционных осложнений.

Как и при применении других цитотоксических препаратов, топотекан может вызывать тяжелую миелосупрессию, приводящую в некоторых случаях к тяжелым инфекционным осложнениям, в т.ч. к сепсису и связанному с ним летальному исходу.

Нейтропения, индуцированная лечением топотеканом, может служить причиной развития нейтропенического колита. В ходе клинических исследований были зарегистрированы случаи данного осложнения с летальным исходом. У пациентов с лихорадкой, нейтропенией в сочетании с болью в животе в проекции толстой кишки следует учитывать возможность развития нейтропенического колита.

Случаи интерстициальной болезни легких были зарегистрированы на фоне лечения топотеканом, некоторые с летальным исходом. Пациенты с интерстициальной болезнью легких, фиброзом легкого, раком легкого в анамнезе, а также пациенты, подвергшиеся облучению грудной клетки, принимавшие пневмотоксические препараты и/или колониестимулирующие факторы, находятся в группе высокого риска развития этого осложнения. Пациентам необходимо наблюдение на предмет появления симптомов интерстициальной болезни легких (например, кашель, лихорадка, одышка и/или гипоксия). При подтверждении вновь выявленной интерстициальной болезни легких топотекан следует отменить.

При возникновении выраженной тромбоцитопении необходимы крайняя осторожность при выполнении инвазивных процедур, регулярный осмотр кожных покровов и слизистых оболочек, а также выделений для выявления признаков кровотечения.

При работе с препаратом необходимо соблюдать общепринятые правила обращения с цитотоксическими препаратами. При случайном попадании препарата на кожу или в глаза необходимо промыть их большим количеством воды.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Следует учитывать общее клиническое состояние пациента и возможное развитие нежелательных явлений (особенно повышенной утомляемости и слабости) при оценке способности к управлению автомобилем и работе с механизмами, требующей повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Лекарственное средство «Рыбий жир» не рекомендуется применять одновременно с другими витаминными препаратами, содержащими витамины А и D, во избежание передозировки данных витаминов.

Продолжительное применение в высоких дозах приводит к хроническому гипервитаминозу. При профилактическом применении витамина D необходимо иметь в виду возможность передозировки, особенно у детей.

В пожилом возрасте потребность в витамине D может возрастать. В одной капсуле препарата содержится 500 ME витамина А и 50 MF, витамина D.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Применение препарата не влияет на способность к управлению транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Как и в случае других миелосупрессивных цитотоксических препаратов, миелосупрессия увеличивается при применении топотекана в комбинации с другими цитотоксическими веществами (например, паклитакселом или этопозидом), что требует снижения дозы. Однако при применении топотекана в комбинациях с препаратами платины (например, цисплатин или карбоплатин) прослеживается четкая зависимость взаимодействия между препаратами от последовательности их введения, т.е. от того, вводится ли препарат платины на 1-й или на 5-й день применения топотекана. Если пациент получает препарат платины на 1-й день введения топотекана, оба препарата должны назначаться в меньших дозах, чем если препарат платины вводится на 5-й день.

При в/в введении топотекана (750 мкг/м²/сут 5 дней подряд) и цисплатина (60 мг/м²/сут в 1-й день) средние значения клиренса топотекана в плазме крови на 5-й день могут быть несколько ниже, чем в 1-й день. Таким образом, системная экспозиция общего топотекана (AUC и С_max) на 5-й день может быть выше на 12% (95% доверительного интервала (ДИ): от 2% до 24%) и 23% (95% ДИ: от 7% до 63%) соответственно. Данных о фармакокинетическом взаимодействии после введения топотекана (750 мкг/м²/сут 3 дня подряд) и цисплатина (50 мг/м²/сут в 1-й день) у пациентов с раком шейки матки нет.

Ниже приведены дозы и схемы применения топотекана и препаратов платины:

• цисплатин в 1-й день в дозе 60 мг/м² и топотекан в дозе 750 мкг/м² с 1-го по 5-й день.
• цисплатин в 5-й день в дозе 50 мг/м² и топотекан в дозе 1.25 мг/м² с 1-го по 5-й день.

Топотекан не подавляет активность изоферментов системы цитохрома P450. В популяционных исследованиях совместное введение гранисетрона, ондансетрона, морфина или ГКС (инфузии проводились через разные системы или использовался иной путь введения) не оказывало значимого эффекта на фармакокинетику в/в введенного топотекана.

Топотекан является субстратом как для белка резистентности рака молочной железы BCRP (ABCG2), так и для АВСВ1 (Р-гликопротеин). Элакридар значительно меньше влиет на фармакокинетику топотекана, введенного в/в, чем принятого перорально.

Активность витамина D может снижаться при его одновременном применении с противосудорожными средствами или барбитуратами.

При одновременном применении с эстрогенами повышается риск гипервитаминоза А.

Витамин А понижает противовоспалительное действие глюкокортикоидов.

Ослабляет эффект препаратов кальция, бензодиазепинов и увеличивает риск развития гиперкальцемии.

Колестирамин, колестипол, минеральные масла, неомицин уменьшают абсорбцию витамина А.

Изотретиноин увеличивает риск возникновения токсического эффекта.

Одновременное применение тетрациклина и витамина А в высоких дозах (50 тыс. ЕД и выше) увеличивают риск развития внутричерепной гипертензии.

Могут снизить запасы витамина А в организме высокие дозы витамина Е.

При гинервитаминозе D возможно усиление действия сердечных гликозидов и повышение риска аритмии.

Под влиянием барбитуратов (в том числе фенобарбитала), фенитоипа, примидона потребность в витамине D может значительно повышаться.

Длительная терапия препаратом на фоне одновременного применения алюминий- и магнийсодержащих антацидов увеличивает концентрацию витаминов А и D в крови. Кальцитонин, бисфосфонаты, изониазид, рифампицин, пликамицин, глюкокортикостероиды снижают эффект препарата.

Увеличивает абсорбцию фосфорсодержащих препаратов и риск развития гиперфосфатемии. При одновременном применении с натрия фторидом интервал между приемом должен составлять не менее 2 ч.; с пероральными формами тетрациклинов - не менее 3 ч.

Симптомы: угнетение функции костного мозга, стоматит.

Лечение: антидот топотекана неизвестен. Проводят cимптоматическую терапию.

Симптомы острой передозировки витамином А: двоение в глазах, головокружение, диарея, раздражительность, остеопороз, кровоточивость десен, сухость и изъязвление слизистой оболочки полости рта, шелушение губ, кожи, спутанность сознания, повышение внутричерепного давления.

Симптомы хронической интоксикации: потеря аппетита, боль в костях, трещины и сухость кожи, сухость слизистой оболочки полости рта, гастралгия, рвота, гипертермия, астения, утомляемость, дискомфорт, головная боль, фоточувствительность, поллакиурия, никтурия, полиурия, раздражительность, выпадение волос, желто-оранжевые пятна на подошвах, ладонях, в области носогубного треугольника, гепатотоксические явления, внутриглазная гипертензия, олигоменорея, портальная гипертензия, гемолитическая анемия, изменения на рентгенограммах костей, судороги.

Симптомы острой интоксикации витамином D (ранние): сухость слизистой полости рта, жажда, запор или диарея, полиурия, анорексия, металлический привкус во рту, тошнота, рвота, усталость, слабость, адинамия, гиперкальциемия, гиперкальциурия, дегидратация; (поздние): боль в костях, помутнение мочи, повышение артериального давления, кожный зуд, фоточувствительность глаз, гиперемия конъюнктивы, аритмия, сонливость, миалгия, тошнота, рвота, панкреатит, гастралгия, потеря веса, редко - психоз и изменение настроения.

Симптомы хронической интоксикации: кальциноз мягких тканей, почек, легких, кровеносных сосудов, артериальная гипертензия, почечная и хроническая сердечная недостаточность; у детей - нарушение роста.

Лечение: отмена препарата, диета с низким содержанием кальция, потребление больших количеств жидкости. Симптоматическое лечение. Специфический антидот неизвестен.