Гилениа и Кеторол Экспресс

Болевой синдром сильной и умеренной выраженности:

• травмы;
• зубная боль;
• боли в послеоперационном периоде;
• онкологические заболевания;
• миалгия;
• артралгия;
• невралгия;
• радикулит;
• вывихи, растяжения;
• ревматические заболевания.

Предназначен для симптоматической терапии, уменьшения интенсивности боли и воспаления на момент использования, не влияет на прогрессирование заболевания.

Рекомендуемая доза составляет 500 мкг внутрь 1 раз/сут вне зависимости от приема пищи. Лечение длительное.

Пациентам с AV-блокадой высокой степени или СССУ, с низкой ЧСС (<55 уд./мин) в покое или при одновременном приеме бета-адреноблокаторов необходимо обеспечить наблюдение в течение 6 ч после начала лечения для подтверждения хорошей переносимости препарата.

Пациенты, получавшие ранее лечение интерфероном-бета и глатирамера ацетатом, при хорошей переносимости (отсутствие нейтропении), могут быть переведены на лечение препаратом финголимодом.

При прекращении приема необходимо учитывать, что нормализация количества лимфоцитов происходит через 1-2 мес после последнего применения финголимода. Поскольку при назначении иммунодепрессантов в течение 1-2 мес после прекращения приема финголимода возможно дополнительное угнетающее действие на иммунную систему, необходимо соблюдать осторожность при применении иммунодепрессантов вскоре после прекращения лечения препаратом.

Положить таблетку на язык, где она сразу же начнет растворяться. Держать во рту в течение нескольких секунд до полного растворения, при желании можно запить жидкостью.

Прием таблеток, диспергируемых в полости рта, не требует обязательного запивания водой, не влияет на увеличение продукции слюны, позволяет принимать препарат пациентам с отклонениями в акте глотания при поведенческих и неврологических нарушениях.

Кеторол Экспресс применяют внутрь однократно или повторно в зависимости от тяжести болевого синдрома.

Однократная доза – 10 мг, при повторном приеме рекомендуется принимать по 10 мг до 4-х раз в сутки, в зависимости от выраженности боли; максимальная суточная доза не должна превышать 40 мг.

При приеме внутрь продолжительность курса не должна превышать 5 дней.

Для снижения риска развития нежелательных явлений следует применять минимальную эффективную дозу кеторолака минимально возможным коротким курсом.

При переходе с парентерального введения препарата на его прием внутрь суммарная суточная доза обеих лекарственных форм в день перевода не должна превышать 90 мг для пациентов с 16 до 65 лет и 60 мг – для пациентов старше 65 лет или с нарушенной функцией почек. При этом доза препарата в таблетках в день перехода не должна превышать 30 мг.

Беременность, период лактации (грудного вскармливания), повышенная чувствительность к финголимоду.

• повышенная чувствительность (в т.ч. к другим НПВП);
• полное или неполное сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух и непереносимости ацетилсалициловой кислоты или других НПВП (в т.ч. в анамнезе);
• эрозивно-язвенные поражения ЖКТ;
• активное желудочно-кишечное кровотечение;
• воспалительные заболевания кишечника (в т.ч. язвенный колит, болезнь Крона);
• заболевания костного мозга и крови (лейкопения, в т.ч. в анамнезе; тромбоцитопения; гипокоагуляция, в т.ч.гемофилия),
• миелосупрессия;
• кровотечения или высокий риск их развития;
• тяжелая почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин);
• подтвержденная гиперкалиемия;
• тяжелая печеночная недостаточность или активное заболевание печени;
• состояние после проведения аортокоронарного шунтирования;
• профилактическое обезболивание перед и во время обширных оперативных вмешательств из-за высокого риска кровотечения;
• активные цереброваскулярные заболевания (в т.ч. внутричерепное кровоизлияние или подозрение на него);
• беременность;
• период родов;
• период грудного вскармливания;
• детский возраст до 16 лет (безопасность и эффективность применения не установлены);
• одновременное применение с пробенецидом;
• одновременное применение с пентоксифиллином;
• одновременное применение с ацетилсалициловой кислотой другими НПВП (включая селективные ингибиторы ЦОГ-2);
• одновременное применение с солями лития;
• одновременное применение с антикоагулянтами (включая варфарин и гепарин).

С осторожностью

Бронхиальная астма; наличие факторов, повышающих токсичность в отношении ЖКТ: алкоголизм, табакокурение и холецистит; послеоперационный период; хроническая сердечная недостаточность; отечный синдром; артериальная гипертензия; почечная недостаточность средней степени тяжести (КК 30-60 мл/мин); холестаз; активный гепатит; сепсис; системная красная волчанка; ИБС; цереброваскулярные заболевания; дислипидемия/гиперлипидемия; сахарный диабет; заболевания периферических артерий; язвенные поражения ЖКТ в анамнезе; наличие инфекции Helicobacter pylori; длительное применение НПВП; тяжелые соматические заболевания; заболевания щитовидной железы; туберкулез; одновременный прием пероральных ГКС (в т.ч. преднизолона), антиагрегантов (в т.ч. клопидогрела), селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (в т.ч. циталопрама, флуоксетина, пароксетина, сертралина); пожилой возраст (старше 65 лет).

Инфекции и инвазии: очень часто - инфекции, вызванные вирусом гриппа; часто - инфекции, вызванные вирусом герпеса, бронхит, синусит, гастроэнтерит, грибковые инфекции; нечасто - пневмония.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: часто - лимфопения, лейкопения.

Психические нарушения: часто - депрессия; нечасто - ухудшение настроения.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение, парестезии, мигрень.

Со стороны органа зрения: часто - нечеткость зрения, боль в глазах; нечасто - макулярный отек.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - брадикардия, повышение АД.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - кашель, часто - одышка.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея.

Дерматологические реакции: часто - экзема, алопеция, зуд.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - боль в спине.

Общие нарушения: часто - астения, снижение массы тела.

Со стороны лабораторных показателей: очень часто - повышение активности АЛТ; часто - повышение активности ГГТ, повышение содержания триглицеридов в крови.

Определение частоты побочных эффектов: часто (1-10%), нечасто (0.1-1%), редко (0.01-0.1%), очень редко (< 0.01%) и частота неизвестна, включая отдельные сообщения.

Со стороны пищеварительной системы: часто (особенно у пожилых пациентов старше 65 лет, имеющих в анамнезе эрозивно-язвенные поражения ЖКТ) – гастралгия, диарея; нечасто – стоматит, метеоризм, запор, рвота, ощущение переполнения желудка; редко – тошнота, эрозивно-язвенные поражения ЖКТ (в т.ч. с перфорацией и/или кровотечением – абдоминальная боль, спазм или жжение в эпигастральной области, мелена, рвота по типу "кофейной гущи", тошнота, изжога), холестатическая желтуха, гепатит, гепатомегалия, острый панкреатит.

Со стороны мочевыделительной системы: редко – острая почечная недостаточность, боль в пояснице, гематурия, азотемия, гемолитико-уремический синдром (гемолитическая анемия, почечная недостаточность, тромбоцитопения, пурпура), частое мочеиспускание, олигурия, полиурия, интерстициальный нефрит, отеки почечного генеза; частота неизвестна – задержка мочеиспускания.

Со стороны органов чувств: редко – снижение слуха, звон в ушах, нарушение зрения (в т.ч. нечеткость зрительного восприятия); частота неизвестна – нарушение вкуса.

Со стороны дыхательной системы: редко – бронхоспазм или диспноэ, ринит, отек гортани (одышка, затруднение дыхания).

Со стороны ЦНС: часто – головная боль, головокружение, сонливость; редко – асептический менингит (лихорадка, сильная головная боль, судороги, ригидность мышц шеи и/или спины), гиперактивность (изменение настроения, беспокойство), галлюцинации, депрессия, психоз.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто – повышение АД; редко – отек легких, обморочные состояния.

Со стороны органов кроветворения: редко – анемия, эозинофилия, лейкопения.

Со стороны системы гемостаза: редко – кровотечение из послеоперационной раны, носовое кровотечение, ректальное кровотечение.

Со стороны кожных покровов: нечасто – кожная сыпь (включая макулопапулезную сыпь), пурпура; редко – эксфолиативный дерматит (лихорадка с ознобом или без, покраснение, уплотнение или шелушение кожи, опухание и/или болезненность небных миндалин), крапивница, синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла.

Аллергические реакции: редко – анафилаксия или анафилактоидные реакции (изменение цвета кожи лица, кожная сыпь, крапивница, кожный зуд, тахипноэ или диспноэ, отеки век, отек языка, периорбитальный отек, одышка, затрудненное дыхание, тяжесть в грудной клетке, свистящее дыхание).

Прочие: часто – отеки (лица, голеней, лодыжек, пальцев, ступней, повышение массы тела); нечасто – повышенная потливость; редко – лихорадка; частота неизвестна – гиперкалиемия, гипонатриемия.

Средство для лечения рассеянного склероза. Финголимод модулирует рецепторы сфингозин-1-фосфата (S1P-рецепторов). Финголимод метаболизируется сфингозинкиназой до активного метаболита финголимода фосфата. В низких наномолярных концентрациях финголимода фосфат связывается с S1Р-рецепторами лимфоцитов 1, 3, и 4 типов и быстро проникает в ЦНС через ГЭБ, связываясь с S1Р-рецепторами нервных клеток 1, 3, и 5 типов. Связывая S1Р-рецепторы лимфоцитов, финголимода фосфат блокирует способность лимфоцитов покидать лимфатические узлы, что приводит к перераспределению лимфоцитов в организме. При этом не происходит уменьшения общего количества лимфоцитов в организме.

Перераспределение лимфоцитов приводит к снижению лимфоцитарной инфильтрации ЦНС, уменьшению выраженности воспаления и степени повреждения нервной ткани.

НПВП, оказывает выраженное анальгезирующее действие, обладает противовоспалительным и умеренным жаропонижающим действием. Механизм действия связан с неселективным угнетением активности ЦОГ – ЦОГ-1 и ЦОГ-2, катализирующей образование простагландинов из арахидоновой кислоты, играющих важную роль в патогенезе воспаления, боли и лихорадки. Кеторолак представляет собой рацемическую смесь [-]S- и [+]R-энантиомеров, при этом обезболивающее действие обусловлено [-]S-формой.

По силе анальгезирующего эффекта кеторолак сопоставим с морфином, значительно превосходя другие НПВП. Препарат не влияет на опиоидные рецепторы, не угнетает дыхания, не вызывает лекарственной зависимости, не обладает седативным и анксиолитическим действием.

После приема внутрь начало обезболивающего действия отмечается через 1 ч, максимальный эффект достигается через 1-2 ч.

Фармакологически активным метаболитом является (S)-энантиомер финголимода фосфата.

При приеме внутрь абсорбируется ≥85% дозы. Абсорбция финголимода происходит медленно (время достижения C_max 12-16 ч). Финголимод абсорбируется медленно и в значительной степени (≥85%). Абсолютная биодоступность при приеме внутрь составляет 93%. C_ss в плазме крови достигается в течение 1-2 месяцев регулярного приема препарата (1 раз/сут). C_ss финголимода приблизительно в 10 раз выше, чем его концентрация после первого приема. После многократного приема 500 мкг или 1.25 мг 1 раз/сут концентрации финголимода и финголимода фосфата повышаются, вероятно, пропорционально дозе. Прием пищи не влияет на C_max или AUC финголимода или финголимода фосфата.

Финголимод значительно распределяется в эритроцитах (фракция в клетках крови 86%). Финголимода фосфат имеет меньшую способность проникать в клетки крови (фракция в клетках крови <17%). Финголимод и финголимода фосфат в высокой степени связываются с белками плазмы крови (>99%). Связывание финголимода и финголимода фосфата с белками не изменяется у пациентов с нарушениями функции почек или печени.

Финголимод в значительной степени распределяется в тканях организма (V_d около 1.200±260 л).

У человека биотрансформация финголимода происходит в результате обратимого стереоселективного фосфорилирования до фармакологически активного (S)-энантиомера финголимода фосфата, и за счет окислительной биотрансформации, главным образом, посредством изофермента цитохрома Р450 4F2, и последующей деградацией аналогично жирным кислотам до неактивного метаболита и с формированием фармакологически неактивных неполярных аналогов церамида финголимода.

После однократного приема внутрь в плазме крови выявлялись (в течение приблизительно 1 месяца) неизмененный финголимод (23%), финголимода фосфат (10%)), неактивные метаболиты (М3 кислый карбоксильный метаболит (8%), метаболиты церамида М29 (9%) и М30 (7%)).

Плазменный клиренс финголимода 6.3±2.3 л/ч, средний кажущийся Т_1/2 - 6-9 дней. Снижение концентраций финголимода и финголимода фосфата в плазме крови в терминальной стадии происходит параллельно, поэтому значения Т_1/2 близкие.

После приема внутрь около 81% дозы выводятся с мочой в виде неактивных метаболитов. Неизмененный финголимод и финголимода фосфат не выводятся с мочой, но являются основными соединениями в кале (количество каждого < 2.5% от дозы). В течение 1 месяца выводится около 89% дозы.

Применение препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (>9 баллов по шкале Чайлд-Пью) приводит к повышению AUC на 103% и 29% для финголимода и финголимода фосфата соответственно. Т_1/2 удлиняется на 50%.

Всасывание

После приема внутрь кеторолак хорошо всасывается из ЖКТ, C_max в плазме крови (0.7-1.1 мкг/мл) достигается через 40 мин после приема натощак в дозе 10 мг. Богатая жирами пища снижает C_max кеторолака в крови и задерживает ее достижение на 1 ч. Биодоступность – 80-100%.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови составляет 99% , при гипоальбуминемии количество свободного вещества в крови увеличивается. Время достижения C_ss( 0.39-0.79 мкг/мл), при пероральном приеме 10 мг кеторолака 4 раза/сут (доза выше субтерапевтической), составляет 24 ч . V_d – 0.15-0.33 л/кг.

Проникает в грудное молоко: после приема матерью 10 мг кеторолака C_max в грудном молоке достигается через 2 ч и составляет 7.3 нг/мл после первой дозы и 7.9 нг/мл после второй дозы препарата.

Метаболизм

Более 50% введенной дозы метаболизируется в печени с образованием фармакологически неактивных метаболитов. Главными метаболитами являются глюкурониды, которые выводятся почками, и р-гидроксикеторолак.

Выведение

Выводится почками (91%) и через кишечник (6%).

T_1/2 у пациентов с нормальной функцией почек составляет 2,4-9 ч после приема внутрь дозы 10 мг.

При пероральном приеме в дозе 10 мг общий клиренс составляет 0.025 л/ч/кг.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов с почечной недостаточностью V_d кеторолака может увеличиваться в 2 раза, а V_d его R-энантиомера на 20%.

T_1/2 возрастает у пожилых пациентов и уменьшается у молодых. Нарушения функции печени не оказывают влияния на T_1/2. У пациентов с нарушением функции почек, при концентрации креатинина в плазме 19-50 мг/л
(168-442 мкмоль/л), T_1/2 составляет 10.3-10.8 ч, при более выраженной почечной недостаточности – более 13.6 ч.

При пероральном приеме в дозе 10 мг общий клиренс составляет у пациентов с почечной недостаточностью (при концентрации креатинина в плазме 19-50 мг/л) составляет 0.016 л/ч/кг.

Не выводится при гемодиализе.

Беременность

Противопоказано применение препарата при беременности (неблагоприятное влияние на сердечно-сосудистую систему плода – преждевременное закрытие аортального протока), во время родов и в раннем послеродовом периоде (ингибируя синтез простагландинов, кеторолак может отрицательно повлиять на кровообращение плода и ослабить сократительную деятельность матки, что повышает риск маточных кровотечений).

Период грудного вскармливания

Применение кеторолака в период грудного вскармливания противопоказано. Кеторолак выделяется с грудным молоком.

С осторожностью применять у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (>9 баллов по шкале Чайлд-Пью), с сахарным диабетом (риск развития макулярного отека), указанием на увеит в анамнезе, у пациентов в возрасте 65 лет и старше (ограниченное количество данных по применению).

Поскольку безопасность терапии у пациентов с патологической брадикардией, обусловленной АV-блокадой II и III степени (текущей или в анамнезе) или с СССУ не изучалась, у данной категории пациентов финголимод следует применять только в случае, если ожидаемая польза терапии превышает потенциальный риск (возможность развития тяжелых аритмий) и под контролем состояния пациентов.

Также необходима осторожность у пациентов с низкой ЧСС в покое - менее 55 уд./мин (низкая частота ЧСС, не связанная с нарушениями функции сердца), а также при одновременном применении бета-адреноблокаторов.

Поскольку финголимод снижает количество лимфоцитов в крови (путем перераспределения их во вторичных лимфоидных органах), количество лимфоцитов в периферической крови не может быть использовано для оценки различных видов лимфоцитов у пациентов, получающих лечение препаратом. У пациентов, получающих финголимод, для определения количества мононуклеаров требуется забор больших объемов крови (вследствие снижения числа циркулирующих лимфоцитов).

Поскольку при применении возможно повышение риска развития инфекций, во время лечения финголимодом у пациентов с симптомами инфекционного процесса необходимо проводить эффективные диагностические и терапевтические мероприятия. Выведение финголимода после прекращения лечения может происходить в течение 2 месяцев, поэтому на этот период необходимо сохранять настороженность в отношении развития инфекций.

При развитии тяжелых инфекций на фоне терапии финголимодом лечение необходимо прекратить. Возобновлять лечение следует только в случаях, когда польза от терапии превышает возможный риск.

Поскольку на фоне терапии возможно развитие отека макулы в первые 3-4 месяца приема, рекомендуется проводить офтальмологическое обследование. У пациентов с увеитом в анамнезе, а также у пациентов с сопутствующим сахарным диабетом отмечается повышенный риск развития макулярного отека. Поскольку применение у пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом и сопутствующим сахарным диабетом не изучалось, пациентам с сахарным диабетом или увеитом в анамнезе рекомендуется проводить офтальмологическое обследование до начала и во время терапии финголимодом.

При выявлении у пациентов нарушений зрения на фоне терапии финголимодом, необходимо провести осмотр глазного дна, особенно макулярной области. В случае развития отека макулы лечение следует прекратить. Риск развития повторного отека макулы при возобновлении терапии не изучался. Возобновлять лечение следует только, если польза от терапии превышает возможный риск.

При развитии брадиаритмии на фоне терапии препаратом при необходимости должны быть начаты соответствующие мероприятия, обеспечено наблюдение за пациентом вплоть до купирования данного нарушения.

Учитывая возможное влияние финголимода на ЧСС и АV-проводимость после прекращения лечения, необходимо соблюдать все предосторожности в отношении нарушений функции сердца в течение 2 недель после последнего приема финголимода.

При появлении симптомов, позволяющих предположить развитие нарушений функции печени (рвота неизвестной этиологии, желтуха) необходимо провести исследование активности печеночных ферментов, и при выявлении поражения печени прекратить прием финголимода.

Использование в педиатрии

Эффективность и безопасность применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентам, у которых на фоне применения финголимода возникают головокружение и нарушения зрения, не следует управлять автотранспортом или работать с механизмами до полного исчезновения данных побочных эффектов.

Выбор лекарственной формы препарата зависит от степени выраженности болевого синдрома и состояния пациента. Препарат Кеторол выпускается в следующих лекарственных формах: гель для наружного применения; таблетки, покрытые пленочной оболочкой; таблетки , диспергируемые в полости рта; раствор для в/в и в/м введения.

Перед применением препарата необходимо выяснить вопрос о предшествующей аллергии на препарат или другие НПВП. Из-за риска развития аллергических реакций прием первой дозы проводят под тщательным наблюдением врача.

Кеторолак подавляет агрегацию тромбоцитов и увеличивает время свертывания крови. Влияние на агрегацию тромбоцитов прекращается через 24-48 ч после приема препарата. Пациентам с нарушением свертывания крови назначают препарат только при постоянном контроле числа тромбоцитов, что особенно важно в послеоперационном периоде, когда требуется тщательный контроль гемостаза.

Гиповолемия повышает риск развития нефротоксических побочных реакций.

При необходимости можно применять в комбинации с наркотическими анальгетиками.

Не применять с парацетамолом более 2 дней.

Риск развития нежелательных реакций возрастает при удлинении курса лечения и повышении пероральной дозы кеторолака более 40 мг/сут.

Одновременный прием кеторолака с пробенецидом, пентоксифиллином, ацетилсалициловой кислотой и другими НПВП (включая ингибиторы ЦОГ-2), солями лития, антикоагулянтами (включая варфарин и гепарин) противопоказан.

Противопоказано применение кеторолака для профилактического обезболивания перед и во время обширных оперативных вмешательств из-за высокого риска кровотечения.

Кеторолак не рекомендуется применять в качестве средства для премедикации и поддерживающей анестезии.

При применении кеторолака сообщалось о случаях задержки жидкости, повышении АД и отеках.

Необходимо соблюдать осторожность при назначении пациентам с сердечной недостаточностью, артериальной гипертензией.

Одновременное применение кеторолака с другими НПВП может приводить к таким нарушениям, как декомпенсация сердечной недостаточности и повышение АД.

По данным клинических исследований, использование некоторых НПВП в высоких дозах может привести к увеличению риска артериальных тромботических осложнений (например, инфаркт миокарда, инсульт). Несмотря на то, что о подобных осложнениях при применении кеторолака не сообщалось, существующих данных недостаточно для исключения риска таких осложнений.

Для снижения риска развития НПВП-индуцированной гастропатии рекомендовано применение антацидных лекарственных средств, мизопростола, а также препаратов, снижающих желудочную секрецию (блокаторов гистаминовых Н₂-рецепторов, ингибиторов протоновой помпы). Для снижения риска развития нежелательных явлений следует применять минимальную эффективную дозу кеторолака минимально возможным коротким курсом.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Учитывая возможность дополнительного угнетающего влияния на иммунную систему, необходима осторожность при применении финголимода вместе с противоопухолевыми средствами, иммунодепрессантами или иммуномодуляторами, а также применять у пациентов, которые в течение длительного времени получали препараты, подавляющие иммунную систему, такие как натализумаб или митоксантрон.

В клинических исследованиях при применении финголимода у пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом, получавших короткие курсы ГКС, не отмечалось повышения частоты инфекций.

Финголимод можно применять в комбинации с лекарственными средствами, снижающими ЧСС, такими как атенолол и дилтиазем. При применении финголимода с атенололом отмечалось дополнительное снижение ЧСС на 15% в начале лечения. У пациентов, получавших финголимод вместе дилтиаземом, дополнительного снижения ЧСС, не наблюдалось. Учитывая возможное дополнительное угнетающее влияние на ЧСС, следует соблюдать осторожность при назначении финголимода вместе с бета-адреноблокаторами (особенно в начале лечения).

Применение финголимода у пациентов, получающих антиаритмические препараты класса IА (например, хинидин, прокаинамид) или III класса (например, амиодарон, соталол), не изучалось. Поскольку антиаритмические препараты классов I А и III способны вызывать брадиаритмию, данные комбинации применять не следует.

Первичный метаболизм финголимода происходит при участии изофермента CYP4F2, а также при значительном участии изоферментов CYP2D61, 2Е1, 3А4, и 4F12. Вовлечение большого числа изоферментов CYP в окисление финголимода позволяет предположить, что метаболизм финголимода и финголимода фосфата не будет подвержен существенному ингибированию в присутствии одного специфического ингибитора изоферментов CYP.

Одновременное применение финголимода с кетоконазолом приводило к умеренному (в 1.7 раза) повышению экспозиции финголимода и финголимода фосфата (оценка по AUC).

В клинических исследованиях у пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом не отмечалось значительного влияния флуоксетина и пароксетина (мощные ингибиторы CYP2D6) и карбамазепина (мощный индуктор изофермента) на концентрацию финголимода или финголимода фосфата.

Также не оказывали клинически значимого влияния на концентрацию (<20%) финголимода и финголимода фосфата: баклофен, габапентин, оксибутинин, амантадин, модафинил, амитриптилин, прегабалин, ГКС, пероральные контрацептивны.

Поскольку использование живых вакцин может повышать риск развития инфекций, при применении препарата не следует проводить иммунизацию живыми вакцинами. Во время терапии препаратом, а также в течение 2 месяцев после прекращения лечения финголимодом вакцинация может быть менее эффективной.

Одновременное применение кеторолака с ацетилсалициловой кислотой или другими НПВП, препаратами кальция, глюкокортикостероидами, этанолом, кортикотропином может привести к существенному увеличению риска побочных реакций, в том числе образованию язв ЖКТи развитию желудочно-кишечных кровотечений.

При одновременном применении кеторолака с другими НПВП (включая ингибиторы ЦОГ-2) может наблюдаться задержка жидкости, декомпенсация сердечной деятельности, повышение артериального давления.

Одновременное применение кеторолака с непрямыми антикоагулянтами, тромболитиками, антиагрегантами, цефоперазоном, цефотетаном и пентоксифиллином повышает риск кровотечения.

Пробенецид уменьшает плазменный клиренс и объем распределения кеторолака, повышает его концентрацию в плазме крови и увеличивает его T_1/2.

Совместное применение кеторолака с вальпроатом вызывает нарушение агрегации тромбоцитов.

При применении кеторолака с другими нефротоксичными лекарственными средствами (в т.ч. с препаратами золота) повышается риск развития нефротоксичности.

Совместное применение с парацетамолом повышает нефротоксичность кеторолака.

Лекарственные средства, блокирующие канальцевую секрецию, снижают клиренс кеторолака и повышают его концентрацию в плазме крови.

Совместное применение кеторолака с метотрексатом повышает гепато- и нефротоксичность метотрексата. Совместное применение кеторолака и метотрексата возможно только при применении низких доз последнего. Возможно уменьшение клиренса метотрексата (необходимо контролировать концентрацию метотрексата в плазме крови).

На фоне применения кеторолака возможно уменьшение клиренса лития, увеличение его концентрации в плазме крови и усиление токсического действия лития. Одновременное применение с солями лития противопоказано.

Кеторолак снижает эффект гипотензивных и диуретических препаратов (снижается синтез простагландинов в почках).

Кеторолак усиливает эффект наркотических анальгетиков. При комбинировании с опиоидными анальгетиками дозы последних могут быть существенно снижены.

Кеторолак усиливает гипогликемическое действие инсулина и пероральных гипогликемических препаратов, в связи с чем необходим перерасчет дозы указанных препаратов.

Кеторолак повышает концентрацию в плазме крови верапамила и нифедипина.

Одновременное применение НПВП и мифепристона может снижать эффективность мифепристона. НПВП не рекомендуется применять в течение 8-12 дней после применения мифепристона.

Одновременное применение НПВП и циклоспорина увеличивает риск развития нефротоксичности.

Одновременное применение НПВП и антибиотиков хинолонового ряда увеличивает риск развития судорог.

Одновременное применение НПВП и такролимуса увеличивает риск развития нефротоксичности.

Одновременное применение НПВП и зидовудина увеличивает риск развития гематологической токсичности.

При одновременном применении с дигоксином кеторолак не нарушает связывание дигоксина с белками плазмы крови. Терапевтические концентрации дигоксина не влияют на связывание кеторолака с белками плазмы крови.

Антацидные средства не влияют на всасывание кеторолака.

Миелотоксичные лекарственные средства усиливают проявления гематотоксичности кеторолака.

Симптомы: боль в животе, тошнота, рвота, эрозивно-язвенное поражение ЖКТ, нарушение функции почек, метаболический ацидоз.

Лечение: промывание желудка, введение адсорбентов (активированный уголь) и проведение симптоматической терапии (поддержание жизненно важных функций организма). Гемодиализ малоэффективен.