Гилениа и Коронавир

Лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19).

Рекомендуемая доза составляет 500 мкг внутрь 1 раз/сут вне зависимости от приема пищи. Лечение длительное.

Пациентам с AV-блокадой высокой степени или СССУ, с низкой ЧСС (<55 уд./мин) в покое или при одновременном приеме бета-адреноблокаторов необходимо обеспечить наблюдение в течение 6 ч после начала лечения для подтверждения хорошей переносимости препарата.

Пациенты, получавшие ранее лечение интерфероном-бета и глатирамера ацетатом, при хорошей переносимости (отсутствие нейтропении), могут быть переведены на лечение препаратом финголимодом.

При прекращении приема необходимо учитывать, что нормализация количества лимфоцитов происходит через 1-2 мес после последнего применения финголимода. Поскольку при назначении иммунодепрессантов в течение 1-2 мес после прекращения приема финголимода возможно дополнительное угнетающее действие на иммунную систему, необходимо соблюдать осторожность при применении иммунодепрессантов вскоре после прекращения лечения препаратом.

Применяют в условиях стационара.

Внутрь, за 30 мин до еды.

Для пациентов массой тела менее 75 кг: по 1600 мг 2 раза/сут в 1-й день, далее по 600 мг 2 раза/сут со 2 по 10 день.

Для пациентов массой тела 75 кг и более: по 1800 мг 2 раза/сут в 1-й день, далее по 800 мг 2 раза/сут со 2 по 10 день.

В/в капельно - по 1.6 г 2 раза/сут в 1-й день терапии, далее по 800 мг 2 раза/сут со 2 по 10 день терапии.

Общая продолжительность курса лечения составляет 10 дней или до подтверждения элиминации вируса, если наступит ранее (два последовательных отрицательных результата ПЦР-исследования, полученных с интервалом не менее 24 ч).

Беременность, период лактации (грудного вскармливания), повышенная чувствительность к финголимоду.

Повышенная чувствительность к фавипиравиру; печеночная недостаточность тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд- Пью); почечная недостаточность тяжелой степени и терминальная стадия почечной недостаточности (СКФ<30 мл/мин); беременность, планирование беременности, период грудного вскармливания; детский возраст до 18 лет.

С осторожностью

Пациенты с подагрой и гиперурикемией в анамнезе (возможно повышение уровня мочевой кислоты и обострение симптомов), пациенты пожилого возраста, пациенты с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (класс А и B по классификации Чайлд-Пью), пациенты с почечной недостаточностью средней степени тяжести (СКФ<60 мл/мин и ≥30 мл/мин).

Инфекции и инвазии: очень часто - инфекции, вызванные вирусом гриппа; часто - инфекции, вызванные вирусом герпеса, бронхит, синусит, гастроэнтерит, грибковые инфекции; нечасто - пневмония.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: часто - лимфопения, лейкопения.

Психические нарушения: часто - депрессия; нечасто - ухудшение настроения.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение, парестезии, мигрень.

Со стороны органа зрения: часто - нечеткость зрения, боль в глазах; нечасто - макулярный отек.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - брадикардия, повышение АД.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - кашель, часто - одышка.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея.

Дерматологические реакции: часто - экзема, алопеция, зуд.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - боль в спине.

Общие нарушения: часто - астения, снижение массы тела.

Со стороны лабораторных показателей: очень часто - повышение активности АЛТ; часто - повышение активности ГГТ, повышение содержания триглицеридов в крови.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто - нейтропения, лейкопения; редко - лейкоцитоз, моноцитоз, ретикулоцитопения.

Со стороны обмена веществ: часто - гиперурикемия, гипертриглицеридемия; нечасто - глюкозурия; редко - гипокалиемия.

Со стороны иммунной системы: нечасто - сыпь; редко - экзема, зуд.

Со стороны дыхательной системы: редко - бронхиальная астма, боль в горле, ринит, назофарингит.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея; нечасто - тошнота, рвота, боль в животе; редко - дискомфорт в животе, язва двенадцатиперстной кишки, кровянистый стул, гастрит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности АЛТ, АСТ, ГГТ; редко - повышение активности ЩФ, повышение концентрации билирубина в крови.

Прочие: редко - аномальное поведение, повышение активности КФК, гематурия, полип гортани, гиперпигментация, нарушение вкусовой чувствительности, гематома, нечеткость зрения, боль в глазу, вертиго, наджелудочковые экстрасистолы, боль в грудной клетке.

Средство для лечения рассеянного склероза. Финголимод модулирует рецепторы сфингозин-1-фосфата (S1P-рецепторов). Финголимод метаболизируется сфингозинкиназой до активного метаболита финголимода фосфата. В низких наномолярных концентрациях финголимода фосфат связывается с S1Р-рецепторами лимфоцитов 1, 3, и 4 типов и быстро проникает в ЦНС через ГЭБ, связываясь с S1Р-рецепторами нервных клеток 1, 3, и 5 типов. Связывая S1Р-рецепторы лимфоцитов, финголимода фосфат блокирует способность лимфоцитов покидать лимфатические узлы, что приводит к перераспределению лимфоцитов в организме. При этом не происходит уменьшения общего количества лимфоцитов в организме.

Перераспределение лимфоцитов приводит к снижению лимфоцитарной инфильтрации ЦНС, уменьшению выраженности воспаления и степени повреждения нервной ткани.

Данный лекарственный препарат зарегистрирован по процедуре регистрации препаратов, предназначенных для применения в условиях угрозы возникновения, возникновения и ликвидации чрезвычайных ситуаций. Инструкция подготовлена на основании ограниченного объема клинических данных по применению препарата и будет дополняться по мере поступления новых данных. Применение препарата возможно только в условиях стационарной медицинской помощи.

Противовирусный препарат.

Противовирусная активность in vitro

Фавипиравир обладает противовирусной активностью против лабораторных штаммов вирусов гриппа А и В (ЕС₅₀ 0.014-0.55 мкг/мл).

Для штаммов вирусов гриппа А и В, резистентных к адамантану (амантадину и римантадину), осельтамивиру или занамивиру, ЕС₅₀ составляет 0.03-0.94 мкг/мл и 0.09-0.83 мкг/мл соответственно. Для штаммов вируса гриппа А (включая штаммы, резистентные к адамантану, осельтамивиру и занамивиру), таких как свиной грипп типа А и птичий грипп типа А, включая высокопатогенные штаммы (в т.ч. H5N1 и H7N9), ЕС₅₀ составляет 0.06-3.53 мкг/мл.

Фавипиравир ингибирует вирус SARS-CoV-2, вызывающий новую коронавирусную инфекцию (COVID-19). ЕС₅₀ в клетках Vero Е6 составляет 61.88 мкмоль, что соответствует 9.72 мкг/мл.

Механизм действия

Фавипиравир метаболизируется в клетках до рибозилтрифосфата фавипиравира (РТФ фавипиравира) и избирательно ингибирует РНК-зависимую РНК полимеразу, участвующую в репликации вируса гриппа. РТФ фавипиравира (1000 мкмоль/л) не показала ингибирующего действия на αДНК человека, но показала ингибирующее действие в диапазоне от 9.1 до 13.5% на β и в диапазоне от 11.7 до 41.2% на γДНК человека. Ингибирующая концентрация (IC₅₀) РТФ фавипиравира для полимеразы II РНК человека составила 905 мкмоль/л.

Резистентность

После 30 пересевов в присутствии фавипиравира не наблюдалось изменений в восприимчивости вирусов гриппа типа А к фавипиравиру, резистентных штаммов также не наблюдалось. В проведенных клинических исследованиях не обнаружено появление вирусов гриппа, резистентных к фавипиравиру.

Фармакологически активным метаболитом является (S)-энантиомер финголимода фосфата.

При приеме внутрь абсорбируется ≥85% дозы. Абсорбция финголимода происходит медленно (время достижения C_max 12-16 ч). Финголимод абсорбируется медленно и в значительной степени (≥85%). Абсолютная биодоступность при приеме внутрь составляет 93%. C_ss в плазме крови достигается в течение 1-2 месяцев регулярного приема препарата (1 раз/сут). C_ss финголимода приблизительно в 10 раз выше, чем его концентрация после первого приема. После многократного приема 500 мкг или 1.25 мг 1 раз/сут концентрации финголимода и финголимода фосфата повышаются, вероятно, пропорционально дозе. Прием пищи не влияет на C_max или AUC финголимода или финголимода фосфата.

Финголимод значительно распределяется в эритроцитах (фракция в клетках крови 86%). Финголимода фосфат имеет меньшую способность проникать в клетки крови (фракция в клетках крови <17%). Финголимод и финголимода фосфат в высокой степени связываются с белками плазмы крови (>99%). Связывание финголимода и финголимода фосфата с белками не изменяется у пациентов с нарушениями функции почек или печени.

Финголимод в значительной степени распределяется в тканях организма (V_d около 1.200±260 л).

У человека биотрансформация финголимода происходит в результате обратимого стереоселективного фосфорилирования до фармакологически активного (S)-энантиомера финголимода фосфата, и за счет окислительной биотрансформации, главным образом, посредством изофермента цитохрома Р450 4F2, и последующей деградацией аналогично жирным кислотам до неактивного метаболита и с формированием фармакологически неактивных неполярных аналогов церамида финголимода.

После однократного приема внутрь в плазме крови выявлялись (в течение приблизительно 1 месяца) неизмененный финголимод (23%), финголимода фосфат (10%)), неактивные метаболиты (М3 кислый карбоксильный метаболит (8%), метаболиты церамида М29 (9%) и М30 (7%)).

Плазменный клиренс финголимода 6.3±2.3 л/ч, средний кажущийся Т_1/2 - 6-9 дней. Снижение концентраций финголимода и финголимода фосфата в плазме крови в терминальной стадии происходит параллельно, поэтому значения Т_1/2 близкие.

После приема внутрь около 81% дозы выводятся с мочой в виде неактивных метаболитов. Неизмененный финголимод и финголимода фосфат не выводятся с мочой, но являются основными соединениями в кале (количество каждого < 2.5% от дозы). В течение 1 месяца выводится около 89% дозы.

Применение препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (>9 баллов по шкале Чайлд-Пью) приводит к повышению AUC на 103% и 29% для финголимода и финголимода фосфата соответственно. Т_1/2 удлиняется на 50%.

После приема внутрь фавипиравир легко всасывается из ЖКТ. Т_max 1.5 ч.

При в/в введении фавипиравира однократно в диапазоне доз 400-1800 мг Т_max составляет от 1.85 до 2.05 ч.

Связывание с белками плазмы составляет около 54%. Фавипиравир в основном метаболизируется альдегидоксидазой и частично метаболизируется до гидроксилированной формы ксантиноксидазой. В клетках метаболизируется РТФ фавипиравира. Из других метаболитов, кроме гидроксилата, в плазме крови и моче человека регистрировали также конъюгат глюкуроната. Выводится главным образом почками в виде активного метаболита гидроксилата, небольшое количество - в неизменном виде. Т_1/2 составляет около 5 ч.

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (класс А и В по классификации Чайлд-Пью) наблюдалось увеличение C_max и AUC в 1.5 раза и 1.8 раз соответственно, по сравнению со здоровыми добровольцами. У пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени тяжести (класс С по классификации Чайлд-Пью) C_max и AUC увеличивались в 2.1 раз и 6.3 раза соответственно.

У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (СКФ < 60 мл/мин и ≥30 мл/мин) остаточная концентрация фавипиравира (C_trough) увеличивалась в 1.5 раза по сравнению с пациентами без нарушения функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой и терминальной степени тяжести (СКФ < 30 мл/мин) фавипиравир не изучен.

В доклинических исследованиях фавипиравира в дозах, сходных с клиническими, или в меньших дозах, наблюдалась гибель эмбриона на ранней стадии и тератогенность.

Фавипиравир противопоказан беременным, а также мужчинам и женщинам во время планирования беременности.

При необходимости применения фавипиравира у женщин, способных к деторождению, а также находящихся в постменопаузе менее 2 лет, необходимо подтвердить отрицательный результат теста на беременность до начала лечения. Повторный тест на беременность необходимо провести после окончания приема фавипиравира.

Женщинам, способным к деторождению, и мужчинам, способным к зачатию, следует объяснить в полной мере риск, связанный с приемом фавипиравира.

При распределении в организме человека фавипиравир попадает в сперму.

Необходимо использовать наиболее эффективные методы контрацепции (презерватив со спермицидом) во время лечения фавипиравиром и после его окончания: в течение 1 месяца женщинам и в течение 3 месяцев мужчинам.

Дополнительно необходимо проинструктировать пациентов мужчин не вступать в сексуальные контакты с беременными женщинами.

При предположении о возможном наступлении беременности необходимо незамедлительно отменить прием препарата и проконсультироваться с врачом.

При необходимости применения в период лактации необходимо прекратить грудное вскармливание на время лечения фавипиравиром и в течение 7 дней после его окончания, т.к. основной метаболит фавипиравира выделяется с грудным молоком.

С осторожностью применять у пациентов пожилого возраста.

С осторожностью применять у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (>9 баллов по шкале Чайлд-Пью), с сахарным диабетом (риск развития макулярного отека), указанием на увеит в анамнезе, у пациентов в возрасте 65 лет и старше (ограниченное количество данных по применению).

Поскольку безопасность терапии у пациентов с патологической брадикардией, обусловленной АV-блокадой II и III степени (текущей или в анамнезе) или с СССУ не изучалась, у данной категории пациентов финголимод следует применять только в случае, если ожидаемая польза терапии превышает потенциальный риск (возможность развития тяжелых аритмий) и под контролем состояния пациентов.

Также необходима осторожность у пациентов с низкой ЧСС в покое - менее 55 уд./мин (низкая частота ЧСС, не связанная с нарушениями функции сердца), а также при одновременном применении бета-адреноблокаторов.

Поскольку финголимод снижает количество лимфоцитов в крови (путем перераспределения их во вторичных лимфоидных органах), количество лимфоцитов в периферической крови не может быть использовано для оценки различных видов лимфоцитов у пациентов, получающих лечение препаратом. У пациентов, получающих финголимод, для определения количества мононуклеаров требуется забор больших объемов крови (вследствие снижения числа циркулирующих лимфоцитов).

Поскольку при применении возможно повышение риска развития инфекций, во время лечения финголимодом у пациентов с симптомами инфекционного процесса необходимо проводить эффективные диагностические и терапевтические мероприятия. Выведение финголимода после прекращения лечения может происходить в течение 2 месяцев, поэтому на этот период необходимо сохранять настороженность в отношении развития инфекций.

При развитии тяжелых инфекций на фоне терапии финголимодом лечение необходимо прекратить. Возобновлять лечение следует только в случаях, когда польза от терапии превышает возможный риск.

Поскольку на фоне терапии возможно развитие отека макулы в первые 3-4 месяца приема, рекомендуется проводить офтальмологическое обследование. У пациентов с увеитом в анамнезе, а также у пациентов с сопутствующим сахарным диабетом отмечается повышенный риск развития макулярного отека. Поскольку применение у пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом и сопутствующим сахарным диабетом не изучалось, пациентам с сахарным диабетом или увеитом в анамнезе рекомендуется проводить офтальмологическое обследование до начала и во время терапии финголимодом.

При выявлении у пациентов нарушений зрения на фоне терапии финголимодом, необходимо провести осмотр глазного дна, особенно макулярной области. В случае развития отека макулы лечение следует прекратить. Риск развития повторного отека макулы при возобновлении терапии не изучался. Возобновлять лечение следует только, если польза от терапии превышает возможный риск.

При развитии брадиаритмии на фоне терапии препаратом при необходимости должны быть начаты соответствующие мероприятия, обеспечено наблюдение за пациентом вплоть до купирования данного нарушения.

Учитывая возможное влияние финголимода на ЧСС и АV-проводимость после прекращения лечения, необходимо соблюдать все предосторожности в отношении нарушений функции сердца в течение 2 недель после последнего приема финголимода.

При появлении симптомов, позволяющих предположить развитие нарушений функции печени (рвота неизвестной этиологии, желтуха) необходимо провести исследование активности печеночных ферментов, и при выявлении поражения печени прекратить прием финголимода.

Использование в педиатрии

Эффективность и безопасность применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентам, у которых на фоне применения финголимода возникают головокружение и нарушения зрения, не следует управлять автотранспортом или работать с механизмами до полного исчезновения данных побочных эффектов.

Применение возможно только в условиях стационара.

При развитии побочного действия необходимо сообщать об этом в установленном порядке для осуществления мероприятий по фармаконадзору.

До начала приема фавипиравира необходимо предоставить письменную информацию пациенту об эффективности препарата и рисках, связанных с его применением (в т.ч. о риске влияния на эмбрион и плод) и получить письменное согласие на применение препарата.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами.

Учитывая возможность дополнительного угнетающего влияния на иммунную систему, необходима осторожность при применении финголимода вместе с противоопухолевыми средствами, иммунодепрессантами или иммуномодуляторами, а также применять у пациентов, которые в течение длительного времени получали препараты, подавляющие иммунную систему, такие как натализумаб или митоксантрон.

В клинических исследованиях при применении финголимода у пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом, получавших короткие курсы ГКС, не отмечалось повышения частоты инфекций.

Финголимод можно применять в комбинации с лекарственными средствами, снижающими ЧСС, такими как атенолол и дилтиазем. При применении финголимода с атенололом отмечалось дополнительное снижение ЧСС на 15% в начале лечения. У пациентов, получавших финголимод вместе дилтиаземом, дополнительного снижения ЧСС, не наблюдалось. Учитывая возможное дополнительное угнетающее влияние на ЧСС, следует соблюдать осторожность при назначении финголимода вместе с бета-адреноблокаторами (особенно в начале лечения).

Применение финголимода у пациентов, получающих антиаритмические препараты класса IА (например, хинидин, прокаинамид) или III класса (например, амиодарон, соталол), не изучалось. Поскольку антиаритмические препараты классов I А и III способны вызывать брадиаритмию, данные комбинации применять не следует.

Первичный метаболизм финголимода происходит при участии изофермента CYP4F2, а также при значительном участии изоферментов CYP2D61, 2Е1, 3А4, и 4F12. Вовлечение большого числа изоферментов CYP в окисление финголимода позволяет предположить, что метаболизм финголимода и финголимода фосфата не будет подвержен существенному ингибированию в присутствии одного специфического ингибитора изоферментов CYP.

Одновременное применение финголимода с кетоконазолом приводило к умеренному (в 1.7 раза) повышению экспозиции финголимода и финголимода фосфата (оценка по AUC).

В клинических исследованиях у пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом не отмечалось значительного влияния флуоксетина и пароксетина (мощные ингибиторы CYP2D6) и карбамазепина (мощный индуктор изофермента) на концентрацию финголимода или финголимода фосфата.

Также не оказывали клинически значимого влияния на концентрацию (<20%) финголимода и финголимода фосфата: баклофен, габапентин, оксибутинин, амантадин, модафинил, амитриптилин, прегабалин, ГКС, пероральные контрацептивны.

Поскольку использование живых вакцин может повышать риск развития инфекций, при применении препарата не следует проводить иммунизацию живыми вакцинами. Во время терапии препаратом, а также в течение 2 месяцев после прекращения лечения финголимодом вакцинация может быть менее эффективной.

Фавипиравир не метаболизируется изоферментами системы цитохрома P450, главным образом метаболизируется альдегидоксидазой и частично метаболизируется ксантиноксидазой. Ингибирует альдегидоксидазу и изофермент CYP2C8, но не индуцирует изоферменты системы цитохрома P450.

При одновременном применении с пиразинамидом наблюдается гиперурикемия вследствие дополнительного повышения реабсорбции мочевой кислоты в почечных канальцах.

При одновременном применении с репаглинидом возможно повышение концентрации репаглинида в крови и развитие нежелательных реакций, обусловленных действием репаглинида.

При одновременном применении с теофиллином возможно повышение концентрации фавипиравира в плазме крови и развитие нежелательных реакций на фавипиравир.

При одновременном применении с фамцикловиром, сулиндаком возможно снижение их эффективности вследствие ингибирования фавипиравиром альдегидоксидазы, что может приводить к снижению концентрации активных форм данных веществ в крови.