Гинеколь и Дексдор

• седация у взрослых пациентов и детей старше 12 лет, находящихся в отделении анестезиологии, реанимации и интенсивной терапии, необходимая глубина седации которых не превышает пробуждение в ответ на голосовую стимуляцию (соответствует диапазону от 0 до -3 баллов по шкале возбуждения-седации Ричмонда (RASS));
• седация у неинтубированных взрослых пациентов до и/или во время проведения диагностических или хирургических вмешательств, т.е. седация при проведении анестезиологического пособия/седация в сознании.

Седация у взрослых пациентов и детей старше 12 лет, находящихся в отделении анестезиологии, реанимации и интенсивной терапии, необходимая глубина седации которых не превышает пробуждение в ответ на голосовую стимуляцию (соответствует диапазону от 0 до -3 баллов по шкале возбуждения-седации Ричмонда (RASS))

Только для стационара.

Дексдор должен применяться специалистами, имеющими опыт лечения пациентов в условиях интенсивной терапии.

Пациентов, которым проводится искусственная вентиляция и седация, можно переводить на дексмедетомидин с начальной скоростью инфузии 0.7 мкг/кг/ч с последующей коррекцией дозы в пределах диапазона доз от 0.2 до 1.4 мкг/кг/ч, для достижения желаемого уровня седации, в зависимости от реакции пациента. Для ослабленных пациентов следует рассмотреть более низкую начальную скорость инфузии. Дексмедетомидин является мощным средством, поэтому скорость его введения приводится в расчете на часы. После коррекции дозы достижение целевой глубины седации может занимать до одного часа.

Не следует превышать максимальную дозу препарата в 1.4 мкг/кг/ч. Пациенты, не достигающие должного уровня седации при максимальной дозе препарата Дексдор , должны быть переведены на альтернативный седативный препарат.

Введение насыщающей дозы препарата в ОАРИТ не рекомендуется, т.к. при этом повышается частота нежелательных лекарственных реакций. При необходимости могут применяться пропофол или мидазолам до достижения клинического эффекта препарата Дексдор .

Опыт применения препарата Дексдор в течение более 14 дней отсутствует. При применении препарата более 14 дней необходимо регулярно оценивать состояние пациента.

Пожилые пациенты. Коррекции дозы обычно не требуется (см. раздел "Фармакокинетика"). Пожилые пациенты могут иметь повышенный риск гипотензии (см. раздел "Особые указания"), но ограниченные данные, имеющиеся в отношении седации при проведении анестезиологического пособия, не предполагают наличия четкой дозозависимости данного риска.

Почечная недостаточность. Коррекции дозы обычно не требуется.

Печеночная недостаточность. Дексмедетомидин метаболизируется в печени, поэтому у пациентов с печеночной недостаточностью препарат должен применяться с осторожностью. Таким пациентам показано снижение поддерживающей дозы (см. разделы "Фармакокинетика" и "Особые указания").

Дети

Возрастная группа от 0 до 11 лет. Безопасность и эффективность препарата Дексдор не достаточно изучена у детей от 0 до 11 лет. Текущие доступные исследования описаны в разделах "Побочное действие", "Фармакологическое действие" и "Фармакокинетика", но рекомендаций по режиму не может быть дано.

Возрастная группа от 12 до 17 лет. Режим дозирования соответствует режиму дозирования у взрослых, см. выше.

Седация при проведении анестезиологического пособия/седация в сознании

Дексдор может применяться специалистами, имеющими опыт проведения анестезиологического пособия пациентам, в операционной или при проведении лечебных или диагностических манипуляций.

При применении препарата Дексдор для седации в сознании пациенты должны постоянно находиться под контролем лиц, не участвующих в проведении диагностического или хирургического вмешательства. Необходимо осуществлять постоянное наблюдение за пациентами для выявления ранних признаков гипотензии, гипертензии, брадикардии, угнетения дыхания, обструкции дыхательных путей, апноэ, диспноэ и/или падения сатурации.

Необходимо обеспечить наличие оксигенотерапии, которая должна быть незамедлительно применена в случае показаний для ее применения. Сатурацию кислорода необходимо отслеживать методом пульсовой оксиметрии.

Введение препарата Дексдор начинают с нагрузочной дозы, после которой следует поддерживающая инфузия. В зависимости от типа вмешательства может потребоваться соответствующая местная/регионарная анестезия или аналгезия для достижения желаемого клинического эффекта. Рекомендуется применять дополнительную аналгезию или седативные средства (например опиоиды, мидазолам, пропофол) в случае болезненных вмешательств или при необходимости более глубокого уровня седации. Фармакокинетический период полураспределения препарата Дексдор оценивают примерно в 6 мин. Его следует учитывать вместе с эффектами других применяемых препаратов для оценки времени, необходимого для титрования, для достижения желаемого клинического эффекта препарата Дексдор .

Начало седации при проведении анестезиологического пособия

Нагрузочная доза в виде инфузии 1.0 мкг/кг в течение 10 мин. В отношении менее инвазивных вмешательств, например, таких как офтальмологические операции, может применяться нагрузочная доза 0.5 мкг/кг в течение 10 мин.

Поддержание седации при проведении анестезиологического пособия

Поддерживающую инфузию обычно начинают с дозы 0.6-0.7 мкг/кг/ч и титрируют до достижения желаемого клинического эффекта в диапазоне доз от 0.2 до 1 мкг/кг/ч. Скорость поддерживающей инфузии необходимо корректировать до достижения целевого уровня седации.

Пожилые пациенты. Коррекции дозы обычно не требуется (см. раздел "Фармакокинетика"). Пожилые пациенты могут иметь повышенный риск гипотензии (см. раздел "Особые указания"), но ограниченные данные, имеющиеся в отношении седации при проведении анестезиологического пособия, не предполагают наличия четкой дозозависимости данного риска.

Почечная недостаточность. Коррекции дозы обычно не требуется.

Печеночная недостаточность. Дексмедетомидин метаболизируется в печени, поэтому у пациентов с печеночной недостаточностью он должен применяться с осторожностью. Таким пациентам показано снижение поддерживающей дозы (см. разделы "Фармакокинетика" и "Особые указания").

Дети. Безопасность и эффективность препарата Дексдор не достаточно изучена у детей от 0 до 18 лет. Текущие доступные исследования описаны в разделах "Побочное действие", "Фармакологическое действие" и "Фармакокинетика", но рекомендаций по режиму не может быть дано.

Способ введения

Дексдор должен вводиться только после разведения в виде в/в инфузий с помощью специального оборудования (инфузомат).

Каждая ампула препарата предназначена только для одного пациента.

Приготовление раствора

С целью достижения рекомендуемой концентрации (4 мкг/мл или 8 мкг/мл) Дексдор допустимо разводить в 5% растворе декстрозы, растворе Рингера, маннитоле или 0.9% растворе натрия хлорида. Ниже представлены таблицы объема концентрата и необходимого объема инфузионной среды.

В случае, если требуемая концентрация составляет 4 мкг/мл:

В случае, если требуемая концентрация составляет 8 мкг/мл:

Приготовленный раствор следует осторожно встряхнуть для полного смешения его компонентов.

До введения раствор необходимо визуально проверить на наличие механических включений или изменение цвета.

Дексдор фармацевтически совместим со следующими лекарственными препаратами: раствор Рингера лактата, 5% раствор декстрозы, 0.9% раствор натрия хлорида, 20% раствор маннитола, тиопентал натрия, этомидат, векурония бромид, панкурония бромид, суксаметоний, атракурия безилат, мивакурия хлорид, рокурония бромид, гликопиррония бромид, фенилэфрина гидрохлорид, атропина сульфат, допамин, норэпинефрин, добутамин, мидазолам, морфина сульфат, фентанила цитрат, плазмозамещающие средства.

Неиспользованный препарат должен уничтожаться в соответствии с местными требованиями.

Повышенная чувствительность к веществам, входящим в состав продукта, и растениям, являющимся их источниками.

• гиперчувствительность к компонентам препарата;
• AV-блокада II-III степени (при отсутствии искусственного водителя ритма);
• неконтролируемая артериальная гипотензия;
• острая цереброваскулярная патология;
• детский возраст до 12 лет (для показания "седация при проведении анестезиологического пособия/седация в сознании" - детский возраст до 18 лет).

Резюме по профилю безопасности

При седации у взрослых пациентов и детей старше 12 лет, находящихся в отделении анестезиологии, реанимации и интенсивной терапии, необходимая глубина седации которых не превышает пробуждение в ответ на голосовую стимуляцию

Наиболее частыми сообщаемыми нежелательными лекарственными реакциями в ответ на введение дексмедетомидина в условиях отделения анестезиологии, реанимации и интенсивной терапии являются снижение или повышение АД и брадикардия, возникающие соответственно приблизительно у 25, 15 и 13% пациентов.

Снижение АД и брадикардия также являлись наиболее частыми обусловленными дексмедетомидином серьезными нежелательными реакциями, возникавшими соответственно у 1.7 и 0.9% рандомизированных пациентов отделения интенсивной терапии.

При седации у неинтубированных взрослых пациентов до и/или во время проведения диагностических или хирургических вмешательств, т.е. седации при проведении анестезиологического пособия/седации в сознании

Наиболее часто сообщаемые нежелательные реакции при применении дексмедетомидина во время седации при проведении анестезиологического пособия перечислены ниже (протоколы исследований фазы III содержали заранее определенные пределы изменений АД, частоты дыхания и ЧСС, которые относятся к нежелательным явлениям).

• гипотензия (55% в группе дексмедетомидина по сравнению с 30% в группе плацебо, получавших резервную терапию мидазоламом и фентанилом);
• угнетение дыхания (38% в группе дексмедетомидина по сравнению с 35% в группе плацебо, получавших резервную терапию мидазоламом и фентанилом);
• брадикардия (14% в группе дексмедетомидина по сравнению с 4% в группе плацебо, получавших резервную терапию мидазоламом и фентанилом).

Табличное резюме по нежелательным реакциям

Нежелательные реакции, перечисленные в таблице ниже, получены по результатам объединенных данных из клинических исследований у пациентов отделения интенсивной терапии.

Нежелательные реакции сгруппированы по частоте с использованием следующей градации: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000).

¹ См. ниже описание отдельных нежелательных реакций.
² Нежелательная реакция также наблюдалась в исследованиях седации при проведении анестезиологического пособия.
³ Частота "часто" в исследовании седации в условиях реанимации.

Описание отдельных нежелательных реакций

Клинически значимые снижение АД и брадикардия должны быть купированы, как указано в разделе "Особые указания".

У относительно здоровых лиц, не находившихся в отделении интенсивной терапии, введение дексмедетомидина иногда приводило к блокаде синусового узла. Симптомы купировались при подъеме ног (выше уровня головы) и введении м-холиноблокаторов, таких как атропин и гликопиррония бромид.

В отдельных случаях у пациентов с предшествующей брадикардией она прогрессировала до эпизодов асистолии. Также сообщалось о случаях остановки сердца, часто с предшествующей брадикардией или AV-блокадой.

Повышение АД было связано с введением нагрузочной дозы, поэтому его можно избежать, избегая введения нагрузочной дозы или уменьшая скорость инфузии или нагрузочную дозу.

Дети

Профиль безопасности применения препарата Дексдор с целью седации до 5 суток у подростков (12-17 лет) был сходным с профилем взрослых.

Проводилась оценка лечения детей старше 1 месяца, преимущественно после операции, в отделении анестезиологии, реанимации и интенсивной терапии продолжительностью до 24 ч; был продемонстрирован профиль безопасности, сопоставимый профилю у взрослых. Данные в отношении новорожденных (24-44 недели гестации) очень ограничены, дозы ограничены поддерживающими дозами <0.2 мкг/кг/ч. Литературные источники сообщали о единственном случае гипотермической брадикардии у новорожденного.

БАД к пище.

Действие конкретного продукта определяется биологическими свойствами активных веществ, входящих в его состав.

В состав используемой биологически активной добавки к пище могут быть включены не все перечисленные ниже активные вещества.

Полифенольные соединения - это природные органические вещества, в молекуле которых имеется 2 или более фенольные группы. Являются антиоксидантами. Способны оказывать бактерицидное действие, улучшают состояние иммунной системы, уменьшают проницаемость капилляров. К полифенольным соединениям относятся флавоноиды, танин; лигнаны.

Флавоноиды широко распространены в растительном мире. Они обладают выраженными антиоксидантными свойствами, различным флавоноидам присущи антиаллергенные, противовоспалительные, антивирусные, антибактериальные свойства и другие типы биологической активности. В растениях флавоноиды встречаются в виде флавоногликозидов и в свободном виде.

К основным классам флавоноидов относятся флаваноны (гесперидин, нарингин), дигидрохалконы, халконы, флаваны (катехин, антоцианидины), флаванонолы (дигидрофлавонолы), флавонолы (кверцетин, дигидрокверцетин, рутин), флавоны (апигенин, лютеолин), и изофлавоноиды.

Катехины – соединения растительного происхождения. Широко распространены в природе катехин и его диастереомер – эпикатехин. Обладают высокой биологической активностью: регулируют проницаемость капилляров. Катехины содержатся во многих растениях и продуктах растительного происхождения, являются сильными антиоксидантами. Обладают целым рядом полезных свойств, в т.ч. способствуют укреплению стенки капилляров, более эффективному использованию организмом аскорбиновой кислоты; задерживают развитие дегенеративных заболеваний костной ткани; способствуют улучшению состояния кожи; проявляют антибактериальные и противовоспалительные свойства; могут подавлять Helicobacter pylori, не затрагивая при этом полезные микроорганизмы кишечной биоты.

Антиоксидантные свойства катехинов в несколько раз сильнее, чем у витаминов С и Е.

Танины (дубильные кислоты) – органические вещества природного происхождения. Больше всего танинов содержится в коре дуба. Придают терпкий вкус фруктам, винам, содержатся в чае. Отличие дубильных веществ от других полифенольных соединений — это способность образовывать прочные водородные связи с белками.Обладают вяжущими, антибактериальными, кровоостанавливающими и противовоспалительными свойствами.

Антоцианидины – в растениях присутствуют в виде гликозидов (антоцианов). Придают растительным тканям разнообразную окраску – от розовой до черно-фиолетовой.

Гесперидин - биофлавоноид. Уменьшает растяжимость вен, повышает их тонус, что способствует снижению венозного застоя; уменьшает проницаемость капилляров и повышает их резистентность, улучшает микроциркуляцию и лимфоотток.

Лигнаны – в наибольшем количестве содержатся в лимоннике китайском. Лигнаны лимонника - схизандрины, обладают тонизирующей активностью. Элеутерозиды - лигнаны элеутерококка - повышают синтез эндорфинов, вызывающих расщепление жиров и высвобождение их в кровь. Активизируют метаболизм углеводов, предотвращая превращение последних в жиры.

Рутозид (рутин) - ангиопротектор. Относится к группе витамина P. Устраняя повышенную проницаемость капилляров, укрепляет сосудистую стенку, уменьшает ее отечность и воспаление. Обладает антиагрегантным действием, что способствует улучшению микроциркуляции. Замедляет развитие диабетической ретинопатии. При местном применении оказывает также охлаждающее и успокаивающее действие.

Витамин С (аскорбиновая кислота) обеспечивает синтез коллагена; участвует в формировании и поддержании структуры и функции хрящей, костей, зубов; влияет на образование гемоглобина, созревание эритроцитов.

Витамин Е (α-токоферола ацетат) обладает антиоксидантными свойствами, поддерживает стабильность эритроцитов, предупреждает гемолиз; оказывает положительное влияние на функции половых желез, нервной и мышечной ткани.

Каротиноиды (бетакаротен, лютеин, ликопин) являются природными органическими пигментами, синтезируемыми бактериями, грибами, водорослями, высшими растениями и коралловыми полипами; окрашены в желтый, оранжевый или красный цвета. Бетакаротен является предшественником витамина А. Оказывает антиоксидантное действие, обладает способностью инактивировать свободные радикалы в условиях гипоксии. Обладает иммуномодулирующим действием. Повышает устойчивость организма к инфекциям.

Кофеин - повышает умственную и физическую работоспособность, стимулирует психическую деятельность, двигательную активность, укорачивает время реакций, временно уменьшает утомление и сонливость.

Органические кислоты, в т.ч. гидроксилимонная, группа гидроксикоричных кислот содержатся преимущественно в продуктах растительного происхождения: во фруктах, ягодах, некоторых овощах и продуктах их переработки. Считается, что органические кислоты способствую ускорению физиологических процессов.

Панаксозиды – тритерпеновые гликозиды, основным источником является корень женьшеня. Повышают устойчивость организма к вредным физическим, химическим и биологическим факторам. Иммуностимулирующее действие их выражается в стимуляции продукции антител, сопровождающейся увеличением количества общего белка и гамма-глобулинов в крови. Панаксозиды стимулируют кроветворение, почти в 2 раза усиливают биосинтез нуклеиновых кислот, белков и жиров в костном мозге.Способствуют нормализации работы органов и различных функций организма.

Эсцин - тритерпеновый гликозид (сапонин) из плодов (семян) конского каштана. Обладает выраженной капилляропротективной активностью, оказывает антиэкссудативное действие.

Салидрозид - фенольный гликозид, в значительном количестве содержится в корнях и корневище родиолы розовой и родиолы четырехраздельной, в коре ивы; обладает стимулирующим и адаптогенным действием.

Арбутин - фенольный гликозид, в организме человека расщепляется на гидрохинон и глюкозу. Обладает выраженными антисептическими свойствами. Содержится во многих растениях, в т.ч. в грушанке, бруснике, толокнянке, шелковице, бадане, кавказской чернике. Активное соединение оказывает значительное антисептическое действие на мочевыводящие пути.

Дексмедетомидин является высокоселективным агонистом α₂-адренорецепторов с широким спектром фармакологических свойств. Обладает симпатолитическим эффектом благодаря снижению высвобождения норадреналина из окончаний симпатических нервов. Седативный эффект обусловлен снижением возбуждения голубого пятна ствола головного мозга (ядро с преобладанием норадренергических нейронов). Дексмедетомидин обладает анальгезирующим и анестетик/анальгетик-сберегающим эффектами. Сердечно-сосудистые эффекты носят дозозависимый характер: при низкой скорости инфузии преобладает центральный эффект, что приводит к снижению ЧСС и АД. При использовании высоких доз преобладает периферическая вазоконстрикция, приводящая к повышению общего сосудистого сопротивления, АД и к дальнейшему усилению брадикардии. Дексмедетомидин практически не обладает способностью угнетать дыхание при приеме в качестве монотерапии здоровыми пациентами.

Седация взрослых пациентов в условиях отделения анестезиологии, реанимации и интенсивной терапии (ОАРИТ)

В плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов, находящихся в послеоперационном отделении интенсивной терапии, ранее интубированных и седированных с помощью мидазолама или пропофола, Дексдор значительно снижал потребность в дополнительной седации (мидазолам или пропофол) и опиоидах в течение 24 ч. Большинство пациентов, получавших дексмедетомидин, не нуждались в дополнительной седации. Пациенты могли быть успешно экстубированы без прекращения инфузии препарата Дексдор . Исследования, проведенные вне отделения интенсивной терапии, подтвердили, что Дексдор можно безопасно вводить пациентам без интубации трахеи при наличии условий для адекватного мониторинга.

Дексмедетомидин был сходным с мидазоламом (отношение рисков 1.07; 95% ДИ 0.971, 1.176) и пропофолом (отношение рисков 1.00; 95% ДИ 0.922, 1.075) по времени пребывания в целевом диапазоне седации у преимущественно терапевтических пациентов отделения интенсивной терапии, нуждающихся в длительной от легкой до умеренной седации (RASS от 0 до -3) в течение 14 дней; сокращал длительность искусственной вентиляции легких по сравнению с мидазоламом и время до экстубации трахеи по сравнению с пропофолом и мидазоламом. Пациенты, получавшие дексмедетомидин, легче просыпались, лучше сотрудничали с персоналом и лучше сообщали об интенсивности боли по сравнению с пациентами, получавшими мидазолам или пропофол.

У пациентов, получавших дексмедетомидин, чаще развивались артериальная гипотензия и брадикардия, но реже тахикардия по сравнению с пациентами, получавшими мидазолам, и чаще развивалась тахикардия, но частота развития артериальной гипотензии была сходна по сравнению с пациентами, получавшими пропофол. Частота развития делирия, оцениваемая с помощью шкалы CAM-ICU (метод оценки спутанности сознания в отделении интенсивной терапии), в исследовании была ниже по сравнению с мидазоламом, а нежелательные явления, связанные с делирием, развивались реже в группе дексмедетомидина по сравнению с пропофолом. Те пациенты, которым прекратили седацию в связи с недостаточным уровнем седации, были переведены на пропофол или мидазолам.

Риск недостаточного уровня седации был выше у пациентов, которых трудно было седировать стандартными методами незамедлительно по сравнению с пациентами, которые переключались на другой седативный метод.

Седация детей в условиях отделения анестезиологии, реанимации и интенсивной терапии (ОАРИТ)

Эффективность и безопасность препарата Дексдор для седации в ОАРИТ была изучена в группе детей 12-17 лет (n=57). Седация препаратом Дексдор проводилась до 5 суток в виде в/в инфузии без насыщающей дозы, начальная доза составила 0.7 мкг/кг/ч с возможностью титрования в диапазоне 0.2-1.4 мкг/кг/ч для достижения целевого значения седации. 92% пациентов (95% ДИ: 86.04-95.80%) находились в целевом уровне седации, 98.2% пациентам (95% ДИ: 87.76-99.77%) не требовалась дополнительная терапия седативными препаратами.

Доказательство эффективности у детей было выявлено ранее в дозо-контролируемом исследовании в ОАРИТ на большой послеоперационной популяции в возрасте от 1 месяца до <17 лет. Приблизительно 50% пациентов, получавших дексмедетомидин, не требовали дополнительной седации с помощью мидазолама на протяжении лечебного периода в 20.3 ч, но не превышающем 24 ч. Нет данных по применению препарата свыше 24 ч у возрастной группы до 12 лет. Информация по применению препарата у новорожденных (28-44 недели гестации) очень ограничена и описывает только использование низких доз (<0.2 мкг/кг/ч). Новорожденные могут быть особенно чувствительными к брадикардическому эффекту препарата Дексдор при наличии гипотермии и при состояниях, когда сердечный выброс определяется ЧСС.

В двойных слепых контролируемых исследованиях препарата сравнения в ОАРИТ частота возникновения угнетения коры надпочечников у пациентов, получающих дексмедетомидин (n=778) составляла 0.5% в сравнении с 0% у пациентов, получающих либо мидазолам (n=338), либо пропофол (n=275). Это нежелательное явление было отмечено как легкое в 1 случае и средней тяжести в 3 случаях.

Седация при проведении анестезиологического пособия у взрослых пациентов во время диагностических и хирургических манипуляций)/седация в сознании

Безопасность и эффективность дексмедетомидина для седации неинтубированных пациентов до и/или во время хирургических и диагностических вмешательств оценивали в рамках двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых многоцентровых исследований.

В Исследование 1 рандомизировали пациентов, которым выполняли определенные операции/процедуры под контролируемой анестезией и местной/региональной анестезией, которые получали нагрузочную дозу дексмедетомидина 1 мкг/кг (n=129), или 0.5 мкг/кг (n=134), или плацебо (физиологический раствор: n=63) в течение более 10 мин, а затем поддерживающую инфузию со скоростью 0.6 мкг/кг/ч. Скорость поддерживающей инфузии исследуемым препаратом титрировали от 0.2 мкг/кг/ч до 1 мкг/кг/ч. Количество пациентов, которые достигли целевого уровня седации (шкала оценки бодрствования и седации, OAA/S<4), без необходимости введения резервного седативного препарата мидазолама, составляла 54% пациентов в группе, получавшей 1 мкг/кг дексмедетомидина и 40% в группе, получавшей 0.5 мкг/кг дексмедетомидина, в сравнении с 3% пациентов в группе плацебо. Различие рисков в количестве пациентов, рандомизированных в группу дексмедетомидина 1 мкг/кг и группу дексмедетомидина 0.5 мкг/кг, и не требующих введения резервного седативного препарата мидазолама, составляла 48% (95% ДИ: 37-57%) и 40% (95% ДИ: 28-48%), соответственно, в сравнении с плацебо. Средняя доза резервного седативного препарата мидазолама составляла 1.5 (0.5-0.7) мг в группе дексмедетомидина 1.0 мкг/кг, 2 (0.5-8.0) мг в группе дексмедетомидина 0.5 мкг/кг и 4.0 (0.5-14.0) мг в группе плацебо. Разница средних значений резервной дозы мидазолама в группе дексмедетомидина 1 мкг/кг и группе дексмедетомидина 0.5 мкг/кг в сравнении с плацебо составляла -3.1 мг (95% ДИ: -3.8 - -2.5) и -2.7 мг (95% ДИ: -3.3 - -2.1) соответственно, в пользу дексмедетомидина. Среднее время до введения первой дозы резервного мидазолама составляла 114 мин в группе дексмедетомидина 1.0 мкг/кг, 40 мин в группе дексмедетомидина 0.5 мкг/кг и 20 мин в группе плацебо.

В Исследовании 2 рандомизировали пациентов, которым проводили фиброоптическую интубацию трахеи при сохраненном сознании под местной анестезией, для получения нагрузочной инфузии дексмедетомидина в дозе 1 мкг/кг (n=55) или плацебо (физиологический раствор) (n=50) в течение свыше 10 мин с последующей постоянной поддерживающей инфузией со скоростью 0.7 мкг/кг/ч. Количество пациентов, у которых удалось достичь и удерживать целевое значение уровня седации >2 по шкале RSS (шкала седации Рамсея) без введения резервного седативного препарата мидазолама, составила 53% в группе дексмедетомидин по сравнению с 14% в группе плацебо. Различие рисков в количестве пациентов, рандомизированных в группу дексмедетомидина, не нуждающихся в резервной терапии мидазоламом, составила 43% (95% ДИ: 23-57%) в сравнении с плацебо. Средняя доза резервного седативного препарата мидазолама составляла 1.1 мг в группе дексмедетомидина и 2.8 мг в группе плацебо. Разница в средних значениях дозы мидазолама составляла -1.8 мг (95% ДИ: -2.7 - -0.86) в пользу дексмедетомидина.

Фармакокинетика дексмедетомидина изучалась у здоровых добровольцев при краткосрочном в/в введении и у пациентов отделения интенсивной терапии при длительном инфузионном введении препарата.

Распределение

Дексмедетомидин подчиняется двухкамерной модели распределения. У здоровых добровольцев он подвергается быстрой фазе распределения с периодом полураспределения (T_1/2α) равным 6 мин.

Среднее значение терминального периода полувыведения (T_1/2) приблизительно равно 1.9-2.5 ч (min - 1.35, max - 3.68 ч) и среднее значение равновесного объема распределения (V_ss) приблизительно равно 1.16-2.15 л/кг (90-151 л). Среднее значение плазменного клиренса (Cl) - 0.46-0.73 л/ч/кг (35.7-51.1 л/ч). Средняя масса тела, характерная для указанных V_ss и Cl равнялась 69 кг. Плазменная фармакокинетика Дексмедетомидин у пациентов отделения интенсивной терапии после введения препарата >24 ч сопоставима. Расчетные фармакокинетические параметры: T_1/2 приблизительно равен 1.5 ч, V_ss - приблизительно 93 л и Cl - приблизительно 43 л/кг. В диапазоне доз от 0.2 до 1.4 мкг/кг/ч фармакокинетика дексмедетомидина линейна, он не кумулирует при лечении продолжительностью до 14 дней. Связывание с белками плазмы дексмедетомидина - 94%. Степень связывания с белками плазмы постоянна в диапазоне концентраций от 0.85 до 85 нг/мл. Дексмедетомидин связывается как с сывороточным альбумином человека, так и с α1-кислым гликопротеином, сывороточный альбумин является основным белком, с которым дексмедетомидин связывается в плазме крови.

Метаболизм и выведение

Дексмедетомидин полностью метаболизируется в печени. Начальный метаболизм протекает по трем метаболическим путям: прямое N-глюкуронирование, прямое N-метилирование и опосредованное цитохромом P450 окисление. Преобладающими метаболитами дексмедетомидина в кровотоке являются два изомерных N-глюкуронида. Метаболит H-1 (N-метил-3-гидроксиметилдексмедетомидина O-глюкуронид) также является основным циркулирующим продуктом биотрансформации дексмедетомидина. Цитохром P450 катализирует образование двух второстепенных циркулирующих метаболитов: 3-гидроксиметилдексмедетомидин образуется путем гидроксилирования по 3-метильной группе дексмедетомидина и H-3 образуется за счет окисления имидазольного кольца. Согласно доступной информации образование окисленных метаболитов происходит с участием ряда изоферментов цитохрома P450 (CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 и CYP2C19). Эти метаболиты не обладают значимой фармакологической активностью.

После в/в введения радиоактивно меченого дексмедетомидина через 9 дней приблизительно 95% радиоактивности обнаруживалось в моче и 4% в кале. Основными метаболитами в моче являются два изомерных N-глюкуронида, составляющие 34% введенной дозы, и N-метил-3-гидроксиметилдексмедетомидина O-глюкуронид, составляющий 14.51% дозы. Второстепенные метаболиты: дексмедетомидин-карбоновая кислота, 3-гидроксиметилдексмедетомидин и его O-глюкуронид составляют 1.11-7.66% дозы. Менее 1% неизмененного дексмедетомидина обнаруживается в моче. Около 28% метаболитов в моче являются неустановленными второстепенными.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Значительные различия в фармакокинетике в зависимости от возраста и пола отсутствуют. По сравнению со здоровыми добровольцами у лиц с печеночной недостаточностью снижается степень связывания дексмедетомидина с белками плазмы. Средняя доля несвязанной фракции дексмедетомидина колебалась от 8.5% у здоровых добровольцев до 17.9% у лиц с тяжелой печеночной недостаточностью. У пациентов с различной степенью печеночной недостаточности (классы A, B и C по шкале Чайлд-Пью) снижался печеночный клиренс дексмедетомидина и удлинялся T_1/2 из плазмы. Средние значения плазменного клиренса несвязанного дексмедетомидина у лиц с легкой, средней и тяжелой печеночной недостаточностью составляли соответственно 59, 51 и 32% от наблюдаемых у здоровых добровольцев. Средний T_1/2 у лиц с легкой, средней и тяжелой печеночной недостаточностью удлинялся до 3.9, 5.4 и 7.4 ч соответственно. Несмотря на то, что подбор дозы дексмедетомидина осуществляется по степени седативного эффекта, у пациентов с печеночной недостаточностью в зависимости от степени нарушения или клинического ответа следует рассмотреть возможность снижения начальной или поддерживающей дозы препарата.

По сравнению со здоровыми добровольцами у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК <30 мл/мин) фармакокинетика дексмедетомидина не изменяется.

Данные по детям, от новорожденных (рожденных на 28-44 неделях беременности) до детей в возрасте 17 лет ограничены. Т_1/2 дексмедетомидина у детей (от 1 мес до 17 лет) соответствует наблюдаемому у взрослых, но у новорожденных ( до 1 мес) наблюдается более длинный период. В возрастных группах от 1 мес до 6 лет период плазменного клиренса с поправкой на массу тела был длительнее, но у детей старшего возраста наблюдался более короткий период. У новорожденных (до 1 мес) период плазменного клиренса с поправкой на массу тела оказался короче (0.9 л/ч/кг), чем в старших группах, в связи с незрелостью. Имеющиеся данные представлены в следующей таблице:

Беременность

Данные о применении дексмедетомидина у беременных женщин отсутствуют или ограничены.

В исследованиях у животных выявлена репродуктивная токсичность. Дексдор не следует применять во время беременности, если клиническое состояние женщины не требует лечения дексмедетомидином.

Период грудного вскармливания

Дексмедетомидин выделяется с грудным молоком человека, однако его уровни находятся ниже предела обнаружения через 24 ч после прекращения введения препарата. Риск для младенца не может быть исключен. Решение о прекращении грудного вскармливания или прекращения терапии дексмедетомидином должно быть принято с учетом пользы грудного вскармливания для младенца и пользы терапии дексмедетомидином для матери.

Фертильность

В исследовании фертильности на крысах дексмедетомидин не оказал влияния на репродуктивную функцию самцов или самок. Нет данных в отношении влияния на репродуктивную функцию у человека.

Не является лекарственным препаратом.

Перед применением продукта следует проконсультироваться с врачом.

Не превышать рекомендуемую дозу используемого продукта.

У детей следует применять только БАД, предназначенные для соответствующей возрастной группы.

Дексдор предназначен только для применения в условиях анестезиологии, реанимации и интенсивной терапии, а также в операционной и при проведении диагностических вмешательств, его применение в других условиях не рекомендуется. Во время инфузии препарата должен осуществляться непрерывный мониторинг сердечной деятельности. У неинтубированных пациентов должен осуществляться мониторинг дыхания в связи с риском угнетения дыхания и, в некоторых случаях, развития апноэ (см. раздел "Побочное действие").

Время для восстановления после применения дексмедетомидина составляет около 1 ч. При применении в амбулаторных условиях необходимо продолжить тщательный мониторинг в течение не менее 1 ч (или в течение более долгого периода в зависимости от состояния пациента), медицинское наблюдение должно продолжаться в течение еще 1 ч для того, чтобы убедиться в безопасности для пациента.

Не следует вводить Дексдор болюсно и не рекомендуется использовать нагрузочную дозу в условиях ОАРИТ. Допускается одновременное применение альтернативного седативного средства, особенно в первые часы лечения острого возбуждения или во время проведения медицинских процедур.

Во время седации при проведении анестезиологического пособия можно применять малые дозы болюсных инъекций другого седативного средства для быстрого достижения желаемого уровня седации.

Некоторые пациенты, получающие Дексдор , легко пробуждались и быстро шли на контакт после физической или вербальной стимуляции. При отсутствии других клинических симптомов данный признак изолированно не должен рассматриваться как неэффективность препарата.

Обычно дексмедетомидин не вызывает глубокую седацию, поэтому пациентов можно легко разбудить. Вследствие этого дексмедетомидин не подходит пациентам, нуждающимся в глубокой седации.

Дексдор не должен применяться в качестве общего анестетика при интубации или для обеспечения седации при применении миорелаксантов.

Дексмедетомидин не подавляет судорожную активность, поэтому не должен применяться в монотерапии при эпилептическом статусе.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении дексмедетомидина с лекарственными средствами, обладающими седативным эффектом или влияющими на сердечно-сосудистую систему, вследствие возможного аддитивного эффекта.

Дексдор не рекомендуется применять для контролируемой пациентами седации. Соответствующие данные отсутствуют.

При применении препарата Дексдор в амбулаторных условиях выписка пациентов возможна под наблюдение третьими лицами. Пациентам следует рекомендовать воздержаться от управления автомобилем или занятий другими потенциально опасными видами деятельности и, если возможно, избегать применения других средств, которые могут других средств, которые могут оказывать седативный эффект (например, бензодиазепины, опиоиды, алкоголь) в течение достаточного времени в соответствии с наблюдаемыми эффектами дексмедетомидина, в зависимости от процедуры, принимаемых лекарственных средств, возраста и состояния пациентов.

Необходимо соблюдать осторожность при применении дексмедетомидина у пациентов пожилого возраста. При применении дексмедетомидина пациенты старше 65 лет могут быть более склонны к гипотензии, в частности при использовании нагрузочной дозы и при проведении процедур. Необходимо рассмотреть возможность снижения дозы.

Дексдор снижает ЧСС и АД (центральное симпатолитическое действие), но в более высоких концентрациях вызывает периферическую вазоконстрикцию, приводящую к повышению АД (см. раздел "Фармакологическое действие"). Вследствие этого Дексдор не подходит пациентам с серьезной нестабильностью гемодинамики.

При введении дексмедетомидина пациентам с сопутствующей брадикардией следует соблюдать осторожность. Данные о влиянии применения препарата на пациентов с ЧСС <60 ограничены, поэтому такие пациенты нуждаются в особом контроле и наблюдении. Брадикардия, как правило, не требует лечения, при необходимости хорошо купируется введением м-холиноблокаторов или снижением дозы препарата. Пациенты, занимающиеся спортом и имеющие низкую ЧСС, могут быть особенно чувствительны к отрицательному хронотропному эффекту агонистов α₂-адренорецепторов; были описаны случаи блокады синусового узла. Также сообщалось о случаях остановки сердца, часто с предшествующей брадикардией или AV-блокадой (см. раздел "Побочное действие").

У пациентов с сопутствующей артериальной гипотензией (особенно рефрактерной к вазоконстрикторам), в т.ч. хронической, гиповолемией или сниженным функциональным резервом, таким как пациенты с тяжелой желудочковой дисфункцией и пожилые, гипотензивный эффект препарата Дексдор может быть более выраженным, это требует особого внимания к таким пациентам (см. раздел "Противопоказания"). Снижение АД, как правило, не требует особых мер, но при необходимости нужно быть готовым к снижению дозы, введению средств для восполнения объема циркулирующей крови и/или вазоконстрикторов.

У пациентов с поражением вегетативной системы (например, вследствие травмы спинного мозга) гемодинамические эффекты после введения препарата Дексдор могут быть более выраженными и требовать особого контроля.

Транзиторная артериальная гипертензия наблюдалась, в первую очередь, во время введения нагрузочной дозы в связи с периферическим вазоконстрикторным эффектом дексмедетомидина, поэтому введение нагрузочной дозы при седации в ОАРИТ не рекомендуется. Лечение повышенного АД, как правило, не требуется, однако следует рассмотреть возможность снижения скорости введения препарата.

Местная вазоконстрикция при высокой концентрации может иметь большое значение для пациентов с ИБС или тяжелыми цереброваскулярными заболеваниями. Состояние таких пациентов должно тщательно мониторироваться. При появлении признаков ишемии миокарда или головного мозга следует снизить дозу препарата или прекратить его введение.

Рекомендуется применять дексмедетомидин с осторожностью в комбинации со спинальной или эпидуральной анестезией из-за возможного повышения риска гипотензии и брадикардии.

У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью следует соблюдать осторожность, т.к. снижение клиренса дексмедетомидина при избыточном введении препарата у таких пациентов может привести к повышению риска развития нежелательных реакций, чрезмерной седации и пролонгации эффектов.

Опыт применения препарата Дексдор при тяжелых неврологических состояниях (черепно-мозговая травма, состояния после нейрохирургических операций) ограничен, поэтому препарат должен применяться с осторожностью, особенно при необходимости глубокой седации.

При выборе терапии следует учитывать, что Дексдор может снижать церебральный кровоток и внутричерепное давление.

При резкой отмене агонистов α₂-адренорецепторов после длительного их применения в редких случаях возникал синдром "отмены". При развитии ажитации и повышения АД сразу после отмены дексмедетомидина следует учитывать возможность возникновения данного состояния.

Дексмедетомидин может вызывать гипертермию, которая может быть устойчивой к традиционным методам охлаждения. Лечение дексмедетомидином следует прекратить в случае длительной необъяснимой лихорадки и не рекомендуется применять пациентам, предрасположенным к злокачественной гипертермии.

Дексдор содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в мл.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентам рекомендуется воздержаться от управления транспортными средствами или выполнения других опасных задач, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, в течение соответствующего периода времени после получения препарата Дексдор для седации при проведении анестезиологического пособия.

Исследование лекарственного взаимодействия проводилось только у взрослых.

Одновременное применение дексмедетомидина со средствами для анестезии, седативными, снотворными средствами и наркотическими анальгетиками приводит к усилению их эффектов, таких как седация, анестезия, анальгезия и кардиореспираторные эффекты. Целевые исследования подтвердили усиление эффекта при применении с изофлураном, пропофолом, алфентанилом и мидазоламом. Фармакокинетического взаимодействия между дексмедетомидином и изофлураном, пропофолом, алфентанилом и мидазоламом не выявлено. Однако вследствие возможного фармакодинамического взаимодействия при их одновременном применении с дексмедетомидином может потребоваться снижение дозы дексмедетомидина или одновременно применяемых средств для анестезии, седативных, снотворных средств или наркотических анальгетиков.

Ингибирование энзимов CYP, включая CYP2B6, с помощью дексмедетомидина было исследовано при инкубировании микросомальных клеток печени человека. Согласно исследованиям in vitro существует потенциальная возможность взаимодействия in vivo между дексмедетомидином и субстратами, преимущественно с CYP2B6.

По результатам исследований in vitro дексмедетомидин может индуцировать изоферменты CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 и CYP3A4, такая возможность в исследованиях in vivo не исключается. Клиническая значимость неизвестна.

У пациентов, принимающих лекарственные средства, вызывающие снижение АД и брадикардию, например, бета-адреноблокаторов, следует учитывать возможность усиления указанных эффектов (однако дополнительное усиление этих эффектов в исследовании с эсмололом было умеренным).

В рамках клинических исследований и пострегистрационного применения сообщалось о нескольких случаях передозировки дексмедетомидина. Согласно имеющимся данным скорость введения в таких случаях достигала 60 мкг/кг/ч в течение 36 мин и 30 мкг/кг/ч в течение 15 мин у 20-месячного ребенка и взрослого соответственно.

Симптомы: наиболее частыми нежелательными лекарственными реакциями вследствие передозировки были брадикардия, снижение АД, повышение АД, чрезмерная седация, угнетение дыхания и остановка сердца.

Лечение: в случае передозировки, проявляющейся клинической симптоматикой, введение дексмедетомидина следует уменьшить или прекратить. Ожидаемые эффекты являются, главным образом, сердечно-сосудистыми и должны купироваться согласно клиническим показаниями (см. раздел "Особые указания"). При высоких концентрациях повышение АД может преобладать над его снижением. В клинических исследованиях остановка синусового узла разрешалась самостоятельно или в ответ на введение атропина и гликопиррония бромида. В отдельных случаях тяжелой передозировки, сопровождавшейся остановкой сердца, требовалось проведение реанимационных мероприятий.