Гинестрил и Лерканорм

• лечение лейомиомы матки (размером до 12 недель беременности).

Препарат применяют внутрь в дозе 50 мг (1 таб.) 1 раз/сут. Курс лечения - 3 месяца.

Внутрь по 10 мг 1 раз/сут не менее чем за 15 минут до еды, предпочтительно утром. В зависимости от достигнутого терапевтического эффекта доза может быть увеличена до 20 мг. Терапевтическую дозу подбирают постепенно, при необходимости, увеличение дозы до 20 мг осуществляется через 2 недели после начала лечения.

• повышенная чувствительность к мифепристону или другим компонентам препарата;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• надпочечниковая недостаточность;
• длительная терапия ГКС;
• острая или хроническая почечная недостаточность;
• печеночная недостаточность;
• порфирия;
• нарушения гемостаза (в т.ч. предшествующее лечение антикоагулянтами);
• воспалительные заболевания женских половых органов;
• тяжелая экстрагенитальная патология;
• субмукозное расположение миоматозных узлов;
• лейомиома матки, превышающая в размерах 12 недель беременности;
• опухоли яичников;
• гиперплазия эндометрия.

С осторожностью

Хронические обструктивные заболевания легких (в т.ч. бронхиальная астма), тяжелая артериальная гипертензия, нарушения ритма сердца, хроническая сердечная недостаточность.

В соответствии с градацией частоты нежелательных реакций согласно ВОЗ "частота неизвестна" - по имеющимся данным определить частоту встречаемости нежелательной реакции не представляется возможным.

Со стороны репродуктивной системы: частота неизвестна - нарушения менструального цикла, аменорея, олигоменорея, дискомфорт и боль внизу живота, простая гиперплазия эндометрия (обратимая после отмены препарата).

Со стороны пищеварительной системы: частота неизвестна - тошнота, рвота, диарея.

Аллергические реакции: частота неизвестна - зуд, крапивница.

Прочие: частота неизвестна - головная боль, головокружение, гипертермия, слабость.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко отмечались эффекты, связанные с сосудорасширяющим действием - периферические отеки, ощущение "приливов" крови к лицу, сердцебиение, тахикардия, боль в груди, снижение АД, стенокардия, инфаркт миокарда, астения, утомляемость, головная боль, головокружение.

Со стороны пищеварительной системы: очень редко - диспепсия, тошнота, рвота, боль в эпигастрии, диарея, обратимое повышение активности печеночных ферментов, гиперплазия десен.

Прочие: очень редко - полиурия, кожная сыпь, сонливость, миалгия.

Синтетический стероидный антигестагенный препарат (блокирует действие прогестерона на уровне рецепторов), гестагенной активностью не обладает. Отмечен антагонизм с глюкокортикоидами (за счет конкуренции на уровне связи с рецепторами).

Ключевую роль в патогенезе лейомиомы матки играют половые гормоны, особенно прогестерон. Применение мифепристона как блокатора прогестероновых рецепторов может способствовать как торможению роста опухоли, так и уменьшению размеров миоматозных узлов и матки.

Отмечен антагонизм мифепристона с ГКС за счет конкуренции на уровне связи с рецепторами.

Блокатор медленных кальциевых каналов, производное дигидропиридинового ряда. Ингибирует трансмембранный ток кальция в кардиомиоциты и клетки гладкой мускулатуры. Механизм гипотензивного эффекта обусловлен прямым релаксирующим действием на гладкие мышцы сосудов, в результате этого снижается ОПСС. Обладает пролонгированным антигипертензивным действием. Благодаря высокой селективности отрицательное инотропное действие отсутствует.

Длительность терапевтического действия составляет 24 ч.

Всасывание

После приема C_max достигается через 1.3 ч. Биодоступность составляет 69%.

Распределение и метаболизм

Связывание мифепристона с белками плазмы, альбумином и кислым альфа₁-гликопротеином, составляет 98%.

Метаболизируется при участии изофермента CYP3A4 путем деметилирования и гидроксилирования с образованием трех активных метаболитов.

Выведение

После фазы распределения выведение сначала происходит медленно, концентрация уменьшается в 2 раза между 12-72 ч, затем более быстро с T_1/2 18 ч. Терминальный T_1/2 (в т.ч. для всех активных метаболитов) достигает 90 ч. Выводится в основном через кишечник (около 90%).

После приема внутрь в дозе 10-20 мг полностью всасывается. C_max в плазме крови обнаруживается через 1.5-3 ч и составляет 3.3 нг/мл и 7.66 нг/мл соответственно. Распределение из плазмы крови в ткани и органы происходит быстро. Связывание с белками плазмы крови превышает 98%. Кумуляции при повторном приеме не наблюдается. Подвергается метаболизму. Средний T_1/2 составляет 8-10 ч.

Препарат Гинестрил противопоказан к применению при беременности и в период грудного вскармливания.

Пациенткам с искусственными сердечными клапанами или инфекционным эндокардитом при применении препарата Гинестрил следует проводить профилактическое лечение антибиотиками.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Отсутствуют данные о том, что препарат может оказывать влияние на способность управлять автомобилем и другими механизмами. Однако при применении мифепристона возможно развитие головокружения. В случае развития данного побочного эффекта следует воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами.

Учитывая, что в метаболизме мифепристона принимает участие изофермент CYP3A4, не исключено, что при одновременном применении ингибиторы данного изофермента (кетоконазол, итраконазол, эритромицин, грейпфрутовый сок) могут повышать, а индукторы (рифампицин, дексаметазон, препараты зверобоя продырявленного, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин) - снижать концентрацию мифепристона в плазме крови. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении мифепристона с препаратами, являющимися субстратами CYP3A4 и имеющими узкий терапевтический диапазон (в т.ч. с лекарственными средствами для общей анестезии), ввиду возможного повышения концентрации данных препаратов в плазме крови.

При одновременном применении мифепристона и НПВП возможно повышение концентрации последних в плазме крови; при необходимости одновременного применения следует применять НПВП в наименьшей рекомендуемой дозе.

Мифепристон может снижать эффективность длительно принимаемых ГКС, включая ингаляционные ГКС у пациентов с бронхиальной астмой, что может потребовать коррекции их дозы.

При одновременном применении с ингибиторами CYPЗА4 (в т.ч. с кетоконазолом, интраконазолом, эритромицином) возможны проявления лекарственного взаимодействия (комбинации применять с осторожностью).

При применении совместно с индукторами CYP3A4 (в т.ч. с антидепрессантами, рифампицином) возможно уменьшение антигипертензивного действия лерканидипина.

Возможно усиление гипотензивного эффекта лерканидипина при употреблении сока грейпфрута.

Этанол может потенцировать действие лерканидипина.

При одновременном применении с метопрололом, биодоступность лерканидипина уменьшается на 50%. Этот эффект может встречаться и при одновременном применении с другими бета-адреноблокаторами, поэтому может потребоваться коррекция дозы лерканидипина для достижения терапевтического эффекта при данной комбинации.

Лерканидипин метаболизируется при участии изофермента CYP3A4, поэтому ингибиторы и индукторы этого изофермента, при одновременном применении, могут влиять на метаболизм и выведение лерканидипина. Не рекомендуется одновременное применение лерканидипина с ингибиторами CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, ритонавир, эритромицин, тролеандомицин).

Не рекомендуется одновременное применение циклоспорина и лерканидипина, т.к. наблюдается увеличение концентрации обоих веществ в плазме крови.

Следует проявлять осторожность при одновременном применении лерканидипина с другими субстратами CYP3A4 (терфенадин, астемизол, антиаритмические препараты III класса, например, амиодарон, хинидин).

При одновременном применении лерканидипина в дозе 20 мг с мидазоламом биодоступность лерканидипина у пациентов пожилого возраста может увеличиваться приблизительно на 40%.

Лерканидипин следует назначать с осторожностью одновременно с индукторами CYP3A4, например, противосудорожные средства (фенитоин, карбамазепин) и рифампицин, поскольку возможно снижение антигипертензивного действия препарата. Необходим регулярный контроль АД.

При одновременном применении лерканидипина в дозе 20 мг у пациентов, постоянно принимающих бета-метилдигоксин, не было отмечено фармакокинетического взаимодействия, в то время как у здоровых добровольцев, которых лечили дигоксином, отмечалось увеличение значения C_max для дигоксина в среднем на 33% после приема 20 мг лерканидипина натощак, при этом AUC и почечный клиренс изменялись незначительно. Необходимо контролировать наличие признаков интоксикации дигоксином у пациентов, принимающих одновременно дигоксин и лерканидипин.

Одновременное применение лерканидипина с циметидином (до 800 мг) не вызывает значительных изменений концентрации лерканидипина в плазме крови. При высоких дозах циметидина могут увеличиваться биодоступность и антигипертензивное действие лерканидипина.

При одновременном применении лерканидипина (20 мг) и симвастатина (40 мг), значение AUC для симвастатина увеличивалось на 56%, а это же значение для его активного метаболита - β-гидроксикислоты - на 28%. При приеме препаратов в разное время суток (лерканидипин - утром, симвастатин - вечером) можно избежать нежелательного взаимодействия.

Возможно усиление антигипертензивного действия при одновременном приеме сока грейпфрута и лерканидипина.

Этанол может потенцировать антигипертензивное действие лерканидипина.

Прием мифепристона в дозах до 2 г не вызывает нежелательных реакций.

Симптомы: в случаях передозировки препарата может наблюдаться надпочечниковая недостаточность.

Лечение: симптоматическое. При подозрении на развитие острой надпочечниковой недостаточности рекомендуется назначение дексаметазона (1 мг дексаметазона противодействует 400 мг мифепристона).