Гинипрал и Кетоконазол

Острый токолиз

• торможение родовых схваток во время родов при острой внутриматочной асфиксии, при иммобилизации матки перед кесаревым сечением, перед поворотом плода из поперечного положения, при пролапсе пуповины, при осложненной родовой деятельности;
• экстренная мера при преждевременных родах перед доставкой беременной в больницу.

Массивный токолиз

• торможение преждевременных родовых схваток при наличии сглаженной шейки матки и/или раскрытии зева матки.

Длительный токолиз

• профилактика преждевременных родов при усиленных или учащенных схватках без сглаживания шейки или раскрытия зева матки;
• иммобилизация матки до, во время и после цервикального серкляжа.

Для наружного применения: лечение и профилактика грибковых поражений кожи волосистой части головы; дерматомикоз гладкой кожи; паховая эпидермофития; эпидермофития кистей и стоп, кандидоз кожи.

Для местного применения: лечение острого и хронического рецидивирующего вагинального кандидоза; профилактика грибковых инфекций влагалища при пониженной резистентности организма и на фоне лечения антибактериальными средствами и другими препаратами, нарушающими нормальную микрофлору влагалища.

Для приема внутрь (при недоступности и непереносимости других методов терапии): бластомикоз, кокцидиоидомикоз, гистоплазмоз, хромомикоз, паракокцидиоидомикоз.

Содержимое ампулы необходимо водить в/в медленно в течение 5-10 мин с использованием автоматически дозирующих инфузоматов или с помощью обычных инфузионных систем - после разведения изотоническим раствором натрия хлорида до 10 мл. Дозу препарата следует подбирать индивидуально.

При остром токолизе препарат назначают в дозе 10 мкг (1 амп. по 2 мл). В дальнейшем, если необходимо, лечение может быть продолжено с помощью инфузий.

При массивном токолизе введение препарата начинают с 10 мкг (1 амп. по 2 мл) с последующей инфузией Гинипрала со скоростью 0.3 мкг/мин. В качестве альтернативного лечения возможно применение только инфузий препарата со скоростью 0.3 мкг/мин без предварительного болюсного введения препарата.

При длительном токолизе препарат назначают в виде длительной капельной инфузии со скоростью 0.075 мкг/мин.

Если в течение 48 ч не происходит возобновление схваток, следует продолжить лечение таблетками Гинипрала 500 мкг.

Для приема внутрь взрослым и детям с массой тела более 30 кг - 200-400 мг/сут. Детям с массой тела менее 30 кг - 4-8 мг/кг/сут. Принимают 1 раз/сут во время еды.

• тиреотоксикоз;
• тахиаритмии;
• миокардит;
• порок митрального клапана и аортальный стеноз;
• ИБС;
• артериальная гипертензия;
• тяжелые заболевания печени и почек;
• закрытоугольная глаукома;
• маточные кровотечения, преждевременная отслойка плаценты;
• внутриматочные инфекции;
• I триместр беременности;
• лактация (грудное вскармливание);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата (особенно у больных с бронхиальной астмой и гиперчувствительностью к сульфитам в анамнезе).

Острые и хронические заболевания печени, беременность, лактация, детский возраст до 3 лет, повышенная чувствительность к кетоконазолу; одновременный прием со следующими субстратами изофермента CYP3A4 (повышение концентрации этих препаратов в плазме, вызванное совместным приемом с кетоконазолом, может привести к увеличению или продлению как терапевтических, так и побочных эффектов и развитию потенциально опасных эффектов, в т.ч. к удлинению интервала QT и развитию желудочковой аритмии типа "пируэт"): анальгетики (левацетилметадол, метадон); антиаритмики (дизопирамид, дофетилид, дронедарон, хинидин); антигельминтные и антипротозойные препараты (галофантрин); антигистаминные препараты (астемизол, мизоластин, терфенадин); препараты для лечения мигрени (дигидроэрготамин, эргометрин, эрготамин, метилэргометрин); противоопухолевые препараты (иринотекан); антипсихотические препараты, анксиолитики и снотворные препараты (луразидон, мидазолам перорально, пимозид, сертиндол, триазолам); блокаторы кальциевых каналов (бепридил, фелодипин, лерканидипин, нисолдипин); сердечно-сосудистые препараты разных групп (ивабрадин, ранолазин); диуретики (эплеренон); иммунодепрессанты (эверолимус); желудочно-кишечные препараты (цизаприд, домперидон); гиполипидемические препараты (ловастатин, симвастатин); прочие (колхицин при лечении больных с нарушениями функций печени и почек).

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, тревожность, легкий тремор пальцев.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия у матери (ЧСС у плода в большинстве случаев остается неизменной), артериальная гипотензия (преимущественно диастолическая); редко - нарушения ритма (желудочковая экстрасистолия), кардиалгии (быстро исчезают после отмены препарата).

Со стороны пищеварительной системы: редко - тошнота, рвота, угнетение моторики кишечника, кишечная непроходимость (рекомендуется следить за регулярностью стула), временное повышение уровня трансаминаз.

Аллергические реакции: затруднение дыхания, бронхоспазм, нарушение сознания вплоть до комы, анафилактический шок (у пациентов с бронхиальной астмой или пациентов с гиперчувствительностью к сульфитам).

Со стороны лабораторных показателей: гипокалиемия, гипокальциемия в начале терапии, повышение уровня глюкозы в плазме крови.

Прочие: повышенное потоотделение, олигурия, отеки (особенно у пациенток с заболеваниями почек).

Побочные эффекты у новорожденных: гипогликемия, ацидоз.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, парестезии, сонливость, повышенная возбудимость, бессонница, тревога, утомляемость, общая слабость, обратимое повышение внутричерепного давления (например, отек дисков зрительных нервов, набухание родничка у детей младшего возраста).

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, боль в животе, диарея, нарушение функции печени, рвота, диспепсия, запор, сухость во рту, дисгевзия, вздутие живота, изменение цвета языка, токсический гепатит (повышение активности печеночных трансаминаз или ЩФ, желтуха, тяжелая гепатотоксичность, включая холестатический гепатит, гепатонекроз (биопсия), цирроз печени, печеночная недостаточность (включая случаи трансплантации и смерти).

Со стороны обмена веществ: непереносимость алкоголя, анорексия, гиперлипидемия, повышение аппетита.

Со стороны костно-мышечной системы: миалгия, артралгия.

Со стороны дыхательной системы: носовое кровотечение.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: алопеция, дерматит, эритема, многоформная эритема, зуд, сыпь, ксеродерма, приливы крови, острый генерализованный экзантематозный пустулез, фотосенсибилизация.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ортостатическая гипотензия.

Со стороны эндокринной системы: гинекомастия, недостаточность функции надпочечников, нарушение менструального цикла, возможно временное снижение концентрации тестостерона в плазме крови (нормализуется через 24 ч после приема).

Со стороны органов чувств: фотофобия.

Аллергические реакции: сыпь, крапивница, анафилактический шок, анафилактические реакции, ангионевротический отек.

Со стороны иммунной системы: псевдоанафилактический шок.

Со стороны половой системы: эректильная дисфункция, азооспермия (при дозах, превышающих терапевтические - 200-400 мг/сут).

Со стороны лабораторных показателей: уменьшение числа тромбоцитопения.

Общие реакции: лихорадка, периферический отек, озноб.

Селективный бета₂-адреномиметик, снижает тонус и сократительную активность миометрия. Уменьшает частоту и интенсивность сокращений матки, угнетает самопроизвольные, а также вызванные окситоцином родовые схватки. Во время родов нормализует чрезмерно сильные или нерегулярные схватки.

Под действием препарата преждевременные схватки в большинстве случаев прекращаются, что позволяет продлить беременность до нормального срока родов.

Вследствие своей бета₂-селективности препарат оказывает незначительное действие на сердечную деятельность и кровоток беременной женщины и плода.

Противогрибковое средство. Оказывает фунгицидное и фунгистатическое действие. Механизм действия заключается в ингибировании синтеза эргостерола и изменении липидного состава мембраны. Активен в отношении возбудителя разноцветного лишая Malassezia furfur, возбудителей некоторых дерматомикозов (Trichophyton, Epidermophyton floccosum, Microsporum), возбудителей кандидоза (Candida), а также возбудителей системных микозов (Cryptococcus).

Активен также в отношении грамположительных кокков: Staphylococcus spp., Streptococcus spp.

Всасывание

Гексопреналин хорошо абсорбируется после приема внутрь.

Метаболизм

Препарат состоит из двух катехоламиновых групп, которые подвергаются метилированию посредством КОМТ. Гексопреналин становится биологически неактивным только в случае метилирования обеих катехоламиновых групп. Это свойство, а также высокая способность препарата к адгезии на поверхности считаются причинами его продолжительного действия.

Выведение

Выводится преимущественно с мочой в неизмененном виде и в виде метаболитов. В течение первых 4 ч после применения препарата 80% от введенной дозы выделяется с мочой в виде свободного гексопреналина и монометилметаболита. Затем увеличивается выведение диметилметаболита и сопряженных соединений (глюкоронида и сульфата). Небольшая часть выделяется с желчью в форме сложных метаболитов.

Кетоконазол представляет собой слабое двухосновное соединение, которое растворяется и абсорбируется в кислой среде. C_max кетоконазола в плазме составляет около 3.5 мкг/мл и достигается через 1-2 ч после однократного приема внутрь в дозе 200 мг во время еды. Биодоступность кетоконазола максимальна при его приеме с пищей. Абсорбция кетоконазола снижена у пациентов с пониженной кислотностью желудочного сока, например, принимающих антацидные препараты, такие как гидроксид алюминия, и антисекреторные препараты, такие как блокаторы гистаминовых Н₂-рецепторов и ингибиторы протонового насоса, а также у пациентов с ахлоргидрией, вызванной определенным заболеванием.

Связывание с белками плазмы, главным образом с альбуминовой фракцией, составляет 99%. Кетоконазол широко распределяется в тканях, однако лишь незначительная часть препарата проникает в спинномозговую жидкость.

После абсорбции из ЖКТ кетоконазол метаболизируется в печени с образованием большого числа неактивных метаболитов.

Исследования in vitro показали, что в метаболизме кетоконазола участвует изофермент CYP3A4. Главными путями метаболизма являются окисление и расщепление имидазольного и пиперазинового колец, окислительное О-деалкилирование и ароматическое гидроксилирование. Кетоконазол не является индуктором собственного метаболизма. Выведение из плазмы является двухфазным: в течение первых 10 ч T_1/2 составляет 2 ч, в последующем - 8 ч.

Около 13% выводится с мочой, из которых 2-4% - в неизмененном виде. Выделяется в основном с желчью в ЖКТ и около 57% экскретируется с калом.

Противопоказано применение у детей в возрасте до 3 лет.

В период применения Гинипрала рекомендуется проводить тщательный мониторинг функций сердечно-сосудистой системы (ЧСС, АД) матери и плода. Рекомендуется регистрировать ЭКГ до и во время лечения.

Пациентам с повышенной чувствительностью к симпатомиметикам следует назначать Гинипрал в небольших дозах, подобранных индивидуально, под постоянным наблюдением врача.

При значительном возрастании ЧСС у матери (более 130 уд./мин) или/и при выраженном снижении АД следует уменьшить дозу препарата.

При появлении затрудненного дыхания, болей в области сердца, признаков сердечной недостаточности применение Гинипрала следует немедленно прекратить.

Применение Гинипрала может вызвать повышение глюкозы в плазме крови (особенно в начальный период лечения), поэтому следует контролировать показатели углеводного обмена у матерей с сахарным диабетом. Если роды происходят непосредственно после курса лечения Гинипралом, необходимо учитывать возможность появления у новорожденных гипогликемии и ацидоза из-за трансплацентарного проникновения молочных и кетоновых кислот.

При применении Гинипрала снижается диурез, поэтому следует внимательно следить за симптомами, связанными с задержкой жидкости в организме.

В отдельных случаях одновременное применение ГКС во время инфузий Гинипрала может вызвать отек легких. Поэтому при инфузионной терапии необходимо постоянное тщательное клиническое наблюдение за пациентами. Это особенно важно при комбинированном лечении ГКС у больных с заболеваниями почек. Необходимо строгое ограничение избыточного приема жидкости. Риск возможного развития отека легких требует ограничения объема инфузий на сколько это возможно, а также использования растворов для разведения, не содержащих электролиты. Следует ограничить потребление соли с пищей.

Рекомендуется следить за регулярностью деятельности кишечника в период применения препарата.

Перед началом токолитической терапии необходимо принимать препараты калия, т.к. при гипокалиемии действие симпатомиметиков на миокард усиливается.

Одновременное применение средств для общей анестезии (галотан) и симпатомиметиков может привести к нарушениям ритма сердца. Прием Гинипрала необходимо прекратить перед применением галотана.

При продолжительной токолитической терапии необходимо следить за состоянием фетоплацентарного комплекса, убедиться в отсутствии отслойки плаценты. Клинические симптомы преждевременной отслойки плаценты могут быть сглажены на фоне токолитической терапии. При разрыве плодного пузыря и при раскрытии шейки матки более чем на 2-3 см эффективность токолитической терапии невелика.

Во время проведения токолитической терапии с применением бета-адреномиметиков могут усилиться симптомы сопутствующей дистрофической миотонии. В таких случаях рекомендуется применение препаратов дифенилгидантоина (фенитоина).

Применение при грибковом менингите нецелесообразно, т.к. кетоконазол плохо проникает через ГЭБ.

Из-за риска гепатотоксичности, в т.ч. кетоконазол следует применять только в тех случаях, когда потенциальная польза превышает возможный риск.

У пациентов с повышенной активностью печеночных ферментов или при перенесенном токсическом поражении печени вследствие приема других препаратов не следует применять кетоконазол, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза оправдывает риск поражения печени.

Перед началом лечения необходимо оценить функцию печени для исключения острых или хронических заболеваний. Во время лечения необходимо регулярно контролировать картину периферической крови, функциональное состояние печени и почек у пациентов для того, чтобы не пропустить первые симптомы гепатотоксичности. Нельзя исключить развитие гепатотоксичности в течение первого месяца, и даже в течение первой недели терапии. Суммарная доза кетоконазола является фактором риска тяжелой гепатотоксичности. В связи с этим в период лечения рекомендуется регулярно контролировать функцию печени у пациентов, получающих терапию кетоконазолом.

У пациентов с надпочечниковой недостаточностью или пограничными состояниями на фоне стрессового воздействия (в т.ч. обширные хирургические вмешательства, условия интенсивной терапии), у пациентов с длительным курсом терапии при подозрении на надпочечниковую недостаточность следует контролировать функцию надпочечников, т.к. у добровольцев кетоконазол в суточной дозе 400 мг и более вызывал снижение "кортизолового ответа" на стимуляцию АКТГ.

Если для лечения кожных заболеваний применяли ГКС, то кетоконазол назначают не ранее чем через 2 недели после их отмены.

Употребление кислых напитков повышает всасываемость кетоконазола.

При совместном применении с бета-адреноблокаторами ослабляется или нейтрализуется действие Гинипрала.

При совместном применении с метилксантинами (в т.ч. с теофиллином) усиливается эффективность Гинипрала.

При совместном применении Гинипрала с ГКС снижается интенсивность накопления гликогена в печени.

При совместном применении Гинипрал ослабляет действие пероральных гипогликемических препаратов.

При совместном применении Гинипрала с другими препаратами с симпатомиметической активностью (сердечно-сосудистые и бронхолитические препараты) возможно усиление действия препаратов на сердечно-сосудистую систему и появление симптомов передозировки.

При совместном применении с фторотаном и бета-адреностимуляторами усиливаются побочные эффекты Гинипрала со стороны сердечно-сосудистой системы.

Гинипрал несовместим с алкалоидами спорыньи, ингибиторами МАО, трициклическими антидепрессантами, а также с препаратами, содержащими кальций и витамин D, дигидротахистеролом и минералокортикоидами.

Сульфит является высокоактивным компонентом, поэтому следует воздержаться от смешивания Гинипрала с другими растворами, кроме изотонического раствора натрия хлорида и 5% раствора декстрозы (глюкозы).

При одновременном применении кетоконазола с антацидными средствами (алюминия гидроксид, блокаторы гистаминовых Н₂-рецепторов, ингибиторы протонового насоса) уменьшается абсорбция кетоконазола из ЖКТ. При данных комбинациях следует контролировать противогрибковую активность кетоконазола и при необходимости проводить коррекцию его дозы.

При одновременном применении кетоконазола с мощными индукторами изофермента CYP3A4 возможно снижение биодоступности кетоконазола, которое может вызывать значительное снижение его эффективности. К таким препаратам относятся изониазид, рифабутин, рифампицин, карбамазепин, фенитоин, эфавиренз, невирапин. Если данных комбинаций избежать невозможно, то следует контролировать противогрибковую активность кетоконазола и при необходимости увеличивать его дозу.

При одновременном применении кетоконазола с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, противовирусные препараты, включая ритонавир, усиленный ритонавиром дарунавир и усиленный ритонавиром фосампренавир) возможно повышение биодоступности кетоконазола. При данных комбинациях следует контролировать состояние пациента для выявления симптомов увеличения интенсивности и продолжительности действия кетоконазола, концентрацию кетоконазола в плазме крови и при необходимости уменьшить его дозу.

При одновременном применении кетоконазол способен ингибировать CYP3A4-опосредованный метаболизм препаратов, а также транспорт активных веществ, обусловленный P-гликопротеином. Это может приводить к увеличению концентраций этих препаратов в плазме и/или из активных метаболитов, что вызывает увеличение интенсивности и длительности терапевтических или побочных эффектов применяемых одновременно лекарственных средств.

Не рекомендуется одновременное применение с кетоконазолом следующих препаратов: тамсулозин, фентанил, рифабутин, ривароксабан, карбамазепин, дазатиниб, нилотиниб, трабектедин, салметерол. Если данных комбинаций избежать невозможно, то следует обеспечить клинический мониторинг состояния пациента для выявления симптомов увеличения интенсивности или длительности терапевтических и/или побочных эффектов, контролировать концентрацию препарата в плазме крови и при необходимости уменьшить дозу соответствующего препарата или приостановить его применение.

С осторожностью следует применять кетоконазол одновременно со следующими препаратами: алфентанил, бупренорфин (в/в и сублингвально), оксикодон, дигоксин, кумарины, цилостазол, репаглинид, саксаглиптин, празиквантел, эбастин, элетриптан, бортезомиб, бусульфан, доцетаксел, эрлотиниб, иматиниб, иксабепилон, лапатиниб, триметрексат, алкалоиды барвинка, алпразолам, арипипразол, бротизолам, буспирон, галоперидол, мидазолам (в/в), пероспирон, кветиапин, рамелтерон, рисперидон, маравирок, индинавир, саквинавир, надолол, верапамил, алискирен, апрепитант, будесонид, циклесонид, циклоспорин, дексаметазон, флутиказон, метилпреднизолон, сиролимус, такролимус, темсиролимус, аторвастатин, ребоксетин, фезотеродин, имидафенацин, силденафил, солифенацин, тадалфил, толтеродин, алитретиноин (пероральная лекарственная форма), цинакальцет, мозаваптан, толваптан. При совместном применении рекомендуется тщательный мониторинг клинического состояния пациента, при необходимости - контроль концентрации препарата в плазме крови и если потребуется - уменьшение его дозы.

В единичных случаях возможна дисульфирамоподобная реакция при употреблении алкоголя во время приема кетоконазола.

Симптомы: выраженная тахикардия у матери, аритмия, тремор пальцев, головные боли, повышенное потоотделение, тревожность, кардиалгии, снижение АД, одышка.

Лечение: применение антагонистов Гинипрала - неселективных бета-адреноблокаторов, которые полностью нейтрализуют действие препарата.