Гинипрал и Нанипрус

Острый токолиз

• торможение родовых схваток во время родов при острой внутриматочной асфиксии, при иммобилизации матки перед кесаревым сечением, перед поворотом плода из поперечного положения, при пролапсе пуповины, при осложненной родовой деятельности;
• экстренная мера при преждевременных родах перед доставкой беременной в больницу.

Массивный токолиз

• торможение преждевременных родовых схваток при наличии сглаженной шейки матки и/или раскрытии зева матки.

Длительный токолиз

• профилактика преждевременных родов при усиленных или учащенных схватках без сглаживания шейки или раскрытия зева матки;
• иммобилизация матки до, во время и после цервикального серкляжа.

• гипертонический криз;
• управляемая артериальная гипотензия во время хирургических вмешательств (с целью снижения кровопотери);
• острая сердечная недостаточность при необходимости быстрого уменьшения постнагрузки левого желудочка, для снижения давления наполнения левого желудочка;
• острая левожелудочковая недостаточность с отеком легких.

Содержимое ампулы необходимо водить в/в медленно в течение 5-10 мин с использованием автоматически дозирующих инфузоматов или с помощью обычных инфузионных систем - после разведения изотоническим раствором натрия хлорида до 10 мл. Дозу препарата следует подбирать индивидуально.

При остром токолизе препарат назначают в дозе 10 мкг (1 амп. по 2 мл). В дальнейшем, если необходимо, лечение может быть продолжено с помощью инфузий.

При массивном токолизе введение препарата начинают с 10 мкг (1 амп. по 2 мл) с последующей инфузией Гинипрала со скоростью 0.3 мкг/мин. В качестве альтернативного лечения возможно применение только инфузий препарата со скоростью 0.3 мкг/мин без предварительного болюсного введения препарата.

При длительном токолизе препарат назначают в виде длительной капельной инфузии со скоростью 0.075 мкг/мин.

Если в течение 48 ч не происходит возобновление схваток, следует продолжить лечение таблетками Гинипрала 500 мкг.

Вводят в/в в виде инфузии.

Лечение Нанипрусом проводится в условиях стационара с возможностью мониторирования АД, проведения реанимационных мероприятий и при наличии средств для лечения интоксикации цианидами.

В/в болюсное введение препарата Нанипрус противопоказано.

Дозу устанавливают индивидуально при постоянном контроле АД.

Гипертонический криз, управляемая артериальная гипотензия во время хирургических вмешательств

Взрослые: для пациентов, не получавших антигипертензивные средства, доза обычно составляет 3 мкг/кг/мин. Начальная доза - 0.3-1.5 мкг/кг/мин. Дозу увеличивают постепенно (на 0.5 мкг/кг/мин каждые 5 мин) до достижения антигипертензивного эффекта. Дозу адаптируют так, чтобы снижение АД в течение первого часа проведения инфузии не превышало 25% от исходного уровня, из-за риска возникновения ишемии миокарда, головного мозга или почек. Максимальная доза для взрослых составляет 8-10 мкг/кг/мин.

Если введение в течение 10 мин со скоростью 10 мкг/кг/мин не вызывает адекватного понижения АД, рекомендуется немедленно прекратить инфузию.

Не превышать дозу более 500 мкг/мин.

Для контроля артериальной гипотензии во время хирургической операции или на фоне приема антигипертензивных средств за 3 ч до инфузии, достаточно ввести суммарную дозу 1 мг/кг массы тела.

Во избежание компенсаторной реакции (резкое повышение катехоламинов и ренина, тахикардия), особенно у пациентов молодого возраста, дозу следует повышать постепенно до достижения желаемого терапевтического эффекта. Скорость введения также снижают постепенно, в пределах 10-30 мин во избежание резкого повышения АД.

Дети: опыт применения препарата Нанипрус у детей ограничен. Средняя доза такая же, как и для взрослых пациентов.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет): лечение начинают с введения Нанипруса в низких дозах, т.к. пожилые пациенты более чувствительные к препарату (более быстрое развитие антигипертензивного эффекта).

Продолжительность лечения

При достижении антигипертензивного эффекта введение следует продолжать только несколько часов, чтобы избежать риска интоксикации цианидами. Лечение Нанипрусом не следует проводить более 72 ч. После окончания применения препарата необходимо начинать альтернативное лечение антигипертензивными средствами для приема внутрь.

Сердечная недостаточность

Начальная доза составляет 10-15 мкг/мин, с постепенным увеличением каждые 5-10 мин на 10-15 мкг/мин. При необходимости для достижения удовлетворительного терапевтического эффекта доза может быть увеличена в пределах 10-200 мкг/мин.

Если во время введения препарата развиваются симптомы артериальной гипотензии, гипоперфузии или некоторые другие побочные реакции, скорость инфузии необходимо уменьшить или прекратить введение.

Инфузионное введение можно продолжать до момента безопасного перехода на терапию внутрь. Как правило, препарат следует применять не более 72 ч.

Правила приготовления и введения инфузионного раствора

Нанипрус в виде лиофилизированного порошка следует использовать только для приготовления разведенного инфузионного раствора. Инфузионный раствор готовят непосредственно перед применением (не допускается применение раствора позже, чем через 4 ч после приготовления).

Содержимое 1 ампулы препарата разводят в прилагаемом растворителе. Полученный раствор дополнительно разводят в 500 мл 5% раствора декстрозы (глюкозы) или 0.9% раствора натрия хлорида, предохраняя инфузионный раствор от воздействия света. Инфузию проводят с помощью инфузионного насоса при непрерывном контроле АД.

Всю инфузионную систему необходимо изолировать от прямого солнечного света с помощью черного полиэтиленового пакета.

Инфузионный раствор нельзя смешивать с другими лекарственными средствами.

• тиреотоксикоз;
• тахиаритмии;
• миокардит;
• порок митрального клапана и аортальный стеноз;
• ИБС;
• артериальная гипертензия;
• тяжелые заболевания печени и почек;
• закрытоугольная глаукома;
• маточные кровотечения, преждевременная отслойка плаценты;
• внутриматочные инфекции;
• I триместр беременности;
• лактация (грудное вскармливание);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата (особенно у больных с бронхиальной астмой и гиперчувствительностью к сульфитам в анамнезе).

• симптоматическая (компенсаторная) артериальная гипертензия (при артериовенозном шунтировании или коарктации аорты);
• острое нарушение мозгового кровообращения;
• повышенное внутричерепное давление;
• артериальная гипотензия;
• хроническая сердечная недостаточность, ассоциированная с пониженной периферической сосудистой резистентностью;
• аортальный стеноз;
• гиповолемия;
• гипотиреоз (тиоцианат подавляет поглощение и связывание йода);
• гиповитаминоз витамина В₁₂;
• дефицит сульфорилтрансферазы (роданазы) у пациентов с глазной атрофией Лебера;
• атрофия зрительного нерва;
• глаукома;
• выраженная печеночная недостаточность;
• выраженная почечная недостаточность;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• повышенная чувствительность к активному и вспомогательным веществам.

В экстренных ситуациях (по жизненным показаниям) эти противопоказания являются относительными.

С осторожностью следует применять препарат у пациентов с гипотермией, гипонатриемией, ИБС, у пациентов пожилого возраста.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, тревожность, легкий тремор пальцев.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия у матери (ЧСС у плода в большинстве случаев остается неизменной), артериальная гипотензия (преимущественно диастолическая); редко - нарушения ритма (желудочковая экстрасистолия), кардиалгии (быстро исчезают после отмены препарата).

Со стороны пищеварительной системы: редко - тошнота, рвота, угнетение моторики кишечника, кишечная непроходимость (рекомендуется следить за регулярностью стула), временное повышение уровня трансаминаз.

Аллергические реакции: затруднение дыхания, бронхоспазм, нарушение сознания вплоть до комы, анафилактический шок (у пациентов с бронхиальной астмой или пациентов с гиперчувствительностью к сульфитам).

Со стороны лабораторных показателей: гипокалиемия, гипокальциемия в начале терапии, повышение уровня глюкозы в плазме крови.

Прочие: повышенное потоотделение, олигурия, отеки (особенно у пациенток с заболеваниями почек).

Побочные эффекты у новорожденных: гипогликемия, ацидоз.

Побочные реакции обусловлены способностью препарата быстро и значительно снижать АД или токсичностью его основных метаболитов (цианида и тиоцианата).

Возможно: тошнота, рвота, повышенное потоотделение, головная боль, беспокойство, головокружение, мышечные спазмы, гиперрефлексия, быстрое снижение АД, тахикардия, брадикардия, дискомфорт за грудиной, боль в области живота; при применении в чрезмерно высоких дозах - развитие интоксикации цианидами (рвота, потеря сознания, тканевая гипоксия); при быстром прекращении инфузии - синдром "рикошета". Эти симптомы исчезают при замедлении скорости инфузии или при временном прекращении инфузии.

Дерматологические реакции: очень редко - кожные высыпания, зуд, эритема (требуют прекращения инфузии).

Местные реакции: покраснение, отек, острый флебит.

Прочие: редко - снижение содержания тромбоцитов; очень редко - гипотиреоз.

Селективный бета₂-адреномиметик, снижает тонус и сократительную активность миометрия. Уменьшает частоту и интенсивность сокращений матки, угнетает самопроизвольные, а также вызванные окситоцином родовые схватки. Во время родов нормализует чрезмерно сильные или нерегулярные схватки.

Под действием препарата преждевременные схватки в большинстве случаев прекращаются, что позволяет продлить беременность до нормального срока родов.

Вследствие своей бета₂-селективности препарат оказывает незначительное действие на сердечную деятельность и кровоток беременной женщины и плода.

Периферический вазодилататор. Оказывает артериодилатирующее, венодилатирующее и антигипертензивное действие.

Нанипрус снижает тонус артерий и вен за счет прямого миотропного действия. Расширяя периферические артериальные сосуды, нитропруссид натрия уменьшает постнагрузку, снижает давление наполнения левого желудочка, снижает АД. Расширяя периферические вены, уменьшает преднагрузку на сердце, что приводит к улучшению системной и внутрисердечной гемодинамики, снижению давления в малом круге кровообращения. В некоторых случаях вызывает рефлекторную тахикардию.

Механизм действия связан как с активированием гуанилатциклазы и с повышением внутриклеточного циклического гуанозинмонофосфата, так и с подавлением тока ионов кальция (прямое торможение входа ионов кальция через медленные каналы) и нарушением фосфорилирования миозина.

Антигипертензивный эффект развивается на первой минуте после в/в введения. Действие препарата непродолжительно из-за быстрого метаболизма в крови.

Всасывание

Гексопреналин хорошо абсорбируется после приема внутрь.

Метаболизм

Препарат состоит из двух катехоламиновых групп, которые подвергаются метилированию посредством КОМТ. Гексопреналин становится биологически неактивным только в случае метилирования обеих катехоламиновых групп. Это свойство, а также высокая способность препарата к адгезии на поверхности считаются причинами его продолжительного действия.

Выведение

Выводится преимущественно с мочой в неизмененном виде и в виде метаболитов. В течение первых 4 ч после применения препарата 80% от введенной дозы выделяется с мочой в виде свободного гексопреналина и монометилметаболита. Затем увеличивается выведение диметилметаболита и сопряженных соединений (глюкоронида и сульфата). Небольшая часть выделяется с желчью в форме сложных метаболитов.

Распределение

При в/в введении нитропруссид натрия быстро распределяется и достигает V_d соответствующего внеклеточному пространству (объему).

Метаболизм и выведение

Метаболизируется полностью в течение нескольких минут ферментами эритроцитов, с образованием ионов железа, цианидов и метгемоглобина. Метгемоглобин и цианиды высвобождаются медленно в плазму крови из эритроцитов и достигая печени, трансформируются в тиоцианат при участии тиосульфата и фермента роданазы. Тиоцианат выводится почками (до 80%).

У пациентов с нормальной функцией почек T_1/2 из плазмы крови составляет около 3 дней. Почечный клиренс тиоцианата составляет около 2.2 мл/мин. Проникает через ГЭБ и плацентарный барьер, в небольшом количестве выделяется с грудным молоком.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

При почечной недостаточности T_1/2 из плазмы крови может увеличиваться в 2-3 раза.

Дети: опыт применения препарата Нанипрус у детей ограничен. Средняя доза такая же, как и для взрослых пациентов.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет): лечение начинают с введения Нанипруса в низких дозах, т.к. пожилые пациенты более чувствительные к препарату (более быстрое развитие антигипертензивного эффекта).

В период применения Гинипрала рекомендуется проводить тщательный мониторинг функций сердечно-сосудистой системы (ЧСС, АД) матери и плода. Рекомендуется регистрировать ЭКГ до и во время лечения.

Пациентам с повышенной чувствительностью к симпатомиметикам следует назначать Гинипрал в небольших дозах, подобранных индивидуально, под постоянным наблюдением врача.

При значительном возрастании ЧСС у матери (более 130 уд./мин) или/и при выраженном снижении АД следует уменьшить дозу препарата.

При появлении затрудненного дыхания, болей в области сердца, признаков сердечной недостаточности применение Гинипрала следует немедленно прекратить.

Применение Гинипрала может вызвать повышение глюкозы в плазме крови (особенно в начальный период лечения), поэтому следует контролировать показатели углеводного обмена у матерей с сахарным диабетом. Если роды происходят непосредственно после курса лечения Гинипралом, необходимо учитывать возможность появления у новорожденных гипогликемии и ацидоза из-за трансплацентарного проникновения молочных и кетоновых кислот.

При применении Гинипрала снижается диурез, поэтому следует внимательно следить за симптомами, связанными с задержкой жидкости в организме.

В отдельных случаях одновременное применение ГКС во время инфузий Гинипрала может вызвать отек легких. Поэтому при инфузионной терапии необходимо постоянное тщательное клиническое наблюдение за пациентами. Это особенно важно при комбинированном лечении ГКС у больных с заболеваниями почек. Необходимо строгое ограничение избыточного приема жидкости. Риск возможного развития отека легких требует ограничения объема инфузий на сколько это возможно, а также использования растворов для разведения, не содержащих электролиты. Следует ограничить потребление соли с пищей.

Рекомендуется следить за регулярностью деятельности кишечника в период применения препарата.

Перед началом токолитической терапии необходимо принимать препараты калия, т.к. при гипокалиемии действие симпатомиметиков на миокард усиливается.

Одновременное применение средств для общей анестезии (галотан) и симпатомиметиков может привести к нарушениям ритма сердца. Прием Гинипрала необходимо прекратить перед применением галотана.

При продолжительной токолитической терапии необходимо следить за состоянием фетоплацентарного комплекса, убедиться в отсутствии отслойки плаценты. Клинические симптомы преждевременной отслойки плаценты могут быть сглажены на фоне токолитической терапии. При разрыве плодного пузыря и при раскрытии шейки матки более чем на 2-3 см эффективность токолитической терапии невелика.

Во время проведения токолитической терапии с применением бета-адреномиметиков могут усилиться симптомы сопутствующей дистрофической миотонии. В таких случаях рекомендуется применение препаратов дифенилгидантоина (фенитоина).

Развитие гипертонического криза с сопутствующими сосудисто-мозговыми явлениями не является показанием для лечения Нанипрусом. Решение принимается при наличии висцеральных осложнений с непосредственной угрозой для жизни.

У пациентов с гипонатриемией и нарушением функции почек продолжительное лечение Нанипрусом может привести к более высоким плазменным концентрациям основного метаболита тиоцианата. Т.к. последний подавляет усвоение йода из щитовидной железы, могут проявиться симптомы гипотиреоза.

У молодых пациентов для предотвращения выраженной компенсаторной реакции, связанной с резким повышением уровней катехоламинов и ренина, увеличение и снижение дозы проводят постепенно.

Всю инфузионную систему необходимо изолировать от прямого солнечного света с помощью черного полиэтиленового пакета.

Препарат применяют только в условиях стационара.

При совместном применении с бета-адреноблокаторами ослабляется или нейтрализуется действие Гинипрала.

При совместном применении с метилксантинами (в т.ч. с теофиллином) усиливается эффективность Гинипрала.

При совместном применении Гинипрала с ГКС снижается интенсивность накопления гликогена в печени.

При совместном применении Гинипрал ослабляет действие пероральных гипогликемических препаратов.

При совместном применении Гинипрала с другими препаратами с симпатомиметической активностью (сердечно-сосудистые и бронхолитические препараты) возможно усиление действия препаратов на сердечно-сосудистую систему и появление симптомов передозировки.

При совместном применении с фторотаном и бета-адреностимуляторами усиливаются побочные эффекты Гинипрала со стороны сердечно-сосудистой системы.

Гинипрал несовместим с алкалоидами спорыньи, ингибиторами МАО, трициклическими антидепрессантами, а также с препаратами, содержащими кальций и витамин D, дигидротахистеролом и минералокортикоидами.

Сульфит является высокоактивным компонентом, поэтому следует воздержаться от смешивания Гинипрала с другими растворами, кроме изотонического раствора натрия хлорида и 5% раствора декстрозы (глюкозы).

Ганглиоблокаторы, средства для общей анестезии, бета-адреноблокаторы, диуретики, блокаторы медленных кальциевых каналов (дилтиазем), ингибиторы АПФ (каптоприл) могут усиливать антигипертензивный эффект нитропруссида натрия.

Т.к. нитропруссид натрия является донатором оксида азота, нельзя применять его одновременно с ингибиторами ФДЭ5 (сильденафил, варденафил, тадалафил).

При совместном применении с эстрогенами или симпатомиметиками снижается антигипертензивный эффект Нанипруса.

Не допускается смешивание инфузионного раствора Нанипруса с другими лекарственными средствами.

Симптомы: выраженная тахикардия у матери, аритмия, тремор пальцев, головные боли, повышенное потоотделение, тревожность, кардиалгии, снижение АД, одышка.

Лечение: применение антагонистов Гинипрала - неселективных бета-адреноблокаторов, которые полностью нейтрализуют действие препарата.

Симптомы: выраженное снижение АД, иногда развитие лактацидоза может быть ранним симптомом передозировки. При тяжелой передозировке в плазме крови повышается уровень цианидов.

Лечение: при появлении симптомов передозировки следует немедленно прекратить проведение инфузии Нанипруса. В качестве антидота возможно применение 1% раствора нитрита натрия в сочетании с 20-50 мл раствора тиосульфата натрия (12.5 г в 50 мл 5% раствора декстрозы (глюкозы). Дыхательная реанимация, оксигенотерапия и симптоматические средства - аналептики, сердечно-сосудистые средства, водно-солевые растворы, средства, корригирующие кислотно-щелочное состояние, оксикобаламин 2.5 г (2.5 г в 100 мл 0.9% раствор натрия хлорида) в течение 7.5 мин.