Гиотриф и Тригестрел

В качестве монотерапии для лечения:

• местно-распространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) с мутацией (мутациями) рецептора эпидермального фактора роста EGFR;
• местно-распространенного или метастатического плоскоклеточного НМРЛ у пациентов, прогрессирующих на фоне или после химиотерапии на основе препаратов платины.

• контрацепция.

Препарат принимают внутрь, натощак, не менее чем за 1 ч до приема пищи или спустя 3 ч после приема пищи. Таблетки проглатывают целиком, запивая водой.

У пациентов с НМРЛ и положительным результатом теста на мутации EGFR, ранее не получавших терапию ингибиторами тирозинкиназы EGFR, рекомендуемая доза составляет 40 мг 1 раз/сут.

У пациентов с НМРЛ и положительным результатом теста на мутации EGFR, ранее получавших терапию ингибиторами тирозинкиназы EGFR, составляет 50 мг 1 раз/сут.

У пациентов с плоскоклеточным НМРЛ, которые ранее получали терапию первой линии на основе соединений платины, рекомендуемая доза составляет 40 мг 1 раз/сут. Лечение должно продолжаться до прогрессирования заболевания или развития признаков неприемлемой токсичности (см. таблицу 1).

Максимальная суточная доза во всех клинических случаях составляет 50 мг.

Повышение дозы

В случае переносимости препарата ГИОТРИФ в дозе 40 мг/сут в течение первого цикла лечения, т.е. в случае отсутствия диареи, кожной сыпи, стоматита и других вызываемых препаратом нежелательных явлений (степень тяжести >1 по классификации СТСАЕ¹) доза препарата может быть увеличена до 50 мг/сут. Дозу не следует повышать в тех случаях, когда ранее она была снижена.

Изменение дозы в случае развития нежелательных реакций

Преодолеть нежелательные реакции организма (например, тяжелую непрекращающуюся диарею или кожную сыпь) можно путем перерыва в лечении или уменьшения дозы препарата (таблица 1).

Таблица 1. Информация об изменении дозы в случае нежелательных реакций

¹ Единые терминологические критерии для нежелательных явлений NCI (NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events v 3.0).

² В случае развития диареи должны незамедлительно применяться противодиарейные средства (например, лоперамид). Их применение продолжается до прекращения диареи.

³ Для диареи - более 48 ч, для сыпи - более 7 дней.

⁴ Если пациент не переносит дозу 20 мг/сут, следует иметь в виду окончательную отмену препарата.

Если у пациента развиваются острые или усиливаются хронические респираторные симптомы, следует принимать во внимание возможность развития интерстициальной болезни легких (ИБЛ). В этих случаях ГИОТРИФ следует временно отменить до получения результатов обследования. Если наличие ИБЛ подтверждается, лечение препаратом следует отменить. При необходимости проводится соответствующее лечение.

Пропуск дозы

Если доза препарата пропущена, ее нужно принять в тот же день, как только пациент вспомнит об этом. Но если до приема следующей запланированной дозы осталось не более 8 ч, пропущенную дозу принимать не следует.

Нарушения функции почек

Было установлено, что экспозиция афатиниба повышена у пациентов со средней или тяжелой почечной недостаточностью. У пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степени (СКФ 15-29 мл/мин) изменения начальной дозы препарата не требуется.

Необходимо осуществлять наблюдение за пациентами с тяжелой почечной недостаточностью и проводить коррекцию дозы лекарственного препарата ГИОТРИФ в случае непереносимой токсичности. Не рекомендуется проводить терапию с использованием лекарственного препарата ГИОТРИФ у пациентов со значением СКФ <15 мл/мин или же у пациентов, находящихся на диализе.

Нарушения функции печени

У пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции печени (класс А и В по шкале Чайлд-Пью) изменения начальной дозы препарата не требуется. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) афатиниб не изучался. Лечение препаратом ГИОТРИФ у этих пациентов не рекомендуется.

Возраст, раса, пол

Изменение дозы в зависимости от возраста, расы или пола пациентов не требуется.

Альтернативный способ приема

Если прием целых таблеток препарата невозможен, они могут быть диспергированы примерно в 100 мл негазированной питьевой воды. Другие жидкости для этого не используются. Таблетку следует поместить в воду, не разламывая, и периодически размешивать взвесь в течение 15 мин до тех пор, пока таблетка не распадется на очень мелкие частицы. Полученную взвесь нужно принять незамедлительно. Стакан следует ополоснуть примерно 100 мл воды, которую также нужно выпить. Дисперсия также может применяться с помощью желудочного зонда.

Таблетки следует принимать внутрь по порядку, указанному на упаковке, каждый день примерно в одно и то же время, с небольшим количеством воды. Принимают по 1 таблетке в сутки непрерывно в течение 21 дня. Прием следующей упаковки начинается после 7- дневного перерыва в приеме таблеток, во время которого обычно имеет место кровотечение "отмены". Кровотечение, как правило, начинается на 2-3 день после приема последней таблетки и может не закончиться до начала приема новой упаковки.

Как начинать прием Тригестрела

При отсутствии приема каких-либо гормональных контрацептивов в предыдущем месяце

Прием Тригестрела начинается в 1-й день менструального цикла (т.е. в 1-й день менструального кровотечения). Допускается начало приема на 2-5 день менструального цикла, но в этом случае рекомендуется дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток из первой упаковки.

При переходе с других комбинированных пероральных контрацептивов, вагинального кольца или контрацептивного пластыря

Предпочтительно начать прием Тригестрела на следующий день после приема последней активной таблетки из предыдущей упаковки, но, ни в коем случае, не позднее следующего дня после обычного 7-дневного перерыва (для препаратов, содержащих 21 таблетку) или после приема последней неактивной таблетки (для препаратов, содержащих 28 таблеток в упаковке). Прием Тригестрела следует начинать в день удаления вагинального кольца или пластыря, но не позднее дня, когда должно быть введено новое кольцо или наклеен новый пластырь.

При переходе с контрацептивов, содержащих только гестагены, ("мини-пили", инъекционные формы, имплант) или с высвобождающего гестаген внутририматочного контрацептива

Женщина может перейти с "мини-пили" на Тригестрел в любой день (без перерыва), с импланта или внутриматочного контрацептива с гестагеном - в день его удаления, с инъекционной формы - со дня, когда должна быть сделана следующая инъекция. Во всех случаях необходимо использовать дополнительно барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток.

После аборта в I триместре беременности

Женщина может начать прием препарата немедленно. При соблюдении этого условия женщина не нуждается в дополнительной контрацептивной защите.

После родов или аборта во II триместре беременности

Рекомендуется начать прием препарата на 21-28 день после родов или аборта во II триместре беременности. Если прием начат позднее, необходимо использовать дополнительно барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток. Однако если женщина уже жила половой жизнью, до начала приема препарата Тригестрел, должна быть исключена беременность или необходимо дождаться первой менструации.

Прием пропущенных таблеток

Если опоздание в приеме препарата составило менее 12 ч, контрацептивная защита не снижается. Женщина должна принять таблетку как можно скорее, как только вспомнит; следующая принимается в обычное время.

Если опоздание в приеме таблеток более 12 ч, контрацептивная защита может быть снижена. Чем больше таблеток пропущено и чем ближе пропуск к 7-дневному перерыву в приеме таблеток, тем больше вероятность беременности.

При этом можно руководствоваться следующими двумя основными правилами:

• прием препарата никогда не должен быть прерван, более чем на 7 дней;
• 7 дней непрерывного приема таблеток требуются для достижения адекватного подавления гипоталамо-гипофизарно-яичниковой регуляции.

Соответственно могут быть даны следующие советы:

Первая неделя приема препарата

Женщина должна принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, как только вспомнит (даже, если это означает прием двух таблеток одновременно). Следующую таблетку принимают в обычное время. Дополнительно должен быть использован барьерный метод контрацепции (например, презерватив) в течение следующих 7 дней. Если половой акт имел место в течение недели перед пропуском таблетки, необходимо учитывать вероятность наступления беременности.

Вторая неделя приема препарата

Женщина должна принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, как только вспомнит (даже, если это означает прием двух таблеток одновременно). Следующую таблетку принимают в обычное время.

При условии, что женщина принимала таблетки правильно в течение 7 дней, предшествующих первой пропущенной таблетке, нет необходимости в использовании дополнительных контрацептивных мер. В противном случае, а также при пропуске двух и более таблеток необходимо дополнительно использовать барьерные методы контрацепции (например, презерватив) в течение 7 дней.

Третья неделя приема препарата

Риск снижения надежности неизбежен из-за предстоящего перерыва в приеме таблеток. Женщина должна строго придерживаться одного из двух следующих вариантов. При этом если в течение 7 дней, предшествующих первой пропущенной таблетке, все таблетки принимались правильно, нет необходимости использовать дополнительные контрацептивные методы.

Женщина должна принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, как только вспомнит (даже, если это означает, прием двух таблеток одновременно). Следующие таблетки принимают в обычное время, пока не закончатся таблетки из текущей упаковки. Прием препарата из следующей упаковки следует начать сразу же. Кровотечение "отмены" маловероятно, пока не закончится вторая упаковка, но могут отмечаться кровотечения различной степени интенсивности (от мажущих до прорывных) во время приема таблеток.

Женщина может также прервать прием таблеток из текущей упаковки, Затем она должна сделать перерыв на 7 дней, включая день пропуска таблеток и затем начать прием новой упаковки.

Если женщина пропустила прием таблеток, и затем во время перерыва в приеме препарата у нее нет кровотечения отмены, необходимо исключить беременность.

Рекомендации в случае рвоты и диареи

Если у женщины была рвота или диарея в течение 4 ч после приема таблеток, всасывание может быть неполным и должны быть приняты дополнительные контрацептивные меры. В этих случаях следует ориентироваться на рекомендации при пропуске таблеток.

Изменение дня начала менструальноподобного кровотечения

Для того чтобы отсрочить начало менструальноподобного кровотечения, женщина должна продолжить прием препарата, используя последние 10 таблеток из другой упаковки препарата Тригестрел, не делая при этом перерыва в приеме. Таким образом, цикл может быть удлинен на срок до 10 дней вплоть до конца второй упаковки. На фоне приема препарата из второй упаковки у женщины могут отмечаться мажущие кровянистые выделения или прорывные маточные кровотечения. Регулярный прием препарата Тригесгрел затем возобновляется после обычного 7-дневного перерыва в приеме таблеток.

Для того чтобы перенести день начала менструальноподобного кровотечения на другой день недели, женщине следует сократить следующий перерыв в приеме таблеток на желаемое количество дней. Чем короче интервал, тем выше риск, что у нее не будет кровотечения "отмены" и, в дальнейшем, будут мажущие выделения или прорывные кровотечения во время приема второй упаковки (так же как в случае, когда она хотела бы отсрочить начало менструальноподобного кровотечения).

Дети и подростки

Тригестрел показан для применения только после наступления менархе.

• тяжелые нарушения функции печени;
• возраст до 18 лет;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• повышенная чувствительность к афатинибу или к любому компоненту препарата.

С осторожностью: кератит; язвенный кератит; выраженная сухость глаз; интерстициальная болезнь легких; нарушения фракции выброса левого желудочка; сопутствующие заболевания сердца; непереносимость галактозы, синдром нарушения всасывания галактозы/глюкозы или дефицит лактазы.

Препарат Тригестрел не должен применяться при наличии какого-либо из состояний, перечисленных ниже. Если какие-либо из этих состояний развиваются впервые на фоне приема, препарат должен быть немедленно отменен:

• тромбозы (веночные и артериальные) и тромбоэмболии в настоящее время или в анамнезе (в т.ч. тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда), цереброваскулярные нарушения;
• состояния, предшествующие тромбозу (в т.ч. транзиторные ишемические атаки, стенокардия) в настоящее время или в анамнезе;
• множественные или выраженные факторы риска венозного или артериального тромбоза (в т.ч. поражения клапанного аппарата сердца, нарушения ритма сердца, тромбофлебит глубоких вен, заболевания сосудов головного мозга или коронарных артерий); неконтролируемая артериальная гипертензия;
• длительная иммобилизация, расширенное оперативное вмешательство, оперативные вмешательства на нижних конечностях, обширные травмы;
• мигрень с очаговыми неврологическими симптомами в настоящее время или в анамнезе;
• сахарный диабет с сосудистыми осложнениями;
• панкреатит с выраженной гипертриглицеридемией в настоящее время или в анамнезе;
• печеночная недостаточность и тяжелые заболевания печени (до тех пор, пока печеночные тесты не возвратятся к норме);
• опухоли печени (доброкачественные или злокачественные) в настоящее время или в анамнезе;
• выявленные гормонозависимые злокачественные заболевания (в т.ч. половых органов или молочных желез) или подозрение на них;
• кровотечение из половых путей неясного генеза;
• беременность или подозрение на нее;
• период лактации (грудного вскармливания);
• дефицит лактазы, дефицит сахаразы/изомальтазы, непереносимость фруктозы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью

Если какие-либо из состояний/факторов риска, указанных ниже, имеются в настоящее время, то следует соотнести потенциальный риск и ожидаемую пользу применения комбинированных пероральных контрацептивов в каждом отдельном случае:

• факторы риска развития тромбоза и тромбоэмболии (курение, тромбозы, инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения в молодом возрасте у кого-либо из ближайших родственников, ожирение (индекс массы тела более чем 30 кг/м²); дислипопротеинемия, артериальная гипертензия, мигрень без очаговой неврологической симптоматики);
• другие заболевания, при которых могут отмечаться нарушения периферического кровообращения; сахарный диабет без сосудистых поражений; системная красная волчанка; гемолитико-уремический синдром; болезнь Крона и язвенный колит; серповидно-клеточная анемия; а также флебит поверхностных вен;
• гипертриглицеридемия;
• заболевания печени;
• заболевания, впервые возникшие или усугубившиеся при беременности или на фоне предыдущего приема половых гормонов (например, желтуха, холестаз, заболевания желчного пузыря, отосклероз с ухудшением слуха, порфирия, герпес беременных, хорея Сиденхема).

Частота побочных реакций, приведенных ниже, , изложена в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100; <1/10); нечасто (≥1/1000; <1/100); редко (≥1/10 000; <1/1000); очень редко (<1/10 000).

Со стороны нервной системы: часто - нарушение вкусовой чувствительности (дисгевзия).

Со стороны органа зрения: часто - конъюнктивит, сухость глаз; нечасто - кератит.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - кровотечение из носа; часто - ринорея; нечасто - интерстициальная болезнь легких; одышка*, кашель*, пневмонит*, дистресс-синдром*.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - снижение аппетита, диарея, тошнота, рвота, стоматит; часто - хейлит, диспепсия; нечасто - панкреатит, перфорации ЖКТ, запор*.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто - повышение активности АЛТ, АСТ; повышение концентрации общего билирубина*, цитолитический гепатит*, печеночная недостаточность*.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - сыпь, акнеформный дерматит, зуд, сухость кожи; часто - ладонно-подошвенный синдром (эритродизестезия); изменения ногтей; редко - синдром Стивенса-Джонсона**, токсический эпидермальный некролиз**.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердечная недостаточность*.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - спазмы мышц, боль в спине*.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - нарушение функции почек/почечная недостаточность.

Со стороны обмена веществ: часто - обезвоживание, гипокалиемия.

Инфекции и инвазии: очень часто - паронихия; часто - цистит.

Общие реакции: часто - пирексия; утомляемость*.

Нарушения, выявленные при исследованиях: часто - уменьшение массы тела; анемия*, нейтропения*, повышение активности ЩФ*.

* Данные побочные реакции наблюдались при проведении клинических исследований, однако связь с приемом препарата ГИОТРИФ не доказана.

** Данные получены в рамках пострегистрационного опыта применения.

При приеме комбинированных пероральных контрацептивов могут отмечаться нерегулярные кровотечения (мажущие кровянистые выделения или прорывные кровотечения), особенно в течение первых месяцев применения. На фоне приема комбинированных пероральных контрацептивов у женщин наблюдались и другие нежелательные эффекты, связь которых с приемом препаратов не подтверждена, но и не опровергнута.

Как и при приеме других комбинированных пероральных контрацептивов в редких случаях возможно развитие тромбозов и тромбоэмболии, хлоазмы.

Прием экзогенных эстрогенов может вызывать или обострять симптомы ангионевротического отека у женщин с наследственным ангионевротическим отеком.

Афатиниб - мощный, селективный и необратимый блокатор протеинтирозинкиназы рецепторов семейства ErbB (рецепторы эпидермального фактора роста). Афатиниб ковалентно связывается и необратимо блокирует передачу сигналов от всех гомо- и гетеродимеров, образованных семейством ErbB (EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 и ErbB4).

Передача искаженного сигнала от ErbB, вызванного, например, мутациями и/или амплификацией EGFR, амплификацией или мутацией HER2 и/или избыточной экспрессией лиганда ErbB, способствует развитию злокачественного фенотипа у пациентов с различными типами рака.

На доклинических моделях опухолей, создаваемых путем нарушений регуляции системы ErbB, афатиниб, применяющийся в качестве единственного препарата, эффективно блокирует рецепторы ErbB, и приводит к ингибированию опухолевого роста или к регрессу опухоли. Особенно чувствительны к лечению афатинибом модели немелкоклеточного рака легкого, вызываемого мутациями EGFR (L858R или Del 19). Появление вторичной мутации Т790М является основным механизмом приобретенной резистентности к афатинибу; количественное содержание Т790М аллеля гена коррелирует со степенью резистентности in vitro. Мутация Т790М обнаруживается примерно в 50% случаев при прогрессировании заболевания на фоне терапии афатинибом, при котором таргетные ингибиторы тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста, действующие на Т790М, могут рассматриваться в качестве опции последующей линии терапии.

Тригестрел - низкодозированный трехфазный пероральный комбинированный (эстроген+гестаген) контрацептивный препарат. Контрацептивный эффект осуществляется посредством нескольких взаимодополняющих механизмов.

Под влиянием левоноргестрела наступает блокада высвобождения рилизинг-факторов (лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов) гипоталамуса, угнетение секреции гипофизом гонадотропных гормонов, что ведет к торможению созревания и выхода готовой к оплодотворению яйцеклетки (овуляции). Возникают изменения эндометрия, препятствующиеимплантации оплодотворенной яйцеклетки.

Этинилэстрадиол повышает вязкость секрета шейки матки, в результате чего он становится непроницаемым для сперматозоидов.

Наряду с контрацептивным эффектом, Тригестрел снижает частоту болезненных менструальноподобных кровотечений и уменьшает интенсивность кровотечения, что, в свою очередь, уменьшает один из факторов риска развития железодефицитной анемии. В семидневные периоды, когда следует очередной перерыв в приеме препарата, наступает маточное кровотечение. При правильном применении индекс Перля (показатель, отражающий частоту наступления беременности у 100 женщин в течение года использования контрацептива) составляет менее 1. При пропуске таблеток или неправильном применении индекс Перля может возрастать.

Всасывание и распределение

После применения препарата ГИОТРИФ внутрь C_max афатиниба отмечалась примерно через 2-5 ч. В диапазоне доз от 20 мг до 50 мг средние значения C_max и AUC_0-∞ увеличивались в пропорциональной степени. Применение препарата вместе с пищей приводило к существенному уменьшению экспозиции афатиниба в крови примерно на 50% (C_max) и на 39% (AUC_0-∞) по сравнению с применением натощак. Установлено, что в случае употребления пищи в течение 3 ч до приема препарата ГИОТРИФ или через 1 ч после приема препарата значения AUC_t,ss в равновесном состоянии в период приема уменьшались в среднем на 26%. Таким образом, в это время не следует принимать пищу. После приема внутрь в виде таблеток средняя относительная биодоступность по сравнению с раствором для приема внутрь составляет 92% (отношение скорригированных средних величин AUC_0-∞).

Связывание афатиниба с белками плазмы человека in vitro составляет около 95%. C_ss афатиниба в плазме достигается в течение 8 дней после многократного применения афатиниба.

В исследованиях in vitro было показано, что афатиниб является субстратом и ингибитором переносчика белка резистентности рака молочной железы (BCRP).

Метаболизм и выведение

Метаболические реакции, катализируемые ферментами, играют незначительную роль в метаболизме афатиниба in vivo. Основными циркулирующими метаболитами афатиниба являются продукты ковалентной связи с белками.

После приема раствора, содержащего 15 мг афатиниба, внутрь 85.4% от величины дозы обнаруживается в кале и 4.3% - в моче. Неизмененный афатиниб составлял 88% от величины выводящейся дозы. Конечный T_1/2 составляет 37 ч.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Возраст. Значимого влияния возраста (в диапазоне от 28 до 87 лет) на фармакокинетику афатиниба не установлено. Специальных исследований у детей не проводилось.

Масса тела. По сравнению с пациентом с массой тела 62 кг (средняя масса тела во всей популяции пациентов) экспозиция афатиниба в плазме крови (AUC в равновесном состоянии в период приема или AUC_t,ss) у пациента с массой тела 42 кг увеличивается на 26%, а у пациента с массой тела 95 кг уменьшается на 22%.

Пол. У женщин концентрация афатиниба в плазме (оценка AUC в равновесном состоянии в период приема или AUC_t,ss с коррекцией в отношении массы тела) была на 15% выше, чем у мужчин.

Раса. Статистически значимого различия фармакокинетики афатиниба между различными расами не отмечалось.

Нарушения функции почек. Почками выводится менее 5% от однократной дозы афатиниба. Экспозиция афатиниба умеренно увеличивается по мере снижения КК. Например, у пациентов с КК 60 или 30 мл/мин экспозиция афатиниба (AUC_t,ss) увеличивается до 13% и 42% соответственно; и снижается до 6% и 20% у пациентов с КК 90 или 120 мл/мин соответственно.

При исследовании сравнения экспозиции афатиниба после однократного приема препарата ГИОТРИФ в дозе 40 мг у пациентов с почечной недостаточностью и у здоровых добровольцев экспозиция афатиниба составляла 101% для показателя С_max и 122% для показателя AUC_0-tz (AUC от нуля до последней определяемой концентрации) у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (СКФ 30-59 мл/мин в соответствии с формулой MDRD (Modification of Diet in Renal Disease Study) в сравнении со здоровыми добровольцами. У лиц с почечной недостаточностью тяжелой степени (СКФ 15-29 мл/мин) экспозиция составляла 122% для показателя С_max и 150% для показателя AUC_0-tz в сравнении со здоровыми добровольцами.

На основании результатов этого исследования и данных популяционной фармакокинетики, полученных в клинических исследованиях с участием пациентов с различными опухолями, было сделано заключение об отсутствии необходимости в коррекции начальной дозы у пациентов с почечной недостаточностью легкой (СКФ 60-89 мл/мин), средней (СКФ 30-59 мл/мин) или тяжелой (СКФ 15-29 мл/мин) степени, однако рекомендуется вести наблюдение за пациентами с почечной недостаточностью тяжелой степени. Исследований применения препарата ГИОТРИФ у пациентов с СКФ <15 мл/мин или пациентов, находящихся на диализе, не проводилось.

Нарушения функции печени. Афатиниб выводится, главным образом, с желчью и затем с калом. У пациентов с легкими (класс А по шкале Чайлд-Пью) или средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью) нарушениями функции печени и у здоровых испытуемых после применения однократной дозы препарата (50 мг) экспозиция афатиниба в крови была сходной. У пациентов с легкими или средней степени тяжести нарушениями функции печени изменения начальной дозы не требуются. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) фармакокинетика афатиниба не изучалась.

Другие характеристики/особенности пациентов. Влияние на экспозицию афатиниба активности ЛДГ, ЩФ и концентрации общего белка, оценки по опроснику ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group/Восточная Объединенная Онкологическая Группа) было клинически не значимо.

Наличие в анамнезе курения, употребления алкоголя или метастазов в печени не оказывали значимого влияния на фармакокинетику афатиниба.

Левоноргестрел

Всасывание

После перорального приема левоноргестрел быстро и полностью всасывается, его C_max в плазме крови, около 2 нг/мл, достигается примерно через 1 ч. После однократного приема внутрь 0.125 мг левоноргестрела вместе с 0.03 мг этинилэстрадиола (что соответствует наибольшему содержанию левоноргестрела в трехфазном препарате), C_max в сыворотке, составляющая 4.3 нг/мл, определялась приблизительно через 1 ч.

Распределение

Левоноргестрел связывается с альбумином сыворотки крови и глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ). В свободном виде находится только 1.4% общей концентрации в сыворотке крови, тогда как 55% специфически связаны с ГСПГ и около 40% - с альбумином. В результате индукции этинилэстрадиолом синтеза связывающего белка, фракция, связанная с ГСПГ повышается, в то время как связанная с альбумином фракция снижается. Кажущийся V_d левоноргестрела - около 128 л после однократного приема внутрь 1 таблетки Тригестрела, содержащей высшую дозу левоноргестрела.

На фармакокинетику левоноргестрела влияет концентрация ГСПГ в сыворотке крови, которая за 21-дневный курс приема Тригестрела увеличивается примерно в 2 раза. В результате ежедневного приема препарата концентрация левоноргестрела в сыворотке увеличивается примерно в 2 раза, а равновесная концентрация достигается во второй половине курса. V_d в равновесном состоянии и клиренс снижаются соответственно до 52 л и 0.5 мл/мин/кг.

Метаболизм

Левоноргестрел полностью метаболизируется характерным для половых гормонов путем метаболизации. После однократного приема внутрь наивысшей дозы левоноргестрела скорость клиренса из плазмы составляет примерно 1 мл/мин/кг.

Выведение

Концентрация левоноргестрела в сыворотке крови подвергается двухфазному снижению. T_1/2 в терминальной фазе составляет около 22 ч. Левоноргестрел в неизмененном виде не выводится, а только в виде метаболитов почками и через кишечник с T_1/2 около 24 ч в соотношении примерно 1:1.

Этинилэстрадиол

Всасывание

После приема внутрь этинилэстрадиол всасывается быстро и полностью. C_max в сыворотке крови, равная примерно 115 пг/мл, достигается примерно за 1.3 ч. Этинилэстрадиол метаболизируется за счет эффекта "первого прохождения" через печень, в результате этого его биодоступность при приеме внутрь составляет в среднем около 45%, причем отмечаются значительные межиндивидуальные различия в пределах 20-65%.

Распределение

Этинилэстрадиол практически полностью (98%) связывается альбумином. Этинилэстраднол индуцирует синтез ГСПГ. Кажущийся V_d этинилэстрадиола - приблизительно 3-8 л/кг.

Равновесная концентрация достигается через 1 неделю.

Метаболизм

Этинилэстрадиол подвергается пресистемной конъюгации, как в слизистой оболочке тонкой кишки, так и в печени. Основной путь метаболизма - ароматическое гидроксилирование. Клиренс из плазмы крови составляет 2.3-7 мл/мин/кг.

Выведение

Концентрация этинилэстрадиола в сыворотке крови снижается двухфазно; первая фаза характеризуется T_1/2 около 1 ч, вторая - 10-20 ч. В неизмененном виде из организма не выводится. Метаболиты этинилэстрадиола выводятся почками и печенью в соотношении 4:6, с T_1/2 около 24 ч.

Исследований у беременных женщин не проводилось, поэтому потенциальный риск для человека неизвестен. В доклинических исследованиях афатиниба при использовании в дозах, достигавших и превышавших летальные дозы для самок животных, признаков тератогенности не отмечалось. Нежелательные изменения отмечались только при использовании в дозах, значительно превышавших токсические.

Женщинам с сохраненной способностью к зачатию следует рекомендовать избегать беременности во время лечения. Во время терапии и в течение, по крайней мере, 2 недель после применения последней дозы препарата следует использовать адекватные методы контрацепции. Если ГИОТРИФ применяется при беременности или если беременность развивается во время использования препарата ГИОТРИФ, пациентку следует проинформировать о потенциальной опасности для плода.

На основании данных доклинических исследований проникновение афатиниба в грудное молоко считается вероятным. Нельзя исключить наличие риска для грудного ребенка. Во время лечения пациенткам следует рекомендовать отказываться от кормления грудью.

Исследований фертильности с использованием препарата ГИОТРИФ у человека не проводилось. Существующие доклинические данные о токсикологии свидетельствуют о влиянии препарата на репродуктивные органы в случае применения высоких доз. Поэтому исключить отрицательное воздействие терапии на фертильность у человека не представляется возможным.

Тригестрел не назначается во время беременности и в период кормления грудью. Если беременность выявляется во время приема препарата Тригестрел, препарат следует сразу же отменить. Обширные эпидемиологические исследования не выявили никакого повышенного риска дефектов развития у детей, рожденных женщинами, получавшими половые гормоны до беременности или тератогенного действия, когда половые гормоны принимались по неосторожности в ранние сроки беременности.

Прием комбинированных пероральных контрацептивов может снижать количество грудного молока и изменять его состав, поэтому, как правило, их применение не рекомендуется при лактации. Небольшое количество половых гормонов и/или их метаболитов может выводиться с грудным молоком, однако не имеется подтверждения их негативного воздействия на здоровье младенца.

Противопоказан детям и подросткам в возрасте до 18 лет.

Изменения дозы в зависимости от возраста пациентов не требуется.

Оценка статуса мутации EGFR

Для оценки статуса мутации EGFR у пациента важно использовать хорошо апробированный и надежный метод, чтобы избежать ложноотрицательных или ложноположительных результатов.

Диарея

Профилактическое лечение диареи имеет важное значение, особенно в первые 6 недель терапии при появлении первых признаков. Лечение состоит в восполнении потери воды организмом и одновременном применении противодиарейных средств (лоперамид), дозу которых при необходимости следует повышать до максимально рекомендуемой. Антидиарейные средства должны находиться в распоряжении пациентов, чтобы лечение могло начинаться при первых признаках диареи и продолжаться до тех пор, пока жидкий стул не будет отсутствовать в течение 12 ч. У пациентов с тяжелой диареей может потребоваться прерывание лечения, уменьшение дозы или прекращение терапии. В случае развития обезвоживания может потребоваться в/в применение электролитов и жидкостей.

Кожные реакции

Пациентам, которые вынуждены находиться на солнце, рекомендуется носить солнцезащитную одежду и/или использовать солнцезащитные экраны. Своевременное вмешательство при дерматологических реакциях (например, смягчающие средства, антибиотики) может позволить продолжить лечение.

У пациентов с затянувшимися или выраженными кожными реакциями могут также потребоваться временное прерывание терапии, уменьшение дозы, дополнительное терапевтическое вмешательство и консультация специалиста, имеющего опыт лечения подобных дерматологических реакций. В случае развития у пациента серьезной буллезной сыпи, волдырей или эксфолиативных изменений лечение препаратом нужно прервать или прекратить.

Женский пол, низкая масса тела и сопутствующие нарушения функции почек

У женщин, у пациентов с более низкой массой тела и при сопутствующих нарушениях функции почек может повышаться риск развития нежелательных явлений, таких как диарея, сыпь/акне и стоматит. При наличии этих факторов риска рекомендуется более тщательный контроль состояния пациентов.

Интерстициальные болезни легких

Исследований у пациентов с наличием ИБЛ в анамнезе не проводилось. Сообщалось о развитии ИБЛ или ИБЛ-подобных состояний (такие как легочная инфильтрация, пневмонит, острый респираторный дистресс-синдром, аллергический альвеолит), включая фатальные, у пациентов, принимавших афатиниб для лечения НМРЛ. Ассоциированные с препаратом ИБЛ-подобные нежелательные явления наблюдались у 0.7% пациентов, принимавших ГИОТРИФ во время клинических исследований (включая 0.5% пациентов с ≥3 степени тяжести по СТСАЕ). У всех пациентов с острым началом и/или с необъяснимым усилением легочных симптомов (одышка, кашель, лихорадка) должно проводиться тщательное обследование для исключения ИБЛ. До завершения этого обследования прием препарата нужно прервать. Если диагноз ИБЛ установлен, ГИОТРИФ следует отменить. При необходимости должно назначаться соответствующее лечение.

Значительные нарушения функции печени

У пациентов с сопутствующими заболеваниями печени рекомендуется периодическая проверка функции печени. В случае ухудшения функции печени может потребоваться прерывание лечения препаратом. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени лечение препаратом следует прекратить.

Перфорации ­ЖКТ

Во время терапии препаратом ГИОТРИФ во всех рандомизированных контролируемых клинических исследованиях у 0.2% пациентов были отмечены случаи перфорации органов ЖКТ, в т.ч. с летальным исходом. В большинстве случаев перфорация органов ЖКТ была связана с другими известными факторами риска у этих пациентов, в т.ч. применение таких препаратов, как кортикостероиды, НПВП или антиангиогенные средства, язвенные поражения ЖКТ и дивертикулез в анамнезе, возраст или метастазы в кишечнике в местах перфорации. У пациентов, у которых­ развивается перфорации органов ЖКТ при применении препарата ГИОТРИФ, лечение должно быть окончательно прекращено.

Кератит

В случае возникновения таких впервые возникших или усилившихся симптомов, как воспаление глаз, слезотечение, светобоязнь, нечеткость зрения, боль в глазах и/или покраснение глаз, пациент должен незамедлительно проконсультироваться с офтальмологом. Если диагноз язвенного кератита подтверждается, лечение препаратом ГИОТРИФ следует прервать или прекратить. Необходимо тщательно взвесить пользу и риск продолжения лечения. У пациентов с кератитом, язвенным кератитом или выраженной сухостью глаз в анамнезе ГИОТРИФ следует применять с осторожностью. Фактором риска возникновения кератита и язв роговицы также является использование контактных линз.

Функция левого желудочка сердца

Ингибирование рецептора HER2 может приводить к дисфункции левого желудочка. После однократного и многократного применения препарата в суточной дозе 50 мг у пациентов с рецидивирующими или рефрактерными солидными опухолями не вызывает существенного удлинения интервала QT_cF. Изменений показателей, которые бы вызывали клиническую обеспокоенность, не наблюдалось, что свидетельствует об отсутствии существенного влияния на интервал QT_cF. Однако у пациентов с нарушениями фракции выброса левого желудочка или у пациентов с серьезными сопутствующими заболеваниями сердца ГИОТРИФ не изучался. У пациентов с факторами риска заболеваний сердца и заболеваниями, которые могут нарушать фракцию выброса левого желудочка, перед назначением препарата ГИОТРИФ и во время лечения рекомендуется оценивать фракцию выброса левого желудочка. В случае развития во время лечения признаков/симптомов поражения сердца следует проводить мониторирование состояния сердца, включая оценку фракции выброса левого желудочка.

В тех случаях, когда значения фракции выброса левого желудочка снижаются ниже нижней границы нормы, установленной в данном медицинском учреждении, рекомендуется консультация кардиолога и рассмотрение вопроса о прерывании или прекращении лечения препаратом.

Взаимодействие с Р-гликопротеином

Сильные ингибиторы Р-гликопротеина, назначаемые до приема препарата ГИОТРИФ, могут привести к увеличению экспозиции афанитиба и поэтому должны назначаться с осторожностью. При необходимости ингибиторы Р-гликопротеина следует назначать одновременно или после приема препарата ГИОТРИФ. Совместный прием с сильными индукторами Р-гликопротеина может снижать экспозицию афатиниба.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследований по влиянию препарата на способность к управлению транспортными средствами и другим потенциально опасными видами деятельности, требующим повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, не проводилось.

Если какие-либо из состояний/факторов риска, указанных ниже, имеются в настоящее время, то следует тщательно взвешивать потенциальный риск и ожидаемую пользу применения комбинированных пероральных контрацептивов в каждом индивидуальном случае и обсудить его с женщиной до того, как она решит начать прием препарата.

В случае утяжеления, усиления или первого проявления любого из этих состояний или факторов риска, женщина должна проконсультироваться со своим врачом, который может принять решение о необходимости отмены препарата.

Заболевания сердечно-сосудистой системы

Имеются эпидемиологические данные о повышении частоты развития венозных и артериальных тромбозов и тромбоэмболии (таких как тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда, инсульт) при приеме комбинированных пероральных контрацептивов. Данные заболевания отмечаются редко. Риск развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ) максимален в первый год приема таких препаратов. Приблизительная частота возникновения ВТЭ среди женщин, принимающих низкодозированные пероральные контрацептивы (<0.05 мг этинилэстрадиола), составляет 4 на 10 000 женщин в год в сравнении с 0.5-3 на 10 000 женщин в год у женщин, не принимающих пероральные контрацептивные средства. Однако частота ВТЭ у беременных женщин выше, чем у женщин, принимающих пероральные контрацептивы, и составляет 6 на 10 000 женщин в год.

Риск развития тромбоза (венозного и/или артериального) и тромбоэмболии повышается:

• с возрастом;
• у курящих (с увеличением количества сигарет или повышением возраста риск в дальнейшем повышается, особенно у женщин старше 35 лет);
• при наличии положительного семейного анамнеза (например, венозной или артериальной тромбоэмболии когда-либо у близких родственников или родителей в относительно молодом возрасте). В случае наследственной или приобретенной предрасположенности, женщина должна быть осмотрена соответствующим специалистом для решения вопроса о возможности приема комбинированных пероральных контрацептивов;
• при наличии ожирения (индекс массы тела более чем 30 кг/м²);
• при дислипопротеинемии;
• при артериальной гипертензии;
• при мигрени;
• при заболеваниях клапанов сердца;
• при фибрилляции предсердий;
• при длительной иммобилизации, обширного хирургического вмешательства, любой операции на ногах или обширной травмы. В этих ситуациях желательно прекратить использование комбинированных пероральных контрацептивов (в случае планируемой операции, по крайней мере, за 4 недели до нее) и не возобновлять прием в течение 2 недель после окончания иммобилизации.

Вопрос о возможной роли варикозного расширения вен и поверхностного тромбофлебита в развитии венозной тромбоэмболии остается спорным.

Следует учитывать повышенный риск развития тромбоэмболии в послеродовом периоде.

Нарушения периферического кровообращения также могут отмечаться при сахарном диабете, системной красной волчанке, гемолитико-уремическом синдроме, хронических воспалительных заболеваниях кишечника (болезнь Крона или язвенный колит) и серповидно-клеточной анемии.

Увеличение частоты и тяжести мигрени во время применения комбинированных пероральных предшествовать цереброваскулярным нарушениям) может быть основанием для немедленного прекращения приема этих препаратов.

При оценке соотношения риска и пользы, следует учитывать, что адекватное лечение соответствующих заболеваний может уменьшить связанный с ним риск. Также следует учитывать, что риск тромбозов и тромбоэмболии при беременности выше, чем при приеме низкодозированных пероральных контрацептивов (< 0.05 мг этинилэстрадиола).

Опухоли

Наиболее существенным фактором риска развития рака шейки матки, является персистирующая папилломавирусная инфекция. Имеются сообщения о некотором повышении риска развития рака шейки матки при длительном применении комбинированных пероральных контрацептивов. Связь с приемом комбинированных пероральных контрацептивов не доказана. Сохраняются противоречия относительно того, в какой степени эти явления связаны со скринингом на предмет патологии шейки матки или с особенностями полового поведения (более редкое применение барьерных, методов контрацепции).

Мета-анализ 54 эпидемиологических исследований показал, что имеется несколько повышенный относительный риск развития рака молочной железы, диагностированного у женщин, принимающих комбинированные пероральные контрацептивы в настоящее время (относительный риск 1.24). Повышенный риск постепенно исчезает в течение 10 лет после прекращения приема этих препаратов. В связи с тем, что рак молочной железы отмечается редко у женщин до 40 лет, увеличение числа выявленного рака молочной железы у женщин, принимающих комбинированные пероральные контрацептивы в настоящее время или принимавших недавно, является незначительным по отношению к общему риску этого заболевания. Его связь с приемом комбинированных пероральных контрацептивов, не доказана. Наблюдаемое повышение риска может быть также следствием более ранней диагностики рака молочной железы у женщин, применяющих комбинированные пероральные контрацептивы.

В редких случаях на фоне применения комбинированных пероральных контрацептивов наблюдалось развитие доброкачественных, а в крайне редких - злокачественных опухолей печени, которые в отдельных случаях приводили к угрожающему жизни внутрибрюшному кровотечению. В случае появления сильных болей в области живота, увеличения печени или признаков внутрибрюшного кровотечения это следует учитывать при проведении дифференциального диагноза.

Другие состояния

У женщин с гипертриглицеридемией (в т.ч. в семейном анамнезе) возможно повышение риска развития панкреатита во время приема комбинированных пероральных контрацептивов.

Хотя небольшое повышение АД было описано у многих женщин, принимающих комбинированные пероральные контрацептивы, клинически значимые повышения отмечались редко. Тем не менее, если во время приема комбинированных пероральных контрацептивов развивается стойкое, клинически значимое повышение АД, следует отменить эти препараты и начать лечение артериальной гипертензии. Прием комбинированных пероральных контрацептивов может быть продолжен, если с помощью гипотензивной терапии достигнуты нормальные значения АД.

Следующие состояния развиваются или ухудшаются как во время беременности, так и при приеме комбинированных пероральных контрацептивов, но их связь с приемом комбинированных пероральных контрацептивов не доказана: желтуха и/или зуд, вязанный с холестазом; формирование камней в желчном пузыре; порфирия; системная красная волчанка; гемолитический уремический синдром; хорея Сиденхема; герпес беременных; потеря слуха, связанная с отосклерозом. Также описаны случаи болезни Крона и язвенного колита на фоне применения комбинированных пероральных контрацептивов.

У женщин с наследственными формами ангионевротического отека экзогенные эстрогены могут вызывать или ухудшать симптомы ангионевротического отека.

Острые или хронические нарушения функции печени могут потребовать отмены комбинированных пероральных контрацептивов до тех пор, пока показатели функции печени не вернутся в норму.

Рецидивирующая холестатическая желтуха, которая развивается впервые при беременности или предыдущего приема половых гормонов, требует прекращения приема комбинированных пероральных контрацептивов.

Хотя комбинированные пероральные контрацептивы могут оказывать влияние на резистентность к инсулину и толерантность к глюкозе, нет необходимости изменения терапевтического режима у больных сахарным диабетом, применяющих низко дозированные комбинированные пероральные контрацептивы (<0.05 мг этинилэстрадиола). Тем не менее, женщины с сахарным диабетом должны тщательно наблюдаться во время приема комбинированных пероральных контрацептивов.

Иногда может развиваться хлоазма, особенно у женщин с наличием в анамнезе хлоазмы беременных. Женщины со склонностью к хлоазме во время приема комбинированных пероральных контрацептивов должны избегать длительного пребывания на солнце и воздействия ультрафиолетового излучения.

Лабораторные тесты

Прием комбинированных пероральных контрацептивов может на результаты некоторых лабораторных тестов, включая показатели функции печени, почек, железы, надпочечников, концентрацию транспортных белков в плазме, показатели углеводного обмена, параметры коагуляции и фибринолиза. Изменения обычно не выходят за границы нормальных значений.

Снижение эффективности

Эффективность комбинированных пероральных контрацептивных препаратов может быть снижена в следующих случаях: при пропуске таблеток, при рвоте и диарее или в результате лекарственного взаимодействия.

Влияние на менструальный цикл

На фоне приема комбинированных пероральных контрацептивов могут отмечаться нерегулярные кровотечения (мажущие кровянистые выделения или прорывные кровотечения), особенно в течение первых месяцев применения. Поэтому оценка любых нерегулярных кровотечений должна проводиться только после периода адаптации, составляющего приблизительно три цикла.

Если нерегулярные кровотечения повторяются или развиваются после предшествующих регулярных циклов, следует провести тщательное обследование для исключения злокачественных новообразований или беременности. У некоторых женщин во время перерыва в приеме таблеток может не развиться кровотечение "отмены". Если комбинированные пероральные контрацептивы принимались согласно указаниям, маловероятно, что женщина беременна. Тем не менее, если до этого комбинированные пероральные контрацептивы принимались нерегулярно или, если отсутствуют подряд два кровотечения отмены, до продолжения приема препарата должна быть исключена беременность.

Медицинские осмотры

Перед началом или возобновлением применения препарата Тригестрел необходимо ознакомиться с анамнезом жизни, семейным анамнезом женщины, провести тщательное общемедицинское (включая измерение АД, ЧСС, определение индекса массы тела) и гинекологическое обследование (включая исследование молочных желез и цитологическое исследование слизистой шейки матки), исключить беременность.

Объем дополнительных исследований и частота контрольных осмотров определяется индивидуально. Обычно контрольные обследования следует проводить не реже 1 раза в 6 месяцев.

Следует предупредить женщину, что гормональные контрацептивы (включая Тригестрел) не предохраняют от заражения ВИЧ-инфекцией и другими заболеваниями, передающихся половым путем.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не выявлено.

Взаимодействие с индукторами/ингибиторами P-гликопротеина

На основании данных, полученных in vitro, установлено, что афатиниб является субстратом для Р-гликопротеина. Изменения концентраций других субстратов Р-гликопротеина в плазме во время применения препарата ГИОТРИФ считается маловероятным. Клинические данные указывают, что одновременное применение сильных ингибиторов или индукторов P-гликопротеина может изменять воздействие афатиниба.

ГИОТРИФ можно безопасно комбинировать с ингибиторами P-гликопротеина (такими как ритонавир) одновременно с приемом или после приема препарата ГИОТРИФ. Если же сильные ингибиторы P-гликопротеина (включая, например, ритонавир, циклоспорин, кетоконазол, итраконазол, эритромицин, верапамил, хинидин, такролимус, нелфинавир, саквинавир и амиодарон) применяются до приема препарата ГИОТРИФ, возможно увеличение воздействия афатиниба; в этих случаях ГИОТРИФ необходимо применять с осторожностью.

Сильные индукторы P-гликопротеина (включая, например, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал или зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) могут уменьшать экспозицию афатиниба.

Лекарственные транспортные системы

Данные, полученные in vitro, свидетельствуют о том, что лекарственное взаимодействие с афатинибом вследствие ингибирования транспортных молекул ОАТВ1В1, ОАТР1В3, ОАТР2В1, ОАТ1, ОАТ3, ОСТ1, ОСТ2 и ОСТ3 маловероятно. Исследования in vitro показали, что афатиниб является субстратом и ингибитором транспортера белка резистентности к раку молочной железы.

Влияние индукторов и ингибиторов изоферментов CYP на афатиниб

Данные, полученные in vitro, свидетельствуют о том, что лекарственное взаимодействие с афатинибом вследствие ингибирования или индукции изоферментов CYP одновременно применяющимися лекарственными препаратами маловероятно. У человека установлено, что метаболические реакции, катализируемые ферментами, играют в метаболизме афатиниба незначительную роль. Приблизительно 2% от величины дозы афатиниба метаболизировались FМО3 и путем СYР3А4-зависимого N-деметилирования, содержание метаболитов было настолько низким, что не определялось количественно.

UDP-глюкуронозилтрансфераза 1A1

Данные, полученные in vitro, свидетельствуют о том, что лекарственное взаимодействие с афатинибом вследствие ингибирования UDP-глюкуронозилтрансферазы 1А1 маловероятно.

Влияние па печеночный метаболизм: применение препаратов, индуцирующих микросомальные ферменты печени, может привести к повышению клиренса половых гормонов. К таким лекарственным средствам относятся: фенитоин, барбитураты, примидон, карбамазепин, рифампицин; также есть предположения в отношении окскарбазепина, топирамата, фелбамата, гризеофульвина и препаратов, содержащих зверобой продырявленный.

Ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, ритонавир) и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (например, невирапин) и их комбинации также потенциально могут влиять на печеночный метаболизм.

Влияние на кишечно-печеночную рециркуляцию: по данным отдельных исследований, некоторые антибиотики (например, пенициллины и тетрациклины) могут снижать кишечно-печеночную рециркуляцию эстрогенов, тем самым, снижая концентрацию этинилэстрадиола.

Во время приема препаратов, влияющих на микросомальные ферменты печени, и в течение 28 дней после их отмены следует дополнительно использовать барьерный метод контрацепции.

Во время приема антибиотиков (таких как пенициллины и тетрациклины) и в течение 7 дней после их отмены следует дополнительно использовать барьерный метод контрацепции. Если период использования барьерного метода контрацепции заканчивается позже, чем таблетки в упаковке, нужно переходить к следующей упаковке препарата Тригестрел без обычного перерыва в приеме таблеток.

Пероральные комбинированные контрацептивы могут влиять, на метаболизм других препаратов, что приводит к повышению (например, циклоспорин) или снижению (например, ламотриджин) их концентрации в плазме и тканях.

При приеме комбинированных эсгроген-гестагенных контрацептивов может потребоваться коррекция режима дозирования гипогликемических лекарственных средств и непрямых антикоагулянтов.

Взаимодействие пероральных контрацептивов с другими лекарственными средствами может привести к прорывным кровотечениям и/или снижению контрацептивной надежности.

Симптомы: в клинических исследованиях у ограниченного числа пациентов изучались дозы 160 мг 1 раз/сут в течение 3 дней и 100 мг 1 раз/сут в течение 2 недель. Нежелательными реакциями, которые наблюдались при приеме препарата в этих дозах, были, прежде всего, кожные высыпания (сыпь/акне) и желудочно-кишечные расстройства (в основном, диарея). Применение препарата в дозе 360 мг совместно с другими лекарственными средствами сопровождалось следующими нежелательными реакциями: тошнота, рвота, астения, головокружение, головная боль, боли в животе и повышение уровня амилазы (превышавший ВГН более чем в 1.5 раза).

Лечение: при подозрении на передозировку необходимо отменить ГИОТРИФ и проводить симптоматическую терапию. При наличии показаний удалить неабсорбированный афатиниб можно путем промывания желудка или индукции рвоты. Специфического антидота на случай передозировки нет.

О серьезных нарушениях при передозировке не сообщалось.

Симптомы, которые могут отмечаться при передозировке: тошнота, рвота, мажущие кровянистые выделения или метроррагия.

Лечение: специфического антидота нет, следует проводить симптоматическое лечение.