Гиотриф и Дактиномицин

В качестве монотерапии для лечения:

• местно-распространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) с мутацией (мутациями) рецептора эпидермального фактора роста EGFR;
• местно-распространенного или метастатического плоскоклеточного НМРЛ у пациентов, прогрессирующих на фоне или после химиотерапии на основе препаратов платины.

• опухоль Вильмса;
• рабдомиосаркома;
• саркома Юинга;
• несеминомные злокачественные опухоли яичка;
• трофобластические опухоли;
• местно-рецидивирующие или местнораспространенные солидные опухоли.

Препарат принимают внутрь, натощак, не менее чем за 1 ч до приема пищи или спустя 3 ч после приема пищи. Таблетки проглатывают целиком, запивая водой.

У пациентов с НМРЛ и положительным результатом теста на мутации EGFR, ранее не получавших терапию ингибиторами тирозинкиназы EGFR, рекомендуемая доза составляет 40 мг 1 раз/сут.

У пациентов с НМРЛ и положительным результатом теста на мутации EGFR, ранее получавших терапию ингибиторами тирозинкиназы EGFR, составляет 50 мг 1 раз/сут.

У пациентов с плоскоклеточным НМРЛ, которые ранее получали терапию первой линии на основе соединений платины, рекомендуемая доза составляет 40 мг 1 раз/сут. Лечение должно продолжаться до прогрессирования заболевания или развития признаков неприемлемой токсичности (см. таблицу 1).

Максимальная суточная доза во всех клинических случаях составляет 50 мг.

Повышение дозы

В случае переносимости препарата ГИОТРИФ в дозе 40 мг/сут в течение первого цикла лечения, т.е. в случае отсутствия диареи, кожной сыпи, стоматита и других вызываемых препаратом нежелательных явлений (степень тяжести >1 по классификации СТСАЕ¹) доза препарата может быть увеличена до 50 мг/сут. Дозу не следует повышать в тех случаях, когда ранее она была снижена.

Изменение дозы в случае развития нежелательных реакций

Преодолеть нежелательные реакции организма (например, тяжелую непрекращающуюся диарею или кожную сыпь) можно путем перерыва в лечении или уменьшения дозы препарата (таблица 1).

Таблица 1. Информация об изменении дозы в случае нежелательных реакций

¹ Единые терминологические критерии для нежелательных явлений NCI (NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events v 3.0).

² В случае развития диареи должны незамедлительно применяться противодиарейные средства (например, лоперамид). Их применение продолжается до прекращения диареи.

³ Для диареи - более 48 ч, для сыпи - более 7 дней.

⁴ Если пациент не переносит дозу 20 мг/сут, следует иметь в виду окончательную отмену препарата.

Если у пациента развиваются острые или усиливаются хронические респираторные симптомы, следует принимать во внимание возможность развития интерстициальной болезни легких (ИБЛ). В этих случаях ГИОТРИФ следует временно отменить до получения результатов обследования. Если наличие ИБЛ подтверждается, лечение препаратом следует отменить. При необходимости проводится соответствующее лечение.

Пропуск дозы

Если доза препарата пропущена, ее нужно принять в тот же день, как только пациент вспомнит об этом. Но если до приема следующей запланированной дозы осталось не более 8 ч, пропущенную дозу принимать не следует.

Нарушения функции почек

Было установлено, что экспозиция афатиниба повышена у пациентов со средней или тяжелой почечной недостаточностью. У пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степени (СКФ 15-29 мл/мин) изменения начальной дозы препарата не требуется.

Необходимо осуществлять наблюдение за пациентами с тяжелой почечной недостаточностью и проводить коррекцию дозы лекарственного препарата ГИОТРИФ в случае непереносимой токсичности. Не рекомендуется проводить терапию с использованием лекарственного препарата ГИОТРИФ у пациентов со значением СКФ <15 мл/мин или же у пациентов, находящихся на диализе.

Нарушения функции печени

У пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции печени (класс А и В по шкале Чайлд-Пью) изменения начальной дозы препарата не требуется. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) афатиниб не изучался. Лечение препаратом ГИОТРИФ у этих пациентов не рекомендуется.

Возраст, раса, пол

Изменение дозы в зависимости от возраста, расы или пола пациентов не требуется.

Альтернативный способ приема

Если прием целых таблеток препарата невозможен, они могут быть диспергированы примерно в 100 мл негазированной питьевой воды. Другие жидкости для этого не используются. Таблетку следует поместить в воду, не разламывая, и периодически размешивать взвесь в течение 15 мин до тех пор, пока таблетка не распадется на очень мелкие частицы. Полученную взвесь нужно принять незамедлительно. Стакан следует ополоснуть примерно 100 мл воды, которую также нужно выпить. Дисперсия также может применяться с помощью желудочного зонда.

Режим дозирования устанавливают индивидуально в зависимости от переносимости препарата, размера и локализации опухоли, а так же использования других видов лечения. При одновременной пли ранеее проводимой лучевой или химиотерапии может возникнуть необходимость в уменьшении обычно используемых доз препарата, приведенных ниже.

Интенсивность дозы при 2-недельном курсе для взрослых и детей не должна превышать 15 мкг/кг или 400-600 мкг/м² поверхности тела в сутки при условии в/в введения в течение 5 дней.

При расчете необходимой дозы на кг массы тела для пациентов с ожирением или отеками следует учитывать плошадь поверхности тела, таким образом, чтобы результат соотносился с дозировками для пациентов с нормальной массой тела.

Опухоль Вильмса. Назначают 45 мкг/кг дактипомицина в/в в сочетании с другими химиотерапевтическими средствами в различных схемах лечения.

Рабдомиосаркома. Рекомендуемый режим дозирования - 15 мкг/кг в день в/в в течение 5 дней в сочетании с другими химиотераиевтическими средствами в различных схемах лечения.

Саркома Юинга. Назначают 1.25 мг/м² поверхности тела в/в в сочетании с другими химиотераиевтическими средствами в различных схемах лечения.

Несеминомные злокачественные опухоли яичка. 1000 мкг/м² в/в в первый день лечения в сочетании с циклофосфамидом, блеомицином, винбластином и цисплатином.

Гестационные трофобластические опухоли. 12 мкг/кг в сутки в/в в течение 5 дней в качестве монотерапии. 500 мкг в/в в 1-й и 2-й дни, как компонент комбинированного режима с этопозидом, метотрексатом, кальция фолинатом, винкристином, циклофосфамидом и цисплатином.

Регионарная перфузия при местно-рецидивирующих или местно-распространенных солидных опухолях. 50 мкг/кг (0.05 мг) массы тела при локализации опухоли в области нижних конечностей или области таза. 35 мкг/кг (0.035 мг) массы тела при локализации опухоли в области верхних конечностей.

Обычно при назначении дозы препарата пожилым пациентам следует соблюдать осторожность и назначать сначала самые низкие дозы, имея в виду, что у данной группы пациентов чаще снижены функции печени, почек или сердца, а так же учитывая наличие возможных сопутствующих заболеваний или лечение другими препаратами.

Дактиномицин не подвергается существенной элиминации через почки, поэтому при нарушении функции почек коррекция дозы препарата не требуется.

Способ приготовления

Содержимое ампулы растворяют в 1 мл стерильной воды для инъекций. После разведения дактиномицин представляет собой прозрачный от золотистого до желтого цвета раствор. Полученный раствор дактиномицина будет содержать приблизительно 500 мкг (0.5 мг) в 1 мл. Сразу после разведения раствор дактиномицина можно добавлять в инфузионные растворы 5% декстрозы или 0.9 % раствор натрия хлорида либо напрямую, либо через трубку во время проведения в/в инфузии.

Хотя разведенный дактиномицин и является химически стабильным раствором, препарат не содержит консервантов, может произойти случайное попадание микроорганизмов в раствор. Любую неиспользованную часть раствора следует выбросить. Использование воды, содержащей консерванты (бензиловый спирт или парабензол) для растворения дактиномицина для инъекций может привести к образованию осадка.

Есть сообщения о частичном удалении дактиномицина из растворов для в/в введения посредством целлюлозных сложноэфирных мембранных фильтров, используемых в некоторых фильтрах для в/в введения.

Так как дактиномицин обладает выраженным раздражающим действием на мягкие ткани, следует соблюдать предосторожности при работе с подобными материалами.

Дактиномицин высоко токсичен, поэтому и лиофилизат, и раствор требует осторожного обращения. Следует избегать вдыхания пыли или паров, а также контакта с кожей или слизистыми оболочками, в особенности глаз. При случайном контакте со слизистой оболочкой глаз следует немедленно обильно промыть глаза водой и как можно скорее проконсультироваться у офтальмолога. При случайном контакте с кожей пораженный участок следует немедленно обильно промыть водой минимум 15 минут. Если препарат вводится в вену струйно, без инфузии. следует применять "двухигольную" технику. Разведите и наберите рассчитанную дозу препарата из флакона с помощью одной стерильной иглы. Используйте другую стерильную иглу непосредственно для введения в вену.

Регионарная перфузия при местнорецидивирующих или местнораспространенных солидных опухолях.

Преимуществом метода является минимальное попадание препарата в другие части организма через системный кровоток и пролонгированное воздействие на опухоль. Доза препарата может быть существенно выше дозы, используемой при системном пути введения, при этом опасность возникновения токсических эффектов обычно меньше.

• 50 мкг/кг (0.05 мг) массы тела при локализации опухоли в области нижних конечностей и области таза.
• 35 мкг/кг (0.035 мг) массы тела при локализации опухоли в области верхних конечностей. Рекомендуется использовать меньшие дозы для пациентов с ожирением и для пациентов, которым предварительно проводили химио- или лучевую терапию.

• тяжелые нарушения функции печени;
• возраст до 18 лет;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• повышенная чувствительность к афатинибу или к любому компоненту препарата.

С осторожностью: кератит; язвенный кератит; выраженная сухость глаз; интерстициальная болезнь легких; нарушения фракции выброса левого желудочка; сопутствующие заболевания сердца; непереносимость галактозы, синдром нарушения всасывания галактозы/глюкозы или дефицит лактазы.

• повышенная чувствительность к дактиномицину или любому другому компоненту препарата;
• выраженное угнетение функции костного мозга;
• тяжелая печеночная недостаточность;
• беременность и период грудного вскармливания;
• ветряная оспа;
• опоясывающий лишай;
• детский возраст (до 6 мес).

С осторожностью: особую осторожность следует соблюдать при назначении дактиномицнна во время двухмесячной лучевой терапии правосторонней опухоли Вильмса, так как имелись сообщения о развитии гепатомегалии и увеличения уровня ACT; возраст старше 65 лет (повышенный риск миелосупрессии), состояние после проведения химиотерапии или лучевой терапии.

Частота побочных реакций, приведенных ниже, , изложена в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100; <1/10); нечасто (≥1/1000; <1/100); редко (≥1/10 000; <1/1000); очень редко (<1/10 000).

Со стороны нервной системы: часто - нарушение вкусовой чувствительности (дисгевзия).

Со стороны органа зрения: часто - конъюнктивит, сухость глаз; нечасто - кератит.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - кровотечение из носа; часто - ринорея; нечасто - интерстициальная болезнь легких; одышка*, кашель*, пневмонит*, дистресс-синдром*.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - снижение аппетита, диарея, тошнота, рвота, стоматит; часто - хейлит, диспепсия; нечасто - панкреатит, перфорации ЖКТ, запор*.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто - повышение активности АЛТ, АСТ; повышение концентрации общего билирубина*, цитолитический гепатит*, печеночная недостаточность*.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - сыпь, акнеформный дерматит, зуд, сухость кожи; часто - ладонно-подошвенный синдром (эритродизестезия); изменения ногтей; редко - синдром Стивенса-Джонсона**, токсический эпидермальный некролиз**.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердечная недостаточность*.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - спазмы мышц, боль в спине*.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - нарушение функции почек/почечная недостаточность.

Со стороны обмена веществ: часто - обезвоживание, гипокалиемия.

Инфекции и инвазии: очень часто - паронихия; часто - цистит.

Общие реакции: часто - пирексия; утомляемость*.

Нарушения, выявленные при исследованиях: часто - уменьшение массы тела; анемия*, нейтропения*, повышение активности ЩФ*.

* Данные побочные реакции наблюдались при проведении клинических исследований, однако связь с приемом препарата ГИОТРИФ не доказана.

** Данные получены в рамках пострегистрационного опыта применения.

Токсические эффекты (за исключением тошноты и рвоты) обычно не выявляются ранее двух-четырех дней после прекращения курса терапии, и могут не достигать максимальной выраженности в течение первых одной-двух недель. Имеются сообщения о случаях смерти. Однако побочные эффекты обычно обратимы после прекращения лечения.

Аллергические реакции: алопеция, кожная сыпь, акне, рецидив эритемы или усиление пигментации участков кожи, ранее подвергавшихся облучению.

Местные реакции: при попадании препарата под кожу - покраснение, боль, воспаление подкожной жировой клетчатки, некроз окружающих тканей. Имеются сообщения об эпидермолизе, эритеме и отеке, иногда довольно выраженных, возникших вследствие регионарной перфузии конечности.

Со стороны центральной нервной системы: утомление, недомогание, лихорадка, летаргия.

Со стороны кожных покровов: многоморфная эритема

Со стороны пищеварительной системы: анорексия, тошнота, рвота, боли в животе, диарея, язвенное поражение желудочно-кишечного тракта, печеночная недостаточность с летальным исходом, токсическое поражение печени, включая асцит, гепатомегалию, гепатит и нарушения показателей функции печени. Тошнота и рвота, возникающие рано в течение первых нескольких часов после назначения препарата, могут купироваться приемом противорвотных препаратов.

Со стороны органов кроветворения: анемия, вплоть до развития апластической анемии, агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения, панцитопенпя, ретикулоцитопения, нейтропения, фебрильная нейтропения. Ежедневно должен производиться подсчет тромбоцитов и лейкоцитов с целью выявления выраженного угнетения гемопоэза. При снижении количества обоих видов клеток прием препарата должен быть прекращен до восстановления функции костного мозга. Обычно это занимает около трех недель.

Со стороны сосудов: первичный тромбоз печеночных вен, облитерирующий эндофлебит печеночных вен.

Прочие: хейлит, дисфагия, эзофагит, язвенный стоматит, фарингит, мышечные боли, проктит, задержка роста и инфекционные заболевания, гипокальциемия, пневмонит.

Дактиномицин обладает выраженным раздражающим действием на мягкие ткани. При экстравазации во время неосторожного в/в введения препарата может развиться выраженное повреждение мягких тканей. По крайней мере, в одном случае это привело к развитию контрактуры верхних конечностей. Синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, сепсис, в том числе нейтропенический, имеются сообщения о множественных нарушениях со стороны почек, печени и костного мозга у пациентов со злокачественными новообразованиями, получающих лечение дактиномицином (рекомендуется частое обследование функции печени, почек и костного мозга).

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу

Афатиниб - мощный, селективный и необратимый блокатор протеинтирозинкиназы рецепторов семейства ErbB (рецепторы эпидермального фактора роста). Афатиниб ковалентно связывается и необратимо блокирует передачу сигналов от всех гомо- и гетеродимеров, образованных семейством ErbB (EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 и ErbB4).

Передача искаженного сигнала от ErbB, вызванного, например, мутациями и/или амплификацией EGFR, амплификацией или мутацией HER2 и/или избыточной экспрессией лиганда ErbB, способствует развитию злокачественного фенотипа у пациентов с различными типами рака.

На доклинических моделях опухолей, создаваемых путем нарушений регуляции системы ErbB, афатиниб, применяющийся в качестве единственного препарата, эффективно блокирует рецепторы ErbB, и приводит к ингибированию опухолевого роста или к регрессу опухоли. Особенно чувствительны к лечению афатинибом модели немелкоклеточного рака легкого, вызываемого мутациями EGFR (L858R или Del 19). Появление вторичной мутации Т790М является основным механизмом приобретенной резистентности к афатинибу; количественное содержание Т790М аллеля гена коррелирует со степенью резистентности in vitro. Мутация Т790М обнаруживается примерно в 50% случаев при прогрессировании заболевания на фоне терапии афатинибом, при котором таргетные ингибиторы тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста, действующие на Т790М, могут рассматриваться в качестве опции последующей линии терапии.

Противоопухолевый антибиотик из группы актиномицинов (представляет собой основной компонент в смеси актиномицинов, продуцируемых Streptomyces parvullus). Дактиномицин связывается с остатком гуанина в ДНК, интеркалируя между парами оснований гуанин и цитозин, ингибируя синтез ДНК, РНК и белков.

Высокие концентрации препарата обнаруживаются в костном мозгу и опухолевых клетках, верхнечелюстных железах, печени и почках, проникает через плаценту. Минимально выводится через печень.

Всасывание и распределение

После применения препарата ГИОТРИФ внутрь C_max афатиниба отмечалась примерно через 2-5 ч. В диапазоне доз от 20 мг до 50 мг средние значения C_max и AUC_0-∞ увеличивались в пропорциональной степени. Применение препарата вместе с пищей приводило к существенному уменьшению экспозиции афатиниба в крови примерно на 50% (C_max) и на 39% (AUC_0-∞) по сравнению с применением натощак. Установлено, что в случае употребления пищи в течение 3 ч до приема препарата ГИОТРИФ или через 1 ч после приема препарата значения AUC_t,ss в равновесном состоянии в период приема уменьшались в среднем на 26%. Таким образом, в это время не следует принимать пищу. После приема внутрь в виде таблеток средняя относительная биодоступность по сравнению с раствором для приема внутрь составляет 92% (отношение скорригированных средних величин AUC_0-∞).

Связывание афатиниба с белками плазмы человека in vitro составляет около 95%. C_ss афатиниба в плазме достигается в течение 8 дней после многократного применения афатиниба.

В исследованиях in vitro было показано, что афатиниб является субстратом и ингибитором переносчика белка резистентности рака молочной железы (BCRP).

Метаболизм и выведение

Метаболические реакции, катализируемые ферментами, играют незначительную роль в метаболизме афатиниба in vivo. Основными циркулирующими метаболитами афатиниба являются продукты ковалентной связи с белками.

После приема раствора, содержащего 15 мг афатиниба, внутрь 85.4% от величины дозы обнаруживается в кале и 4.3% - в моче. Неизмененный афатиниб составлял 88% от величины выводящейся дозы. Конечный T_1/2 составляет 37 ч.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Возраст. Значимого влияния возраста (в диапазоне от 28 до 87 лет) на фармакокинетику афатиниба не установлено. Специальных исследований у детей не проводилось.

Масса тела. По сравнению с пациентом с массой тела 62 кг (средняя масса тела во всей популяции пациентов) экспозиция афатиниба в плазме крови (AUC в равновесном состоянии в период приема или AUC_t,ss) у пациента с массой тела 42 кг увеличивается на 26%, а у пациента с массой тела 95 кг уменьшается на 22%.

Пол. У женщин концентрация афатиниба в плазме (оценка AUC в равновесном состоянии в период приема или AUC_t,ss с коррекцией в отношении массы тела) была на 15% выше, чем у мужчин.

Раса. Статистически значимого различия фармакокинетики афатиниба между различными расами не отмечалось.

Нарушения функции почек. Почками выводится менее 5% от однократной дозы афатиниба. Экспозиция афатиниба умеренно увеличивается по мере снижения КК. Например, у пациентов с КК 60 или 30 мл/мин экспозиция афатиниба (AUC_t,ss) увеличивается до 13% и 42% соответственно; и снижается до 6% и 20% у пациентов с КК 90 или 120 мл/мин соответственно.

При исследовании сравнения экспозиции афатиниба после однократного приема препарата ГИОТРИФ в дозе 40 мг у пациентов с почечной недостаточностью и у здоровых добровольцев экспозиция афатиниба составляла 101% для показателя С_max и 122% для показателя AUC_0-tz (AUC от нуля до последней определяемой концентрации) у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (СКФ 30-59 мл/мин в соответствии с формулой MDRD (Modification of Diet in Renal Disease Study) в сравнении со здоровыми добровольцами. У лиц с почечной недостаточностью тяжелой степени (СКФ 15-29 мл/мин) экспозиция составляла 122% для показателя С_max и 150% для показателя AUC_0-tz в сравнении со здоровыми добровольцами.

На основании результатов этого исследования и данных популяционной фармакокинетики, полученных в клинических исследованиях с участием пациентов с различными опухолями, было сделано заключение об отсутствии необходимости в коррекции начальной дозы у пациентов с почечной недостаточностью легкой (СКФ 60-89 мл/мин), средней (СКФ 30-59 мл/мин) или тяжелой (СКФ 15-29 мл/мин) степени, однако рекомендуется вести наблюдение за пациентами с почечной недостаточностью тяжелой степени. Исследований применения препарата ГИОТРИФ у пациентов с СКФ <15 мл/мин или пациентов, находящихся на диализе, не проводилось.

Нарушения функции печени. Афатиниб выводится, главным образом, с желчью и затем с калом. У пациентов с легкими (класс А по шкале Чайлд-Пью) или средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью) нарушениями функции печени и у здоровых испытуемых после применения однократной дозы препарата (50 мг) экспозиция афатиниба в крови была сходной. У пациентов с легкими или средней степени тяжести нарушениями функции печени изменения начальной дозы не требуются. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) фармакокинетика афатиниба не изучалась.

Другие характеристики/особенности пациентов. Влияние на экспозицию афатиниба активности ЛДГ, ЩФ и концентрации общего белка, оценки по опроснику ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group/Восточная Объединенная Онкологическая Группа) было клинически не значимо.

Наличие в анамнезе курения, употребления алкоголя или метастазов в печени не оказывали значимого влияния на фармакокинетику афатиниба.

Дактиномицин практически не метаболизируется, накапливается в ядерных клетках. В незначительной степени проникает через ГЭБ (< 10%). В значительной степени связывается с белками тканей.

C_max в плазме достигается через 2 -5 мин после введения. T_1/2 - 36 ч. Выводится из организма кишечником - 50%, почками - 10%.

При нарушении функции печени T_1/2 может увеличиваться.

Исследований у беременных женщин не проводилось, поэтому потенциальный риск для человека неизвестен. В доклинических исследованиях афатиниба при использовании в дозах, достигавших и превышавших летальные дозы для самок животных, признаков тератогенности не отмечалось. Нежелательные изменения отмечались только при использовании в дозах, значительно превышавших токсические.

Женщинам с сохраненной способностью к зачатию следует рекомендовать избегать беременности во время лечения. Во время терапии и в течение, по крайней мере, 2 недель после применения последней дозы препарата следует использовать адекватные методы контрацепции. Если ГИОТРИФ применяется при беременности или если беременность развивается во время использования препарата ГИОТРИФ, пациентку следует проинформировать о потенциальной опасности для плода.

На основании данных доклинических исследований проникновение афатиниба в грудное молоко считается вероятным. Нельзя исключить наличие риска для грудного ребенка. Во время лечения пациенткам следует рекомендовать отказываться от кормления грудью.

Исследований фертильности с использованием препарата ГИОТРИФ у человека не проводилось. Существующие доклинические данные о токсикологии свидетельствуют о влиянии препарата на репродуктивные органы в случае применения высоких доз. Поэтому исключить отрицательное воздействие терапии на фертильность у человека не представляется возможным.

У беременных женщин не проводилось адекватных и контролируемых клинических исследований. Применение препарата противопоказано при беременности и в период грудного вскармливания.

Противопоказан детям и подросткам в возрасте до 18 лет.

Изменения дозы в зависимости от возраста пациентов не требуется.

Оценка статуса мутации EGFR

Для оценки статуса мутации EGFR у пациента важно использовать хорошо апробированный и надежный метод, чтобы избежать ложноотрицательных или ложноположительных результатов.

Диарея

Профилактическое лечение диареи имеет важное значение, особенно в первые 6 недель терапии при появлении первых признаков. Лечение состоит в восполнении потери воды организмом и одновременном применении противодиарейных средств (лоперамид), дозу которых при необходимости следует повышать до максимально рекомендуемой. Антидиарейные средства должны находиться в распоряжении пациентов, чтобы лечение могло начинаться при первых признаках диареи и продолжаться до тех пор, пока жидкий стул не будет отсутствовать в течение 12 ч. У пациентов с тяжелой диареей может потребоваться прерывание лечения, уменьшение дозы или прекращение терапии. В случае развития обезвоживания может потребоваться в/в применение электролитов и жидкостей.

Кожные реакции

Пациентам, которые вынуждены находиться на солнце, рекомендуется носить солнцезащитную одежду и/или использовать солнцезащитные экраны. Своевременное вмешательство при дерматологических реакциях (например, смягчающие средства, антибиотики) может позволить продолжить лечение.

У пациентов с затянувшимися или выраженными кожными реакциями могут также потребоваться временное прерывание терапии, уменьшение дозы, дополнительное терапевтическое вмешательство и консультация специалиста, имеющего опыт лечения подобных дерматологических реакций. В случае развития у пациента серьезной буллезной сыпи, волдырей или эксфолиативных изменений лечение препаратом нужно прервать или прекратить.

Женский пол, низкая масса тела и сопутствующие нарушения функции почек

У женщин, у пациентов с более низкой массой тела и при сопутствующих нарушениях функции почек может повышаться риск развития нежелательных явлений, таких как диарея, сыпь/акне и стоматит. При наличии этих факторов риска рекомендуется более тщательный контроль состояния пациентов.

Интерстициальные болезни легких

Исследований у пациентов с наличием ИБЛ в анамнезе не проводилось. Сообщалось о развитии ИБЛ или ИБЛ-подобных состояний (такие как легочная инфильтрация, пневмонит, острый респираторный дистресс-синдром, аллергический альвеолит), включая фатальные, у пациентов, принимавших афатиниб для лечения НМРЛ. Ассоциированные с препаратом ИБЛ-подобные нежелательные явления наблюдались у 0.7% пациентов, принимавших ГИОТРИФ во время клинических исследований (включая 0.5% пациентов с ≥3 степени тяжести по СТСАЕ). У всех пациентов с острым началом и/или с необъяснимым усилением легочных симптомов (одышка, кашель, лихорадка) должно проводиться тщательное обследование для исключения ИБЛ. До завершения этого обследования прием препарата нужно прервать. Если диагноз ИБЛ установлен, ГИОТРИФ следует отменить. При необходимости должно назначаться соответствующее лечение.

Значительные нарушения функции печени

У пациентов с сопутствующими заболеваниями печени рекомендуется периодическая проверка функции печени. В случае ухудшения функции печени может потребоваться прерывание лечения препаратом. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени лечение препаратом следует прекратить.

Перфорации ­ЖКТ

Во время терапии препаратом ГИОТРИФ во всех рандомизированных контролируемых клинических исследованиях у 0.2% пациентов были отмечены случаи перфорации органов ЖКТ, в т.ч. с летальным исходом. В большинстве случаев перфорация органов ЖКТ была связана с другими известными факторами риска у этих пациентов, в т.ч. применение таких препаратов, как кортикостероиды, НПВП или антиангиогенные средства, язвенные поражения ЖКТ и дивертикулез в анамнезе, возраст или метастазы в кишечнике в местах перфорации. У пациентов, у которых­ развивается перфорации органов ЖКТ при применении препарата ГИОТРИФ, лечение должно быть окончательно прекращено.

Кератит

В случае возникновения таких впервые возникших или усилившихся симптомов, как воспаление глаз, слезотечение, светобоязнь, нечеткость зрения, боль в глазах и/или покраснение глаз, пациент должен незамедлительно проконсультироваться с офтальмологом. Если диагноз язвенного кератита подтверждается, лечение препаратом ГИОТРИФ следует прервать или прекратить. Необходимо тщательно взвесить пользу и риск продолжения лечения. У пациентов с кератитом, язвенным кератитом или выраженной сухостью глаз в анамнезе ГИОТРИФ следует применять с осторожностью. Фактором риска возникновения кератита и язв роговицы также является использование контактных линз.

Функция левого желудочка сердца

Ингибирование рецептора HER2 может приводить к дисфункции левого желудочка. После однократного и многократного применения препарата в суточной дозе 50 мг у пациентов с рецидивирующими или рефрактерными солидными опухолями не вызывает существенного удлинения интервала QT_cF. Изменений показателей, которые бы вызывали клиническую обеспокоенность, не наблюдалось, что свидетельствует об отсутствии существенного влияния на интервал QT_cF. Однако у пациентов с нарушениями фракции выброса левого желудочка или у пациентов с серьезными сопутствующими заболеваниями сердца ГИОТРИФ не изучался. У пациентов с факторами риска заболеваний сердца и заболеваниями, которые могут нарушать фракцию выброса левого желудочка, перед назначением препарата ГИОТРИФ и во время лечения рекомендуется оценивать фракцию выброса левого желудочка. В случае развития во время лечения признаков/симптомов поражения сердца следует проводить мониторирование состояния сердца, включая оценку фракции выброса левого желудочка.

В тех случаях, когда значения фракции выброса левого желудочка снижаются ниже нижней границы нормы, установленной в данном медицинском учреждении, рекомендуется консультация кардиолога и рассмотрение вопроса о прерывании или прекращении лечения препаратом.

Взаимодействие с Р-гликопротеином

Сильные ингибиторы Р-гликопротеина, назначаемые до приема препарата ГИОТРИФ, могут привести к увеличению экспозиции афанитиба и поэтому должны назначаться с осторожностью. При необходимости ингибиторы Р-гликопротеина следует назначать одновременно или после приема препарата ГИОТРИФ. Совместный прием с сильными индукторами Р-гликопротеина может снижать экспозицию афатиниба.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследований по влиянию препарата на способность к управлению транспортными средствами и другим потенциально опасными видами деятельности, требующим повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, не проводилось.

Дактиномицин должен применяться только под тщательным наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых химиотерапевтических препаратов. Тошноту и рвоту, которые возникают в течение первых нескольких часов после приема препарата, можно облегчить противорвотными препаратами.

На фоне терапии дактиномицином необходимо регулярно определять количество тромбоцитов и лейкоцитов в крови с целью выявления угнетения кроветворной функции, а также регулярно исследовать функцию почек и печени.

При развитии выраженной миелосупрессин терапия дактиномицином, особенно в тех случаях, когда он применяется в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами, должна быть прекращена до восстановления функции костного мозга. Обычно оно занимает около трех недель.

При введении дактиномицина следует тщательно избегать экстравазации. При появлении первых признаков экстравазации (жжение или болезненность в месте инъекции или др. признаки) введение дактиномицина следует немедленно прекратить; оставшаяся часть препарата должна быть введена в другую вену. На область экстравазации рекомендуется прикладывать лед на 15 минут 4 раза в сутки на протяжении 3-х дней. За пациентом рекомендуется установить тщательное наблюдение. В случае появления волдырей, язв и/или постоянной боли следует обсудить с пластическим хирургом возможность иссечения обширного участка кожи с последующей пересадкой расщепленного кожного лоскута. Первичный тромбоз вен (главным образом печени) может привести к смерти пациента, особенно детей младше 48 месяцев.

Помимо того, на нормальной коже, а также на слизистой щек и глотки могут обнаруживаться ранние признаки эритемы. Применение меньших, чем обычно доз лучевой терапии в комбинации с дактиномицином вызывает появление эритемы и везикуляции, которые прогрессируют более быстро, проходя стадии уплотнения и десквамации. Заживление в этом случае может происходить в течение четырех-шести недель вместо двух-трех месяцев. Эритема, появившаяся в результате предшествующей лучевой терапии, может возникнуть повторно под воздействием монотерапии дактиномицином даже в том случае, когда облучение проводилось много месяцев назад, и с большей долей вероятности, если промежуток времени между двумя видами терапии был коротким. Такое потенцирование эффектов лучевой терапии имеет особое значение, когда зона облучения включает слизистую оболочку. Если облучение направлено в зону носоглотки, то комбинированное лечение может привести к тяжелому воспалению слизистой оболочки ротоглотки.

Выраженные реакции могут возникать в случае одновременного назначения высоких доз дактиномицина и лучевой терапии, а также при повышенной чувствительности пациента к подобной комбинированной терапии.

Необходимо соблюдать особую осторожность при назначении дактиномицина во время двухмесячной лучевой терапии по поводу лечения правосторонней опухоли Вильмса, поскольку имеются данные о развитии гепатомегалии и повышении уровня ACT. В большинстве случаев не рекомендуется назначать дактиномицин одновременно с лучевой терапией для лечения опухоли Вильмса, за исключением тех случаев, когда польза для пациента превосходит возможный риск.

Имеются сообщения, свидетельствующие об учащении случаев возникновения вторичных злокачественных новообразований, включая лейкемию, после применения схем лечения, включающих дактиномицин, независимо от одновременного назначения лучевой терапии. Женщинам и мужчинам во время лечения и в течение 3-х месяцев после окончания терапии дактиномицином следует использовать надежные способы контрацепции. При использовании препарата должны соблюдаться все обычные инструкции, принятые для применения цитотоксических препаратов. При попадании его на кожу или слизистые оболочки их следует немедленно и тщательно промыть водой, физиологическим раствором.

Осложнения перфузионной техники в основном связаны с количеством препарата, попавшего в системный кровоток, и могут включать подавление гемопоэза, абсорбцию токсических веществ из участка массивной деструкции злокачественной ткани, повышенную уязвимость к инфекциям, ухудшение заживления ран и поверхностное изъязвление слизистой желудка. Другие нежелательные эффекты могут включать отек вовлеченной конечности, повреждение мягких тканей в зоне перфузии и (потенциально) венозные тромбозы.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами

Некоторые побочные действия препарата могут отрицательно влиять на способность управлять транспортными средствами и выполнять потенциально опасные виды деятельности, требующие повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Во время терапии дактиномицином рекомендуется воздержаться от занятия данными видами деятельности.

Взаимодействие с индукторами/ингибиторами P-гликопротеина

На основании данных, полученных in vitro, установлено, что афатиниб является субстратом для Р-гликопротеина. Изменения концентраций других субстратов Р-гликопротеина в плазме во время применения препарата ГИОТРИФ считается маловероятным. Клинические данные указывают, что одновременное применение сильных ингибиторов или индукторов P-гликопротеина может изменять воздействие афатиниба.

ГИОТРИФ можно безопасно комбинировать с ингибиторами P-гликопротеина (такими как ритонавир) одновременно с приемом или после приема препарата ГИОТРИФ. Если же сильные ингибиторы P-гликопротеина (включая, например, ритонавир, циклоспорин, кетоконазол, итраконазол, эритромицин, верапамил, хинидин, такролимус, нелфинавир, саквинавир и амиодарон) применяются до приема препарата ГИОТРИФ, возможно увеличение воздействия афатиниба; в этих случаях ГИОТРИФ необходимо применять с осторожностью.

Сильные индукторы P-гликопротеина (включая, например, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал или зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) могут уменьшать экспозицию афатиниба.

Лекарственные транспортные системы

Данные, полученные in vitro, свидетельствуют о том, что лекарственное взаимодействие с афатинибом вследствие ингибирования транспортных молекул ОАТВ1В1, ОАТР1В3, ОАТР2В1, ОАТ1, ОАТ3, ОСТ1, ОСТ2 и ОСТ3 маловероятно. Исследования in vitro показали, что афатиниб является субстратом и ингибитором транспортера белка резистентности к раку молочной железы.

Влияние индукторов и ингибиторов изоферментов CYP на афатиниб

Данные, полученные in vitro, свидетельствуют о том, что лекарственное взаимодействие с афатинибом вследствие ингибирования или индукции изоферментов CYP одновременно применяющимися лекарственными препаратами маловероятно. У человека установлено, что метаболические реакции, катализируемые ферментами, играют в метаболизме афатиниба незначительную роль. Приблизительно 2% от величины дозы афатиниба метаболизировались FМО3 и путем СYР3А4-зависимого N-деметилирования, содержание метаболитов было настолько низким, что не определялось количественно.

UDP-глюкуронозилтрансфераза 1A1

Данные, полученные in vitro, свидетельствуют о том, что лекарственное взаимодействие с афатинибом вследствие ингибирования UDP-глюкуронозилтрансферазы 1А1 маловероятно.

В период лечения не рекомендуется проведение вакцинации вирусными вакцинами (при введении на фоне лечения живых вирусных вакцин возможно усиление процесса репликации вакцинного вируса и усиление его побочных эффектов, инактивированных вакцин - уменьшение выработки противовирусных антител).

При одновременном применении дактиномицина с препаратами, оказывающими миелотоксическое действие, возможно усиление токсического эффекта. При одновременном применении дактиномицина с урикозурическими средствами повышается риск возникновения нефропатии.

Может усиливать кардиотоксическое действие доксорубицина, ослаблять эффект витамина К.

При одновременном применении дактиномицина и лучевой терапии усиливаются токсические явления со стороны органов желудочно-кишечного тракта и кроветворения.

Симптомы: в клинических исследованиях у ограниченного числа пациентов изучались дозы 160 мг 1 раз/сут в течение 3 дней и 100 мг 1 раз/сут в течение 2 недель. Нежелательными реакциями, которые наблюдались при приеме препарата в этих дозах, были, прежде всего, кожные высыпания (сыпь/акне) и желудочно-кишечные расстройства (в основном, диарея). Применение препарата в дозе 360 мг совместно с другими лекарственными средствами сопровождалось следующими нежелательными реакциями: тошнота, рвота, астения, головокружение, головная боль, боли в животе и повышение уровня амилазы (превышавший ВГН более чем в 1.5 раза).

Лечение: при подозрении на передозировку необходимо отменить ГИОТРИФ и проводить симптоматическую терапию. При наличии показаний удалить неабсорбированный афатиниб можно путем промывания желудка или индукции рвоты. Специфического антидота на случай передозировки нет.

Имеются лишь ограниченные сведения о случаях передозировки у людей. Проявления передозировки включают тошноту, рвоту, диарею, стоматит, желудочно-кишечные язвы, выраженное угнетение гемопоэза, острую почечную недостаточность, острое поражение кожи (включая шелушение, экзантему, десквамацию и эпидермолиз), первичный тромбоз вен, сепсис (включая нейтропенический) со смертельным исходом.

Антидот к препарату не известен. Лечение симптоматическое и поддерживающее. Рекомендуется частый контроль функции почек, печени и костного мозга.