Гиотриф и Опра

В качестве монотерапии для лечения:

• местно-распространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) с мутацией (мутациями) рецептора эпидермального фактора роста EGFR;
• местно-распространенного или метастатического плоскоклеточного НМРЛ у пациентов, прогрессирующих на фоне или после химиотерапии на основе препаратов платины.

• лечение депрессивных заболеваний и профилактика их рецидивов;
• лечение панического расстройства с или без боязни открытого пространства;
• лечение обсессивно-компульсивного расстройства (невроза навязчивости).

Препарат принимают внутрь, натощак, не менее чем за 1 ч до приема пищи или спустя 3 ч после приема пищи. Таблетки проглатывают целиком, запивая водой.

У пациентов с НМРЛ и положительным результатом теста на мутации EGFR, ранее не получавших терапию ингибиторами тирозинкиназы EGFR, рекомендуемая доза составляет 40 мг 1 раз/сут.

У пациентов с НМРЛ и положительным результатом теста на мутации EGFR, ранее получавших терапию ингибиторами тирозинкиназы EGFR, составляет 50 мг 1 раз/сут.

У пациентов с плоскоклеточным НМРЛ, которые ранее получали терапию первой линии на основе соединений платины, рекомендуемая доза составляет 40 мг 1 раз/сут. Лечение должно продолжаться до прогрессирования заболевания или развития признаков неприемлемой токсичности (см. таблицу 1).

Максимальная суточная доза во всех клинических случаях составляет 50 мг.

Повышение дозы

В случае переносимости препарата ГИОТРИФ в дозе 40 мг/сут в течение первого цикла лечения, т.е. в случае отсутствия диареи, кожной сыпи, стоматита и других вызываемых препаратом нежелательных явлений (степень тяжести >1 по классификации СТСАЕ¹) доза препарата может быть увеличена до 50 мг/сут. Дозу не следует повышать в тех случаях, когда ранее она была снижена.

Изменение дозы в случае развития нежелательных реакций

Преодолеть нежелательные реакции организма (например, тяжелую непрекращающуюся диарею или кожную сыпь) можно путем перерыва в лечении или уменьшения дозы препарата (таблица 1).

Таблица 1. Информация об изменении дозы в случае нежелательных реакций

¹ Единые терминологические критерии для нежелательных явлений NCI (NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events v 3.0).

² В случае развития диареи должны незамедлительно применяться противодиарейные средства (например, лоперамид). Их применение продолжается до прекращения диареи.

³ Для диареи - более 48 ч, для сыпи - более 7 дней.

⁴ Если пациент не переносит дозу 20 мг/сут, следует иметь в виду окончательную отмену препарата.

Если у пациента развиваются острые или усиливаются хронические респираторные симптомы, следует принимать во внимание возможность развития интерстициальной болезни легких (ИБЛ). В этих случаях ГИОТРИФ следует временно отменить до получения результатов обследования. Если наличие ИБЛ подтверждается, лечение препаратом следует отменить. При необходимости проводится соответствующее лечение.

Пропуск дозы

Если доза препарата пропущена, ее нужно принять в тот же день, как только пациент вспомнит об этом. Но если до приема следующей запланированной дозы осталось не более 8 ч, пропущенную дозу принимать не следует.

Нарушения функции почек

Было установлено, что экспозиция афатиниба повышена у пациентов со средней или тяжелой почечной недостаточностью. У пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степени (СКФ 15-29 мл/мин) изменения начальной дозы препарата не требуется.

Необходимо осуществлять наблюдение за пациентами с тяжелой почечной недостаточностью и проводить коррекцию дозы лекарственного препарата ГИОТРИФ в случае непереносимой токсичности. Не рекомендуется проводить терапию с использованием лекарственного препарата ГИОТРИФ у пациентов со значением СКФ <15 мл/мин или же у пациентов, находящихся на диализе.

Нарушения функции печени

У пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции печени (класс А и В по шкале Чайлд-Пью) изменения начальной дозы препарата не требуется. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) афатиниб не изучался. Лечение препаратом ГИОТРИФ у этих пациентов не рекомендуется.

Возраст, раса, пол

Изменение дозы в зависимости от возраста, расы или пола пациентов не требуется.

Альтернативный способ приема

Если прием целых таблеток препарата невозможен, они могут быть диспергированы примерно в 100 мл негазированной питьевой воды. Другие жидкости для этого не используются. Таблетку следует поместить в воду, не разламывая, и периодически размешивать взвесь в течение 15 мин до тех пор, пока таблетка не распадется на очень мелкие частицы. Полученную взвесь нужно принять незамедлительно. Стакан следует ополоснуть примерно 100 мл воды, которую также нужно выпить. Дисперсия также может применяться с помощью желудочного зонда.

Препарат назначают внутрь 1 раз/сут в любое время либо во время приема пищи, либо натощак.

При депрессии суточная доза составляет 20 мг. В зависимости от индивидуального ответа пациента на лечение и тяжести заболевания суточную дозу можно увеличить до 60 мг.

Обычно антидепрессивное действие препарата наблюдается через 2-4 недели лечения. Лечение антидепрессантами является симптоматическим и должно проводиться в течение продолжительного времени. Обычно для предупреждения рецидива лечение необходимо проводить в течение 6 мес или даже более продолжительный период времени. В случае периодической (рекуррентной) депрессии поддерживающее лечение необходимо проводить в течение нескольких лет для предупреждения начала последующих фаз заболевания. В случае завершения лечения препарат необходимо отменять постепенно в течение нескольких недель.

При панических расстройствах препарат назначают в дозе 10 мг/сут в течение первой недели лечения, после чего суточную дозу увеличивают до 20 мг. В зависимости от индивидуального ответа пациента на лечение и тяжести заболевания суточную дозу можно увеличить до 60 мг.

При лечении панического расстройства максимальный эффект циталопрама наблюдается через 3 мес лечения. Этот эффект сохраняется в течение всего периода поддерживающей терапии.

При обсессивно-компульсивных расстройствах суточная доза составляет 20 мг. В зависимости от индивидуального ответа пациента на лечение дозу можно увеличивать на 20 мг до максимальной суточной дозы 60 мг.

При лечении обсессивно-компульсивного расстройства эффект препарата проявляется после 2-4 недель лечения; при дальнейшем продолжении лечения может наблюдаться дальнейшее улучшение.

Для пациентов в возрасте 65 лет и старше начальная суточная доза может быть увеличена до 40 мг.

Пациентам с нарушениями функции печени не следует назначать препарат в дозе более 30 мг/сут.

Пациентам с легкими или умеренными нарушениями функции почек препарат назначают в обычных дозах. Информации о лечении циталопрамом пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК ≤ 20 мл/мин) не имеется.

• тяжелые нарушения функции печени;
• возраст до 18 лет;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• повышенная чувствительность к афатинибу или к любому компоненту препарата.

С осторожностью: кератит; язвенный кератит; выраженная сухость глаз; интерстициальная болезнь легких; нарушения фракции выброса левого желудочка; сопутствующие заболевания сердца; непереносимость галактозы, синдром нарушения всасывания галактозы/глюкозы или дефицит лактазы.

• одновременный прием с ингибиторами МАО, а также период в течение 14 дней после прекращения их приема (лечение ингибиторами МАО может быть начато не ранее, чем через 7 дней после прекращения приема циталопрама);
• детский возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к циталопраму или к любому компоненту, входящему в состав препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при недостаточной функции печени и/или почек, при наличии судорожных припадков в анамнезе, в пожилом возрасте.

Частота побочных реакций, приведенных ниже, , изложена в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100; <1/10); нечасто (≥1/1000; <1/100); редко (≥1/10 000; <1/1000); очень редко (<1/10 000).

Со стороны нервной системы: часто - нарушение вкусовой чувствительности (дисгевзия).

Со стороны органа зрения: часто - конъюнктивит, сухость глаз; нечасто - кератит.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - кровотечение из носа; часто - ринорея; нечасто - интерстициальная болезнь легких; одышка*, кашель*, пневмонит*, дистресс-синдром*.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - снижение аппетита, диарея, тошнота, рвота, стоматит; часто - хейлит, диспепсия; нечасто - панкреатит, перфорации ЖКТ, запор*.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто - повышение активности АЛТ, АСТ; повышение концентрации общего билирубина*, цитолитический гепатит*, печеночная недостаточность*.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - сыпь, акнеформный дерматит, зуд, сухость кожи; часто - ладонно-подошвенный синдром (эритродизестезия); изменения ногтей; редко - синдром Стивенса-Джонсона**, токсический эпидермальный некролиз**.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердечная недостаточность*.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - спазмы мышц, боль в спине*.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - нарушение функции почек/почечная недостаточность.

Со стороны обмена веществ: часто - обезвоживание, гипокалиемия.

Инфекции и инвазии: очень часто - паронихия; часто - цистит.

Общие реакции: часто - пирексия; утомляемость*.

Нарушения, выявленные при исследованиях: часто - уменьшение массы тела; анемия*, нейтропения*, повышение активности ЩФ*.

* Данные побочные реакции наблюдались при проведении клинических исследований, однако связь с приемом препарата ГИОТРИФ не доказана.

** Данные получены в рамках пострегистрационного опыта применения.

Со стороны ЦНС: редко - астения, повышенная утомляемость, сонливость или бессонница, беспокойство, тремор, ажитация, амнезия, апатия, экстрапирамидные симптомы, изменение настроения, агрессивное поведение, галлюцинации, деперсонализация, эмоциональная лабильность, эйфория, мания, гипомания, паническое поведение, параноидная реакция, психоз, серотониновый синдром (ажитация, спутанность сознания, диарея, гипертермия, гиперрефлексия, атаксия, необычайная утомляемость, тремор, повышенное потоотделение, возбуждение, неконтролируемое поведение).

Со стороны пищеварительной системы: редко - сухость во рту, тошнота, рвота, гиперсаливация, метеоризм, диарея, боль в животе, анорексия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - брадикардия, снижение АД, ортостатическая гипотензия, аритмия.

Со стороны органов кроветворения: редко - тромбоцитопения, кровотечения.

Со стороны органов чувств: редко - мидриаз, парез аккомодации, нарушение вкуса.

Со стороны половой системы: нарушение эякуляции, снижение либидо, импотенция, нарушения менструального цикла; редко - мастодиния, галакторея.

Аллергические реакции: кожная сыпь; редко - токсический эпидермальный некролиз, ринит, синусит.

Прочие: редко - гипертермия, полиурия, гипонатриемия, нарушение мочеиспускания, артралгия, миалгия, зевота, скрежет зубами, увеличение или снижение массы тела.

Афатиниб - мощный, селективный и необратимый блокатор протеинтирозинкиназы рецепторов семейства ErbB (рецепторы эпидермального фактора роста). Афатиниб ковалентно связывается и необратимо блокирует передачу сигналов от всех гомо- и гетеродимеров, образованных семейством ErbB (EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 и ErbB4).

Передача искаженного сигнала от ErbB, вызванного, например, мутациями и/или амплификацией EGFR, амплификацией или мутацией HER2 и/или избыточной экспрессией лиганда ErbB, способствует развитию злокачественного фенотипа у пациентов с различными типами рака.

На доклинических моделях опухолей, создаваемых путем нарушений регуляции системы ErbB, афатиниб, применяющийся в качестве единственного препарата, эффективно блокирует рецепторы ErbB, и приводит к ингибированию опухолевого роста или к регрессу опухоли. Особенно чувствительны к лечению афатинибом модели немелкоклеточного рака легкого, вызываемого мутациями EGFR (L858R или Del 19). Появление вторичной мутации Т790М является основным механизмом приобретенной резистентности к афатинибу; количественное содержание Т790М аллеля гена коррелирует со степенью резистентности in vitro. Мутация Т790М обнаруживается примерно в 50% случаев при прогрессировании заболевания на фоне терапии афатинибом, при котором таргетные ингибиторы тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста, действующие на Т790М, могут рассматриваться в качестве опции последующей линии терапии.

Антидепрессант из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина.

Циталопрам, обладая выраженной способностью подавлять обратный захват серотонина, не имеет или имеет очень слабую способность связываться с рецепторами, включая гистаминовые, мускариновые и адренорецепторы. Циталопрам лишь в очень малой степени ингибирует изофермент CYP2D6 и, следовательно, не взаимодействует с лекарственными средствами, метаболизирующимися этим ферментом. Таким образом, побочные эффекты и токсическое действие проявляется в значительно меньшей степени. Антидепрессивный эффект обычно развивается через 2-4 недели лечения.

Циталопрам практически не оказывает влияния на проводящую систему сердца и АД, на гематологические показатели, функцию печени и почек, не вызывает увеличения массы тела.

Циталопрам не нарушает когнитивные функции человека, не вызывает седативного эффекта.

Всасывание и распределение

После применения препарата ГИОТРИФ внутрь C_max афатиниба отмечалась примерно через 2-5 ч. В диапазоне доз от 20 мг до 50 мг средние значения C_max и AUC_0-∞ увеличивались в пропорциональной степени. Применение препарата вместе с пищей приводило к существенному уменьшению экспозиции афатиниба в крови примерно на 50% (C_max) и на 39% (AUC_0-∞) по сравнению с применением натощак. Установлено, что в случае употребления пищи в течение 3 ч до приема препарата ГИОТРИФ или через 1 ч после приема препарата значения AUC_t,ss в равновесном состоянии в период приема уменьшались в среднем на 26%. Таким образом, в это время не следует принимать пищу. После приема внутрь в виде таблеток средняя относительная биодоступность по сравнению с раствором для приема внутрь составляет 92% (отношение скорригированных средних величин AUC_0-∞).

Связывание афатиниба с белками плазмы человека in vitro составляет около 95%. C_ss афатиниба в плазме достигается в течение 8 дней после многократного применения афатиниба.

В исследованиях in vitro было показано, что афатиниб является субстратом и ингибитором переносчика белка резистентности рака молочной железы (BCRP).

Метаболизм и выведение

Метаболические реакции, катализируемые ферментами, играют незначительную роль в метаболизме афатиниба in vivo. Основными циркулирующими метаболитами афатиниба являются продукты ковалентной связи с белками.

После приема раствора, содержащего 15 мг афатиниба, внутрь 85.4% от величины дозы обнаруживается в кале и 4.3% - в моче. Неизмененный афатиниб составлял 88% от величины выводящейся дозы. Конечный T_1/2 составляет 37 ч.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Возраст. Значимого влияния возраста (в диапазоне от 28 до 87 лет) на фармакокинетику афатиниба не установлено. Специальных исследований у детей не проводилось.

Масса тела. По сравнению с пациентом с массой тела 62 кг (средняя масса тела во всей популяции пациентов) экспозиция афатиниба в плазме крови (AUC в равновесном состоянии в период приема или AUC_t,ss) у пациента с массой тела 42 кг увеличивается на 26%, а у пациента с массой тела 95 кг уменьшается на 22%.

Пол. У женщин концентрация афатиниба в плазме (оценка AUC в равновесном состоянии в период приема или AUC_t,ss с коррекцией в отношении массы тела) была на 15% выше, чем у мужчин.

Раса. Статистически значимого различия фармакокинетики афатиниба между различными расами не отмечалось.

Нарушения функции почек. Почками выводится менее 5% от однократной дозы афатиниба. Экспозиция афатиниба умеренно увеличивается по мере снижения КК. Например, у пациентов с КК 60 или 30 мл/мин экспозиция афатиниба (AUC_t,ss) увеличивается до 13% и 42% соответственно; и снижается до 6% и 20% у пациентов с КК 90 или 120 мл/мин соответственно.

При исследовании сравнения экспозиции афатиниба после однократного приема препарата ГИОТРИФ в дозе 40 мг у пациентов с почечной недостаточностью и у здоровых добровольцев экспозиция афатиниба составляла 101% для показателя С_max и 122% для показателя AUC_0-tz (AUC от нуля до последней определяемой концентрации) у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (СКФ 30-59 мл/мин в соответствии с формулой MDRD (Modification of Diet in Renal Disease Study) в сравнении со здоровыми добровольцами. У лиц с почечной недостаточностью тяжелой степени (СКФ 15-29 мл/мин) экспозиция составляла 122% для показателя С_max и 150% для показателя AUC_0-tz в сравнении со здоровыми добровольцами.

На основании результатов этого исследования и данных популяционной фармакокинетики, полученных в клинических исследованиях с участием пациентов с различными опухолями, было сделано заключение об отсутствии необходимости в коррекции начальной дозы у пациентов с почечной недостаточностью легкой (СКФ 60-89 мл/мин), средней (СКФ 30-59 мл/мин) или тяжелой (СКФ 15-29 мл/мин) степени, однако рекомендуется вести наблюдение за пациентами с почечной недостаточностью тяжелой степени. Исследований применения препарата ГИОТРИФ у пациентов с СКФ <15 мл/мин или пациентов, находящихся на диализе, не проводилось.

Нарушения функции печени. Афатиниб выводится, главным образом, с желчью и затем с калом. У пациентов с легкими (класс А по шкале Чайлд-Пью) или средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью) нарушениями функции печени и у здоровых испытуемых после применения однократной дозы препарата (50 мг) экспозиция афатиниба в крови была сходной. У пациентов с легкими или средней степени тяжести нарушениями функции печени изменения начальной дозы не требуются. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) фармакокинетика афатиниба не изучалась.

Другие характеристики/особенности пациентов. Влияние на экспозицию афатиниба активности ЛДГ, ЩФ и концентрации общего белка, оценки по опроснику ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group/Восточная Объединенная Онкологическая Группа) было клинически не значимо.

Наличие в анамнезе курения, употребления алкоголя или метастазов в печени не оказывали значимого влияния на фармакокинетику афатиниба.

Всасывание

После приема внутрь биодоступность циталопрама составляет около 80% и практически не зависит от приема пищи. C_max в плазме достигается через 2-4 ч после приема.

Распределение

Связывание с белками плазмы - менее 80%. В плазме присутствует в неизмененном виде. При дозах 10-60 мг/сут фармакокинетические параметры имеют линейную зависимость. V_d - 12 л/кг. C_ss при ежедневном одноразовом приеме устанавливается через 7-14 сут. Выделяется с грудным молоком.

Метаболизм

Метаболизируется путем деметилирования, дезаминирования и окисления с участием изоферментов CYP3A4 и CYP2C19 с образованием менее фармакологически активных метаболитов.

Выведение

Т_1/2 составляет 1.5 сут. Выводится с мочой и калом.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов в возрасте старше 65 лет наблюдается более продолжительный биологический период полувыведения (1.5-3.75 дней) и более низкий клиренс (0.08-0.3 л/мин). C_ss у престарелых пациентов почти в 2 раза превышали концентрации, наблюдавшиеся у более молодых пациентов, получавших препарат в такой же дозе.

У пациентов со сниженной функцией печени циталопрам выводится более медленно. Биологический период полувыведения циталопрама почти в 2 раза увеличен и C_ss в плазме почти в 2 раза выше по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени после приема препарата в такой же дозе.

Выведение циталопрама замедлено у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести без значительного влияния на фармакокинетику. В настоящее время опыт лечения пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (клиренс креатинина менее 20 мл/мин) недостаточен.

Исследований у беременных женщин не проводилось, поэтому потенциальный риск для человека неизвестен. В доклинических исследованиях афатиниба при использовании в дозах, достигавших и превышавших летальные дозы для самок животных, признаков тератогенности не отмечалось. Нежелательные изменения отмечались только при использовании в дозах, значительно превышавших токсические.

Женщинам с сохраненной способностью к зачатию следует рекомендовать избегать беременности во время лечения. Во время терапии и в течение, по крайней мере, 2 недель после применения последней дозы препарата следует использовать адекватные методы контрацепции. Если ГИОТРИФ применяется при беременности или если беременность развивается во время использования препарата ГИОТРИФ, пациентку следует проинформировать о потенциальной опасности для плода.

На основании данных доклинических исследований проникновение афатиниба в грудное молоко считается вероятным. Нельзя исключить наличие риска для грудного ребенка. Во время лечения пациенткам следует рекомендовать отказываться от кормления грудью.

Исследований фертильности с использованием препарата ГИОТРИФ у человека не проводилось. Существующие доклинические данные о токсикологии свидетельствуют о влиянии препарата на репродуктивные органы в случае применения высоких доз. Поэтому исключить отрицательное воздействие терапии на фертильность у человека не представляется возможным.

Не следует назначать препарат Опра при беременности и в период грудного вскармливания, если потенциальная клиническая польза для матери не превышает теоретический риск для плода и ребенка, т.к. безопасность применения препарата при беременности и в период лактации у человека не установлена.

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата во время кормления грудью вследствие риска возникновения у грудных детей сонливости, снижения сосательного рефлекса, потери массы тела.

Противопоказан детям и подросткам в возрасте до 18 лет.

Изменения дозы в зависимости от возраста пациентов не требуется.

Оценка статуса мутации EGFR

Для оценки статуса мутации EGFR у пациента важно использовать хорошо апробированный и надежный метод, чтобы избежать ложноотрицательных или ложноположительных результатов.

Диарея

Профилактическое лечение диареи имеет важное значение, особенно в первые 6 недель терапии при появлении первых признаков. Лечение состоит в восполнении потери воды организмом и одновременном применении противодиарейных средств (лоперамид), дозу которых при необходимости следует повышать до максимально рекомендуемой. Антидиарейные средства должны находиться в распоряжении пациентов, чтобы лечение могло начинаться при первых признаках диареи и продолжаться до тех пор, пока жидкий стул не будет отсутствовать в течение 12 ч. У пациентов с тяжелой диареей может потребоваться прерывание лечения, уменьшение дозы или прекращение терапии. В случае развития обезвоживания может потребоваться в/в применение электролитов и жидкостей.

Кожные реакции

Пациентам, которые вынуждены находиться на солнце, рекомендуется носить солнцезащитную одежду и/или использовать солнцезащитные экраны. Своевременное вмешательство при дерматологических реакциях (например, смягчающие средства, антибиотики) может позволить продолжить лечение.

У пациентов с затянувшимися или выраженными кожными реакциями могут также потребоваться временное прерывание терапии, уменьшение дозы, дополнительное терапевтическое вмешательство и консультация специалиста, имеющего опыт лечения подобных дерматологических реакций. В случае развития у пациента серьезной буллезной сыпи, волдырей или эксфолиативных изменений лечение препаратом нужно прервать или прекратить.

Женский пол, низкая масса тела и сопутствующие нарушения функции почек

У женщин, у пациентов с более низкой массой тела и при сопутствующих нарушениях функции почек может повышаться риск развития нежелательных явлений, таких как диарея, сыпь/акне и стоматит. При наличии этих факторов риска рекомендуется более тщательный контроль состояния пациентов.

Интерстициальные болезни легких

Исследований у пациентов с наличием ИБЛ в анамнезе не проводилось. Сообщалось о развитии ИБЛ или ИБЛ-подобных состояний (такие как легочная инфильтрация, пневмонит, острый респираторный дистресс-синдром, аллергический альвеолит), включая фатальные, у пациентов, принимавших афатиниб для лечения НМРЛ. Ассоциированные с препаратом ИБЛ-подобные нежелательные явления наблюдались у 0.7% пациентов, принимавших ГИОТРИФ во время клинических исследований (включая 0.5% пациентов с ≥3 степени тяжести по СТСАЕ). У всех пациентов с острым началом и/или с необъяснимым усилением легочных симптомов (одышка, кашель, лихорадка) должно проводиться тщательное обследование для исключения ИБЛ. До завершения этого обследования прием препарата нужно прервать. Если диагноз ИБЛ установлен, ГИОТРИФ следует отменить. При необходимости должно назначаться соответствующее лечение.

Значительные нарушения функции печени

У пациентов с сопутствующими заболеваниями печени рекомендуется периодическая проверка функции печени. В случае ухудшения функции печени может потребоваться прерывание лечения препаратом. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени лечение препаратом следует прекратить.

Перфорации ­ЖКТ

Во время терапии препаратом ГИОТРИФ во всех рандомизированных контролируемых клинических исследованиях у 0.2% пациентов были отмечены случаи перфорации органов ЖКТ, в т.ч. с летальным исходом. В большинстве случаев перфорация органов ЖКТ была связана с другими известными факторами риска у этих пациентов, в т.ч. применение таких препаратов, как кортикостероиды, НПВП или антиангиогенные средства, язвенные поражения ЖКТ и дивертикулез в анамнезе, возраст или метастазы в кишечнике в местах перфорации. У пациентов, у которых­ развивается перфорации органов ЖКТ при применении препарата ГИОТРИФ, лечение должно быть окончательно прекращено.

Кератит

В случае возникновения таких впервые возникших или усилившихся симптомов, как воспаление глаз, слезотечение, светобоязнь, нечеткость зрения, боль в глазах и/или покраснение глаз, пациент должен незамедлительно проконсультироваться с офтальмологом. Если диагноз язвенного кератита подтверждается, лечение препаратом ГИОТРИФ следует прервать или прекратить. Необходимо тщательно взвесить пользу и риск продолжения лечения. У пациентов с кератитом, язвенным кератитом или выраженной сухостью глаз в анамнезе ГИОТРИФ следует применять с осторожностью. Фактором риска возникновения кератита и язв роговицы также является использование контактных линз.

Функция левого желудочка сердца

Ингибирование рецептора HER2 может приводить к дисфункции левого желудочка. После однократного и многократного применения препарата в суточной дозе 50 мг у пациентов с рецидивирующими или рефрактерными солидными опухолями не вызывает существенного удлинения интервала QT_cF. Изменений показателей, которые бы вызывали клиническую обеспокоенность, не наблюдалось, что свидетельствует об отсутствии существенного влияния на интервал QT_cF. Однако у пациентов с нарушениями фракции выброса левого желудочка или у пациентов с серьезными сопутствующими заболеваниями сердца ГИОТРИФ не изучался. У пациентов с факторами риска заболеваний сердца и заболеваниями, которые могут нарушать фракцию выброса левого желудочка, перед назначением препарата ГИОТРИФ и во время лечения рекомендуется оценивать фракцию выброса левого желудочка. В случае развития во время лечения признаков/симптомов поражения сердца следует проводить мониторирование состояния сердца, включая оценку фракции выброса левого желудочка.

В тех случаях, когда значения фракции выброса левого желудочка снижаются ниже нижней границы нормы, установленной в данном медицинском учреждении, рекомендуется консультация кардиолога и рассмотрение вопроса о прерывании или прекращении лечения препаратом.

Взаимодействие с Р-гликопротеином

Сильные ингибиторы Р-гликопротеина, назначаемые до приема препарата ГИОТРИФ, могут привести к увеличению экспозиции афанитиба и поэтому должны назначаться с осторожностью. При необходимости ингибиторы Р-гликопротеина следует назначать одновременно или после приема препарата ГИОТРИФ. Совместный прием с сильными индукторами Р-гликопротеина может снижать экспозицию афатиниба.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследований по влиянию препарата на способность к управлению транспортными средствами и другим потенциально опасными видами деятельности, требующим повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, не проводилось.

При развитии маниакального состояния препарат следует отменить.

Пациентам с лекарственной зависимостью (в т.ч. в анамнезе), требуется наблюдение и контроль за использованием препарата.

Циталопрам не влияет на интеллектуальную и психомоторные функции и способности. Тем не менее, рекомендуется информировать пациентов, принимающих психотропные лекарственные препараты о том, что их способность концентрироваться и проявлять внимание может быть нарушена в некоторой степени в результате их болезни или действия принимаемых лекарств, или в результате комбинации этих двух факторов.

Взаимодействие с индукторами/ингибиторами P-гликопротеина

На основании данных, полученных in vitro, установлено, что афатиниб является субстратом для Р-гликопротеина. Изменения концентраций других субстратов Р-гликопротеина в плазме во время применения препарата ГИОТРИФ считается маловероятным. Клинические данные указывают, что одновременное применение сильных ингибиторов или индукторов P-гликопротеина может изменять воздействие афатиниба.

ГИОТРИФ можно безопасно комбинировать с ингибиторами P-гликопротеина (такими как ритонавир) одновременно с приемом или после приема препарата ГИОТРИФ. Если же сильные ингибиторы P-гликопротеина (включая, например, ритонавир, циклоспорин, кетоконазол, итраконазол, эритромицин, верапамил, хинидин, такролимус, нелфинавир, саквинавир и амиодарон) применяются до приема препарата ГИОТРИФ, возможно увеличение воздействия афатиниба; в этих случаях ГИОТРИФ необходимо применять с осторожностью.

Сильные индукторы P-гликопротеина (включая, например, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал или зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) могут уменьшать экспозицию афатиниба.

Лекарственные транспортные системы

Данные, полученные in vitro, свидетельствуют о том, что лекарственное взаимодействие с афатинибом вследствие ингибирования транспортных молекул ОАТВ1В1, ОАТР1В3, ОАТР2В1, ОАТ1, ОАТ3, ОСТ1, ОСТ2 и ОСТ3 маловероятно. Исследования in vitro показали, что афатиниб является субстратом и ингибитором транспортера белка резистентности к раку молочной железы.

Влияние индукторов и ингибиторов изоферментов CYP на афатиниб

Данные, полученные in vitro, свидетельствуют о том, что лекарственное взаимодействие с афатинибом вследствие ингибирования или индукции изоферментов CYP одновременно применяющимися лекарственными препаратами маловероятно. У человека установлено, что метаболические реакции, катализируемые ферментами, играют в метаболизме афатиниба незначительную роль. Приблизительно 2% от величины дозы афатиниба метаболизировались FМО3 и путем СYР3А4-зависимого N-деметилирования, содержание метаболитов было настолько низким, что не определялось количественно.

UDP-глюкуронозилтрансфераза 1A1

Данные, полученные in vitro, свидетельствуют о том, что лекарственное взаимодействие с афатинибом вследствие ингибирования UDP-глюкуронозилтрансферазы 1А1 маловероятно.

При одновременном применении циталопрам усиливает эффект суматриптана и других серотонинергических препаратов.

При одновременном применении циталопрам не влияет на действие этанола, препаратов лития, бензодиазепинов, антипсихотических препаратов (нейролептиков), опиоидных анальгетиков, бета-адреноблокаторов, фенотиазинов, трициклических антидепрессантов, антигистаминных и гипотензивных препаратов.

Циталопрам в незначительной степени ингибирует изофермент CYP2D6, в связи с чем слабо взаимодействует с лекарственными средствами, которые метаболизируются с участием этого изофермента.

При одновременном применении циталопрама с ингибиторами МАО возможно развитие гипертонического криза (серотониновый синдром).

При одновременном применении циметидин повышает концентрацию циталопрама в крови и усиливает его эффект.

При одновременном назначении с варфарином протромбиновое время увеличивается на 5%.

Симптомы: в клинических исследованиях у ограниченного числа пациентов изучались дозы 160 мг 1 раз/сут в течение 3 дней и 100 мг 1 раз/сут в течение 2 недель. Нежелательными реакциями, которые наблюдались при приеме препарата в этих дозах, были, прежде всего, кожные высыпания (сыпь/акне) и желудочно-кишечные расстройства (в основном, диарея). Применение препарата в дозе 360 мг совместно с другими лекарственными средствами сопровождалось следующими нежелательными реакциями: тошнота, рвота, астения, головокружение, головная боль, боли в животе и повышение уровня амилазы (превышавший ВГН более чем в 1.5 раза).

Лечение: при подозрении на передозировку необходимо отменить ГИОТРИФ и проводить симптоматическую терапию. При наличии показаний удалить неабсорбированный афатиниб можно путем промывания желудка или индукции рвоты. Специфического антидота на случай передозировки нет.

Симптомы: тошнота, головокружение, сонливость, дизартрия, усиление потоотделения, цианоз, тремор, амнезия, спутанность сознания, синусовая тахикардия, узловой ритм, нарушение проводимости (удлинение интервала QT), рабдомиолиз, судороги, кома.

Лечение: промывание желудка, симптоматическая и поддерживающая терапия; специфический антидот отсутствует.