Гиотриф и Ордисс

В качестве монотерапии для лечения:

• местно-распространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) с мутацией (мутациями) рецептора эпидермального фактора роста EGFR;
• местно-распространенного или метастатического плоскоклеточного НМРЛ у пациентов, прогрессирующих на фоне или после химиотерапии на основе препаратов платины.

• артериальная гипертензия;
• хроническая сердечная недостаточность и нарушение систолической функции левого желудочка (фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) не более 40%) в качестве дополнительной терапии с ингибиторами АПФ или при непереносимости ингибиторов АПФ.

Препарат принимают внутрь, натощак, не менее чем за 1 ч до приема пищи или спустя 3 ч после приема пищи. Таблетки проглатывают целиком, запивая водой.

У пациентов с НМРЛ и положительным результатом теста на мутации EGFR, ранее не получавших терапию ингибиторами тирозинкиназы EGFR, рекомендуемая доза составляет 40 мг 1 раз/сут.

У пациентов с НМРЛ и положительным результатом теста на мутации EGFR, ранее получавших терапию ингибиторами тирозинкиназы EGFR, составляет 50 мг 1 раз/сут.

У пациентов с плоскоклеточным НМРЛ, которые ранее получали терапию первой линии на основе соединений платины, рекомендуемая доза составляет 40 мг 1 раз/сут. Лечение должно продолжаться до прогрессирования заболевания или развития признаков неприемлемой токсичности (см. таблицу 1).

Максимальная суточная доза во всех клинических случаях составляет 50 мг.

Повышение дозы

В случае переносимости препарата ГИОТРИФ в дозе 40 мг/сут в течение первого цикла лечения, т.е. в случае отсутствия диареи, кожной сыпи, стоматита и других вызываемых препаратом нежелательных явлений (степень тяжести >1 по классификации СТСАЕ¹) доза препарата может быть увеличена до 50 мг/сут. Дозу не следует повышать в тех случаях, когда ранее она была снижена.

Изменение дозы в случае развития нежелательных реакций

Преодолеть нежелательные реакции организма (например, тяжелую непрекращающуюся диарею или кожную сыпь) можно путем перерыва в лечении или уменьшения дозы препарата (таблица 1).

Таблица 1. Информация об изменении дозы в случае нежелательных реакций

¹ Единые терминологические критерии для нежелательных явлений NCI (NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events v 3.0).

² В случае развития диареи должны незамедлительно применяться противодиарейные средства (например, лоперамид). Их применение продолжается до прекращения диареи.

³ Для диареи - более 48 ч, для сыпи - более 7 дней.

⁴ Если пациент не переносит дозу 20 мг/сут, следует иметь в виду окончательную отмену препарата.

Если у пациента развиваются острые или усиливаются хронические респираторные симптомы, следует принимать во внимание возможность развития интерстициальной болезни легких (ИБЛ). В этих случаях ГИОТРИФ следует временно отменить до получения результатов обследования. Если наличие ИБЛ подтверждается, лечение препаратом следует отменить. При необходимости проводится соответствующее лечение.

Пропуск дозы

Если доза препарата пропущена, ее нужно принять в тот же день, как только пациент вспомнит об этом. Но если до приема следующей запланированной дозы осталось не более 8 ч, пропущенную дозу принимать не следует.

Нарушения функции почек

Было установлено, что экспозиция афатиниба повышена у пациентов со средней или тяжелой почечной недостаточностью. У пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степени (СКФ 15-29 мл/мин) изменения начальной дозы препарата не требуется.

Необходимо осуществлять наблюдение за пациентами с тяжелой почечной недостаточностью и проводить коррекцию дозы лекарственного препарата ГИОТРИФ в случае непереносимой токсичности. Не рекомендуется проводить терапию с использованием лекарственного препарата ГИОТРИФ у пациентов со значением СКФ <15 мл/мин или же у пациентов, находящихся на диализе.

Нарушения функции печени

У пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции печени (класс А и В по шкале Чайлд-Пью) изменения начальной дозы препарата не требуется. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) афатиниб не изучался. Лечение препаратом ГИОТРИФ у этих пациентов не рекомендуется.

Возраст, раса, пол

Изменение дозы в зависимости от возраста, расы или пола пациентов не требуется.

Альтернативный способ приема

Если прием целых таблеток препарата невозможен, они могут быть диспергированы примерно в 100 мл негазированной питьевой воды. Другие жидкости для этого не используются. Таблетку следует поместить в воду, не разламывая, и периодически размешивать взвесь в течение 15 мин до тех пор, пока таблетка не распадется на очень мелкие частицы. Полученную взвесь нужно принять незамедлительно. Стакан следует ополоснуть примерно 100 мл воды, которую также нужно выпить. Дисперсия также может применяться с помощью желудочного зонда.

Внутрь, независимо от приема пищи, 1 раз/сут.

Артериальная гипертензия

Рекомендуемая начальная доза препарата Ордисс составляет 8 мг 1 раз/сут. Пациентам, которым требуется дальнейшее снижение АД, рекомендуется увеличить дозу до 16 мг 1 раз/сут. Пациентам, у которых не удалось достаточно снизить АД после 4 недель приема препарата Ордисс в дозе 16 мг/сут, рекомендуется увеличить дозу до 32 мг 1 раз/сут. Максимальный антигипертензивный эффект достигается в течение 4 недель от начала лечения.

В случае если терапия препаратом Ордисс не приводит к снижению АД до оптимального уровня, рекомендуется изменить схему лечения.

Терапию следует корректировать в соответствии с уровнем АД.

У пациентов пожилого возраста нет необходимости корректировать начальную дозу препарата.

У пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек (КК 30-80 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела), включая пациентов, находящихся на гемодиализе, начальная доза препарата составляет 4 мг/сут (1/2 таблетки по 8 мг). Дозу следует титрировать в зависимости от терапевтического эффекта препарата.

Клинический опыт применения препарата у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК<30 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела) или с терминальной стадией почечной недостаточности (КК<15 мл/мин) ограничен (см. раздел "Особые указания").

У пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести рекомендуется начать лечение с суточной дозы 4 мг 1 раз/сут (1/2 таблетки по 8 мг). Возможно увеличение дозы при необходимости. Препарат Ордисс противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени и/или холестазом (см. раздел "Противопоказания").

Сопутствующая терапия: применение препарата Ордисс совместно с диуретиками тиазидного типа (например, гидрохлоротиазид) может усилить антигипертензивный эффект препарата Ордисс .

Гиповолемия: рекомендуемая начальная доза препарата Ордисс составляет 4 мг (1/2 таблетки по 8 мг) 1 раз/сут.

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН)

Рекомендуемая начальная доза препарата Ордисс составляет 4 мг 1 раз/сут (1/2 таблетки 8 мг). Повышение дозы до 32 мг 1 раз/сут или до максимально переносимой дозы проводится путем ее удвоения с интервалами не менее 2 недель.

Пациентам пожилого возраста и пациентам с нарушением функции почек, печени или гиповолемией не требуется изменение начальной дозы препарата.

Безопасность и эффективность применения препарата Ордисс у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены (см. раздел "Противопоказания").

Сопутствующая терапия: препарат Ордисс можно назначать совместно с другими средствами, применяемыми при терапии хронической сердечной недостаточности, например, с ингибиторами АПФ, бета-адреноблокаторами, диуретиками и сердечными гликозидами (см. разделы "Особые указания", "Фармакологическое действие").

• тяжелые нарушения функции печени;
• возраст до 18 лет;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• повышенная чувствительность к афатинибу или к любому компоненту препарата.

С осторожностью: кератит; язвенный кератит; выраженная сухость глаз; интерстициальная болезнь легких; нарушения фракции выброса левого желудочка; сопутствующие заболевания сердца; непереносимость галактозы, синдром нарушения всасывания галактозы/глюкозы или дефицит лактазы.

• повышенная чувствительность к кандесартану и другим компонентам препарата;
• тяжелое нарушение функции печени и/или холестаз;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• детский и подростковый возраст до 18 лет;
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции;
• одновременное применение с алискиреном (прямым ингибитором ренина) у пациентов с сахарным диабетом и/или нарушением функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела).

С осторожностью: гемодинамически значимый стеноз аортального и митрального клапанов, цереброваскулярные заболевания, ИБС, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия (ГОКМП), состояние после трансплантации почки, двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки, первичный гиперальдостеронизм, почечная недостаточность тяжелой степени (КК<30 мл/мин), гемодиализ, гиперкалиемия; пациенты с уменьшенным ОЦК, проведение общей анестезии и хирургических вмешательств (риск развития артериальной гипотензии, вследствие блокады РААС).

Частота побочных реакций, приведенных ниже, , изложена в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100; <1/10); нечасто (≥1/1000; <1/100); редко (≥1/10 000; <1/1000); очень редко (<1/10 000).

Со стороны нервной системы: часто - нарушение вкусовой чувствительности (дисгевзия).

Со стороны органа зрения: часто - конъюнктивит, сухость глаз; нечасто - кератит.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - кровотечение из носа; часто - ринорея; нечасто - интерстициальная болезнь легких; одышка*, кашель*, пневмонит*, дистресс-синдром*.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - снижение аппетита, диарея, тошнота, рвота, стоматит; часто - хейлит, диспепсия; нечасто - панкреатит, перфорации ЖКТ, запор*.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто - повышение активности АЛТ, АСТ; повышение концентрации общего билирубина*, цитолитический гепатит*, печеночная недостаточность*.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - сыпь, акнеформный дерматит, зуд, сухость кожи; часто - ладонно-подошвенный синдром (эритродизестезия); изменения ногтей; редко - синдром Стивенса-Джонсона**, токсический эпидермальный некролиз**.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердечная недостаточность*.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - спазмы мышц, боль в спине*.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - нарушение функции почек/почечная недостаточность.

Со стороны обмена веществ: часто - обезвоживание, гипокалиемия.

Инфекции и инвазии: очень часто - паронихия; часто - цистит.

Общие реакции: часто - пирексия; утомляемость*.

Нарушения, выявленные при исследованиях: часто - уменьшение массы тела; анемия*, нейтропения*, повышение активности ЩФ*.

* Данные побочные реакции наблюдались при проведении клинических исследований, однако связь с приемом препарата ГИОТРИФ не доказана.

** Данные получены в рамках пострегистрационного опыта применения.

Частота развития побочных эффектов классифицирована согласно рекомендациям ВОЗ: очень часто (≥10%), часто (≥ 1%, но <10%); нечасто (≥0.1%, но <1%); редко (≥0.01%, но <0.1%), очень редко (<0/01%, включая единичные сообщения).

Со стороны системы кроветворения: очень редко - лейкопения, нейтропепия, тромбоцитопения, агранулоцитоз.

Со стороны иммунной системы: очень редко - кожная сыпь, зуд, крапивница, ангионевротический отек.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль, слабость.

Со стороны дыхательной системы: часто - респираторные инфекции, фарингит, ринит.

Со стороны пищеварительной системы: очень редко - тошнота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - повышение активности печеночных трансаминаз, нарушение функции печени, гепатит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - выраженное снижение АД.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: очень редко - боль в спине, артралгия, миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - нарушение функции почек.

Лабораторные показатели: очень редко - гиперкалиемия, гипонатриемия, повышение концентрации креатинина, гиперурикемия, снижение гемоглобина.

Прочие: очень редко - обострение течения подагры, "приливы" крови к лицу.

Афатиниб - мощный, селективный и необратимый блокатор протеинтирозинкиназы рецепторов семейства ErbB (рецепторы эпидермального фактора роста). Афатиниб ковалентно связывается и необратимо блокирует передачу сигналов от всех гомо- и гетеродимеров, образованных семейством ErbB (EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 и ErbB4).

Передача искаженного сигнала от ErbB, вызванного, например, мутациями и/или амплификацией EGFR, амплификацией или мутацией HER2 и/или избыточной экспрессией лиганда ErbB, способствует развитию злокачественного фенотипа у пациентов с различными типами рака.

На доклинических моделях опухолей, создаваемых путем нарушений регуляции системы ErbB, афатиниб, применяющийся в качестве единственного препарата, эффективно блокирует рецепторы ErbB, и приводит к ингибированию опухолевого роста или к регрессу опухоли. Особенно чувствительны к лечению афатинибом модели немелкоклеточного рака легкого, вызываемого мутациями EGFR (L858R или Del 19). Появление вторичной мутации Т790М является основным механизмом приобретенной резистентности к афатинибу; количественное содержание Т790М аллеля гена коррелирует со степенью резистентности in vitro. Мутация Т790М обнаруживается примерно в 50% случаев при прогрессировании заболевания на фоне терапии афатинибом, при котором таргетные ингибиторы тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста, действующие на Т790М, могут рассматриваться в качестве опции последующей линии терапии.

Ангиотензин II - основной гормон РААС, который играет важную роль в патогенезе артериальной гипертензии, сердечной недостаточности и других сердечно-сосудистых заболеваний. Основными физиологическими эффектами ангиотензина II являются вазоконстрикция, стимуляция продукции альдостерона, регуляция водно-электролитного состояния и стимуляция клеточного роста. Эффекты опосредованы взаимодействием ангиотензина II с ангиотензиновыми рецепторами типа 1 (AT₁-рецепторы).

Кандесартан - селективный антагонист AT₁-рецепторов ангиотензина II, не ингибирует АПФ, осуществляющий превращение ангиотензина I в ангиотензин II, разрушающий брадикинин, не приводит к накоплению брадикинина или субстанции Р. В результате блокирования AT₁-рецепторов ангиотензина II происходит дозозависимое повышение содержания ренина, ангиотензина I, ангиотензина II и снижение концентрации альдостерона в плазме крови.

При сравнении кандесартана с ингибиторами АПФ развитие кашля встречалось реже у пациентов, получавших кандесартан.

Кандесартан не связывается с рецепторами других гормонов и не блокирует ионные каналы, участвующие в регуляции функций сердечно-сосудистой системы.

Всасывание и распределение

После применения препарата ГИОТРИФ внутрь C_max афатиниба отмечалась примерно через 2-5 ч. В диапазоне доз от 20 мг до 50 мг средние значения C_max и AUC_0-∞ увеличивались в пропорциональной степени. Применение препарата вместе с пищей приводило к существенному уменьшению экспозиции афатиниба в крови примерно на 50% (C_max) и на 39% (AUC_0-∞) по сравнению с применением натощак. Установлено, что в случае употребления пищи в течение 3 ч до приема препарата ГИОТРИФ или через 1 ч после приема препарата значения AUC_t,ss в равновесном состоянии в период приема уменьшались в среднем на 26%. Таким образом, в это время не следует принимать пищу. После приема внутрь в виде таблеток средняя относительная биодоступность по сравнению с раствором для приема внутрь составляет 92% (отношение скорригированных средних величин AUC_0-∞).

Связывание афатиниба с белками плазмы человека in vitro составляет около 95%. C_ss афатиниба в плазме достигается в течение 8 дней после многократного применения афатиниба.

В исследованиях in vitro было показано, что афатиниб является субстратом и ингибитором переносчика белка резистентности рака молочной железы (BCRP).

Метаболизм и выведение

Метаболические реакции, катализируемые ферментами, играют незначительную роль в метаболизме афатиниба in vivo. Основными циркулирующими метаболитами афатиниба являются продукты ковалентной связи с белками.

После приема раствора, содержащего 15 мг афатиниба, внутрь 85.4% от величины дозы обнаруживается в кале и 4.3% - в моче. Неизмененный афатиниб составлял 88% от величины выводящейся дозы. Конечный T_1/2 составляет 37 ч.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Возраст. Значимого влияния возраста (в диапазоне от 28 до 87 лет) на фармакокинетику афатиниба не установлено. Специальных исследований у детей не проводилось.

Масса тела. По сравнению с пациентом с массой тела 62 кг (средняя масса тела во всей популяции пациентов) экспозиция афатиниба в плазме крови (AUC в равновесном состоянии в период приема или AUC_t,ss) у пациента с массой тела 42 кг увеличивается на 26%, а у пациента с массой тела 95 кг уменьшается на 22%.

Пол. У женщин концентрация афатиниба в плазме (оценка AUC в равновесном состоянии в период приема или AUC_t,ss с коррекцией в отношении массы тела) была на 15% выше, чем у мужчин.

Раса. Статистически значимого различия фармакокинетики афатиниба между различными расами не отмечалось.

Нарушения функции почек. Почками выводится менее 5% от однократной дозы афатиниба. Экспозиция афатиниба умеренно увеличивается по мере снижения КК. Например, у пациентов с КК 60 или 30 мл/мин экспозиция афатиниба (AUC_t,ss) увеличивается до 13% и 42% соответственно; и снижается до 6% и 20% у пациентов с КК 90 или 120 мл/мин соответственно.

При исследовании сравнения экспозиции афатиниба после однократного приема препарата ГИОТРИФ в дозе 40 мг у пациентов с почечной недостаточностью и у здоровых добровольцев экспозиция афатиниба составляла 101% для показателя С_max и 122% для показателя AUC_0-tz (AUC от нуля до последней определяемой концентрации) у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (СКФ 30-59 мл/мин в соответствии с формулой MDRD (Modification of Diet in Renal Disease Study) в сравнении со здоровыми добровольцами. У лиц с почечной недостаточностью тяжелой степени (СКФ 15-29 мл/мин) экспозиция составляла 122% для показателя С_max и 150% для показателя AUC_0-tz в сравнении со здоровыми добровольцами.

На основании результатов этого исследования и данных популяционной фармакокинетики, полученных в клинических исследованиях с участием пациентов с различными опухолями, было сделано заключение об отсутствии необходимости в коррекции начальной дозы у пациентов с почечной недостаточностью легкой (СКФ 60-89 мл/мин), средней (СКФ 30-59 мл/мин) или тяжелой (СКФ 15-29 мл/мин) степени, однако рекомендуется вести наблюдение за пациентами с почечной недостаточностью тяжелой степени. Исследований применения препарата ГИОТРИФ у пациентов с СКФ <15 мл/мин или пациентов, находящихся на диализе, не проводилось.

Нарушения функции печени. Афатиниб выводится, главным образом, с желчью и затем с калом. У пациентов с легкими (класс А по шкале Чайлд-Пью) или средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью) нарушениями функции печени и у здоровых испытуемых после применения однократной дозы препарата (50 мг) экспозиция афатиниба в крови была сходной. У пациентов с легкими или средней степени тяжести нарушениями функции печени изменения начальной дозы не требуются. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) фармакокинетика афатиниба не изучалась.

Другие характеристики/особенности пациентов. Влияние на экспозицию афатиниба активности ЛДГ, ЩФ и концентрации общего белка, оценки по опроснику ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group/Восточная Объединенная Онкологическая Группа) было клинически не значимо.

Наличие в анамнезе курения, употребления алкоголя или метастазов в печени не оказывали значимого влияния на фармакокинетику афатиниба.

Всасывание и распределение

При всасывании из ЖКТ кандесартана цилекситил посредством эфирного гидролиза быстро превращается в активное вещество - кандесартан, прочно связывается с AT₁-рецепторами и медленно диссоциирует, не имеет свойств агониста. Абсолютная биодоступность кандесартана после приема внутрь составляет около 40%. Относительная биодоступность таблетированной формы по сравнению с раствором для приема внутрь составляет приблизительно 34%. Таким образом, расчетная абсолютная биодоступность таблетированной формы препарата составляет 14%. Прием пищи не оказывает значимого влияния на AUC, т.е. пища существенно не влияет на биодоступность препарата.

C_max в плазме крови достигается через 3-4 ч после приема препарата в форме таблетки. При увеличении дозы в рекомендуемых пределах концентрация кандесартана повышается линейно.

Связывание кандесартана с белками плазмы крови - более 99%. Плазменный V_d кандесартана составляет 0.1 л/кг.

Фармакокинетические параметры кандесартана не зависят от пола пациента.

Метаболизм и выведение

Кандесартан, в основном, выводится из организма почками и через кишечник в неизмененном виде и лишь в незначительной степени метаболизируется в печени. T_1/2 составляет приблизительно 9 ч. Кумуляции кандесартана в организме не наблюдается.

Общий клиренс кандесартана составляет около 0.37 мл/мин/кг, при этом почечный клиренс - около 0.19 мл/мин/кг. Почечная экскреция кандесартана осуществляется путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции.

При приеме внутрь радиоактивно-меченого кандесартана около 26% от введенного количества выводится с почками в виде кандесартана и 7% в виде неактивного метаболита, тогда как в кале обнаруживается 56% от введенного количества в виде кандесартана и 10% в виде неактивного метаболита.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов старше 65 лет C_max и AUC кандесартана увеличиваются на 50% и 80%, соответственно, по сравнению с молодыми пациентами. Однако гипотензивный эффект и частота развития побочных эффектов при применении кандесартана не зависят от возраста пациентов.

У пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек C_max и AUC кандесартана увеличивались на 50% и 70% соответственно, тогда как T_1/2 не изменяется по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

У пациентов с тяжелым нарушением функции почек и/или находящихся на гемодиализе C_max и AUC кандесартана увеличивались на 50% и 110% соответственно, а Т_1/2 увеличивался в 2 раза.

У пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени отмечалось повышение AUC кандесартана на 23%.

Исследований у беременных женщин не проводилось, поэтому потенциальный риск для человека неизвестен. В доклинических исследованиях афатиниба при использовании в дозах, достигавших и превышавших летальные дозы для самок животных, признаков тератогенности не отмечалось. Нежелательные изменения отмечались только при использовании в дозах, значительно превышавших токсические.

Женщинам с сохраненной способностью к зачатию следует рекомендовать избегать беременности во время лечения. Во время терапии и в течение, по крайней мере, 2 недель после применения последней дозы препарата следует использовать адекватные методы контрацепции. Если ГИОТРИФ применяется при беременности или если беременность развивается во время использования препарата ГИОТРИФ, пациентку следует проинформировать о потенциальной опасности для плода.

На основании данных доклинических исследований проникновение афатиниба в грудное молоко считается вероятным. Нельзя исключить наличие риска для грудного ребенка. Во время лечения пациенткам следует рекомендовать отказываться от кормления грудью.

Исследований фертильности с использованием препарата ГИОТРИФ у человека не проводилось. Существующие доклинические данные о токсикологии свидетельствуют о влиянии препарата на репродуктивные органы в случае применения высоких доз. Поэтому исключить отрицательное воздействие терапии на фертильность у человека не представляется возможным.

Препарат Ордисс противопоказан к применению при беременности в связи с тем, что кандесартан оказывает прямое воздействие на РААС, может вызывать нарушения развития плода или оказывать негативное воздействие на новорожденного, вплоть до летального исхода.

Если беременность выявлена в период лечения препаратом Ордисс , необходимо немедленно отменить препарат. При планировании беременности необходимо перевести пациентку на адекватную терапию, разрешенную для применения при беременности.

Новорожденные, матери которых принимали Ордисс в течение беременности, должны находиться под медицинским наблюдением из-за вероятности развития артериальной гипотензии.

Неизвестно, выделяется ли кандесартан с грудным молоком. Не следует применять Ордисс во время грудного вскармливания. При необходимости применения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Противопоказан детям и подросткам в возрасте до 18 лет.

Изменения дозы в зависимости от возраста пациентов не требуется.

Оценка статуса мутации EGFR

Для оценки статуса мутации EGFR у пациента важно использовать хорошо апробированный и надежный метод, чтобы избежать ложноотрицательных или ложноположительных результатов.

Диарея

Профилактическое лечение диареи имеет важное значение, особенно в первые 6 недель терапии при появлении первых признаков. Лечение состоит в восполнении потери воды организмом и одновременном применении противодиарейных средств (лоперамид), дозу которых при необходимости следует повышать до максимально рекомендуемой. Антидиарейные средства должны находиться в распоряжении пациентов, чтобы лечение могло начинаться при первых признаках диареи и продолжаться до тех пор, пока жидкий стул не будет отсутствовать в течение 12 ч. У пациентов с тяжелой диареей может потребоваться прерывание лечения, уменьшение дозы или прекращение терапии. В случае развития обезвоживания может потребоваться в/в применение электролитов и жидкостей.

Кожные реакции

Пациентам, которые вынуждены находиться на солнце, рекомендуется носить солнцезащитную одежду и/или использовать солнцезащитные экраны. Своевременное вмешательство при дерматологических реакциях (например, смягчающие средства, антибиотики) может позволить продолжить лечение.

У пациентов с затянувшимися или выраженными кожными реакциями могут также потребоваться временное прерывание терапии, уменьшение дозы, дополнительное терапевтическое вмешательство и консультация специалиста, имеющего опыт лечения подобных дерматологических реакций. В случае развития у пациента серьезной буллезной сыпи, волдырей или эксфолиативных изменений лечение препаратом нужно прервать или прекратить.

Женский пол, низкая масса тела и сопутствующие нарушения функции почек

У женщин, у пациентов с более низкой массой тела и при сопутствующих нарушениях функции почек может повышаться риск развития нежелательных явлений, таких как диарея, сыпь/акне и стоматит. При наличии этих факторов риска рекомендуется более тщательный контроль состояния пациентов.

Интерстициальные болезни легких

Исследований у пациентов с наличием ИБЛ в анамнезе не проводилось. Сообщалось о развитии ИБЛ или ИБЛ-подобных состояний (такие как легочная инфильтрация, пневмонит, острый респираторный дистресс-синдром, аллергический альвеолит), включая фатальные, у пациентов, принимавших афатиниб для лечения НМРЛ. Ассоциированные с препаратом ИБЛ-подобные нежелательные явления наблюдались у 0.7% пациентов, принимавших ГИОТРИФ во время клинических исследований (включая 0.5% пациентов с ≥3 степени тяжести по СТСАЕ). У всех пациентов с острым началом и/или с необъяснимым усилением легочных симптомов (одышка, кашель, лихорадка) должно проводиться тщательное обследование для исключения ИБЛ. До завершения этого обследования прием препарата нужно прервать. Если диагноз ИБЛ установлен, ГИОТРИФ следует отменить. При необходимости должно назначаться соответствующее лечение.

Значительные нарушения функции печени

У пациентов с сопутствующими заболеваниями печени рекомендуется периодическая проверка функции печени. В случае ухудшения функции печени может потребоваться прерывание лечения препаратом. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени лечение препаратом следует прекратить.

Перфорации ­ЖКТ

Во время терапии препаратом ГИОТРИФ во всех рандомизированных контролируемых клинических исследованиях у 0.2% пациентов были отмечены случаи перфорации органов ЖКТ, в т.ч. с летальным исходом. В большинстве случаев перфорация органов ЖКТ была связана с другими известными факторами риска у этих пациентов, в т.ч. применение таких препаратов, как кортикостероиды, НПВП или антиангиогенные средства, язвенные поражения ЖКТ и дивертикулез в анамнезе, возраст или метастазы в кишечнике в местах перфорации. У пациентов, у которых­ развивается перфорации органов ЖКТ при применении препарата ГИОТРИФ, лечение должно быть окончательно прекращено.

Кератит

В случае возникновения таких впервые возникших или усилившихся симптомов, как воспаление глаз, слезотечение, светобоязнь, нечеткость зрения, боль в глазах и/или покраснение глаз, пациент должен незамедлительно проконсультироваться с офтальмологом. Если диагноз язвенного кератита подтверждается, лечение препаратом ГИОТРИФ следует прервать или прекратить. Необходимо тщательно взвесить пользу и риск продолжения лечения. У пациентов с кератитом, язвенным кератитом или выраженной сухостью глаз в анамнезе ГИОТРИФ следует применять с осторожностью. Фактором риска возникновения кератита и язв роговицы также является использование контактных линз.

Функция левого желудочка сердца

Ингибирование рецептора HER2 может приводить к дисфункции левого желудочка. После однократного и многократного применения препарата в суточной дозе 50 мг у пациентов с рецидивирующими или рефрактерными солидными опухолями не вызывает существенного удлинения интервала QT_cF. Изменений показателей, которые бы вызывали клиническую обеспокоенность, не наблюдалось, что свидетельствует об отсутствии существенного влияния на интервал QT_cF. Однако у пациентов с нарушениями фракции выброса левого желудочка или у пациентов с серьезными сопутствующими заболеваниями сердца ГИОТРИФ не изучался. У пациентов с факторами риска заболеваний сердца и заболеваниями, которые могут нарушать фракцию выброса левого желудочка, перед назначением препарата ГИОТРИФ и во время лечения рекомендуется оценивать фракцию выброса левого желудочка. В случае развития во время лечения признаков/симптомов поражения сердца следует проводить мониторирование состояния сердца, включая оценку фракции выброса левого желудочка.

В тех случаях, когда значения фракции выброса левого желудочка снижаются ниже нижней границы нормы, установленной в данном медицинском учреждении, рекомендуется консультация кардиолога и рассмотрение вопроса о прерывании или прекращении лечения препаратом.

Взаимодействие с Р-гликопротеином

Сильные ингибиторы Р-гликопротеина, назначаемые до приема препарата ГИОТРИФ, могут привести к увеличению экспозиции афанитиба и поэтому должны назначаться с осторожностью. При необходимости ингибиторы Р-гликопротеина следует назначать одновременно или после приема препарата ГИОТРИФ. Совместный прием с сильными индукторами Р-гликопротеина может снижать экспозицию афатиниба.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследований по влиянию препарата на способность к управлению транспортными средствами и другим потенциально опасными видами деятельности, требующим повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, не проводилось.

Одновременное применение ингибиторов АПФ, АРА II или алискирена повышает риск развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушения функции почек (в т.ч. острой почечной недостаточности). Двойная блокада РААС при применении ингибиторов АПФ, АРА II или алискирена не рекомендуется (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Если двойная блокада РААС считается абсолютно необходимой, то лечение следует проводить только под контролем врача и при регулярном контроле функции почек, содержания электролитов и АД. Ингибиторы АПФ и АРА II не следует применять одновременно у пациентов с диабетической нефропатией.

Нарушение функции почек

На фоне применения препарата Ордисс , как и при применении других лекарственных препаратов, угнетающих РААС, в некоторых случаях возможно развитие нарушения функции почек.

При применении препарата Ордисс у пациентов с артериальной гипертензией и почечной недостаточностью тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин) рекомендуется регулярно контролировать содержание калия и концентрацию креатинина в сыворотке крови. Клинический опыт применения препарата у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (КК менее 15 мл/мин) ограничен. При применении препарата Ордисс у таких пациентов необходимо подбирать дозу препарата Ордисс под контролем АД.

У пациентов с ХСН необходимо периодически контролировать функцию почек, особенно у пациентов в возрасте старше 75 лет и пациентов с нарушением функции почек. При повышении дозы также рекомендуется контролировать содержание калия и концентрацию креатинина в сыворотке крови.

Отсутствуют данные о применении препарата Ордисс при ХСН с концентрацией креатинина более 265 мкмоль/л (более 3 мг/мл).

Гемодиализ

Во время проведения гемодиализа АД может быть особенно чувствительно к блокаде AT₁-рецепторов в результате уменьшения ОЦК и активации РААС. Поэтому пациентам, находящимся на гемодиализе, необходимо контролировать АД и осуществлять индивидуальный подбор дозы препарата Ордисс в соответствии с показателями АД.

Одновременное применение с ингибиторами АПФ при ХСН

При одновременном применении с ингибиторами АПФ повышается риск развития побочных эффектов, особенно нарушение функции почек и гиперкалиемия. Следует контролировать клиническое состояние пациентов и соответствующие лабораторные показатели.

Стеноз почечной артерии

Препараты, влияющие на РААС (например, ингибиторы АПФ), могут привести к повышению концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови у пациентов с двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом артерии единственной почки. Аналогичного эффекта можно ожидать при применении антагонистов рецепторов ангиотензина II.

Трансплантация почки

Опыт применения препарата Ордисс у пациентов, недавно перенесших трансплантацию почки, отсутствует.

Артериальная гипотензия

У пациентов с ХСН при применении препарата Ордисс может развиться артериальная гипотензия. Также возможно развитие артериальной гипотензии у пациентов с дефицитом ОЦК, например, при применении диуретиков в высоких дозах. В этом случае перед применением препарата Ордисс необходимо провести коррекцию ОЦК.

Общая анестезия и/или хирургические вмешательства

У пациентов, получающих антагонисты ангиотензина II, во время общей анестезии и при хирургических вмешательствах может развиться артериальная гипотензия в результате блокады РААС. В редких случаях артериальная гипотензия может быть выраженной, требующей в/в введения жидкости и/или вазопрессорных веществ.

Стеноз аортального и/или митрального клапанов, ГОКМП.

При применении препарата Ордисс у пациентов с ГОКМП или гемодинамически значимым стенозом аортального или митрального клапанов следует соблюдать осторожность.

Первичный гиперальдостеронизм

Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом обычно резистентны к терапии гипотензивными средствами, влияющими на РААС, поэтому применять препарат Ордисс у категории группы пациентов не рекомендуется.

Гиперкалиемия

Одновременное применение препарата Ордисс с калийсберегающими диуретиками, препаратами калия или заменителями соли, содержащими калий, или другими препаратами, которые могут повысить содержание калия в сыворотке крови (например, гепарин), может привести к развитию гиперкалиемии у пациентов с артериальной гипертензией.

Гиперкалиемия может развиться и у пациентов с ХСН, принимающих препарат Ордисс . На фоне терапии препаратом Ордисс у пациентов с ХСН рекомендуется проводить периодический контроль содержания калия в сыворотке крови, особенно при одновременном применении ингибиторов АПФ и калийсберегающих диуретиков (спиронолактон, триамтерен, амилорид).

Общие

Пациенты, у которых сосудистый тонус и функция почек преимущественно зависят от активности РААС (например, пациенты с тяжелой хронической сердечной недостаточностью, заболеваниями почек, включая стеноз почечной артерии), особенно чувствительны к препаратам, действующим на РААС. Применение подобных препаратов сопровождается у этих пациентов резкой артериальной гипотензией, азотемией, олигурией и реже - острой почечной недостаточностью. Возможность развития перечисленных эффектов не исключена и при применении антагонистов рецепторов ангиотензина II. Резкое снижение АД у пациентов с ишемической кардиопатией, цереброваскулярными заболеваниями ишемического генеза при применении любых гипотензивных средств, может приводить к развитию инфаркта миокарда или инсульта.

Использование в педиатрии

Безопасность и эффективность применения препарата Ордисс у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При возникновении нежелательных эффектов со стороны ЦНС при терапии препаратом Ордисс следует соблюдать осторожность при выполнении действий, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Взаимодействие с индукторами/ингибиторами P-гликопротеина

На основании данных, полученных in vitro, установлено, что афатиниб является субстратом для Р-гликопротеина. Изменения концентраций других субстратов Р-гликопротеина в плазме во время применения препарата ГИОТРИФ считается маловероятным. Клинические данные указывают, что одновременное применение сильных ингибиторов или индукторов P-гликопротеина может изменять воздействие афатиниба.

ГИОТРИФ можно безопасно комбинировать с ингибиторами P-гликопротеина (такими как ритонавир) одновременно с приемом или после приема препарата ГИОТРИФ. Если же сильные ингибиторы P-гликопротеина (включая, например, ритонавир, циклоспорин, кетоконазол, итраконазол, эритромицин, верапамил, хинидин, такролимус, нелфинавир, саквинавир и амиодарон) применяются до приема препарата ГИОТРИФ, возможно увеличение воздействия афатиниба; в этих случаях ГИОТРИФ необходимо применять с осторожностью.

Сильные индукторы P-гликопротеина (включая, например, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал или зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) могут уменьшать экспозицию афатиниба.

Лекарственные транспортные системы

Данные, полученные in vitro, свидетельствуют о том, что лекарственное взаимодействие с афатинибом вследствие ингибирования транспортных молекул ОАТВ1В1, ОАТР1В3, ОАТР2В1, ОАТ1, ОАТ3, ОСТ1, ОСТ2 и ОСТ3 маловероятно. Исследования in vitro показали, что афатиниб является субстратом и ингибитором транспортера белка резистентности к раку молочной железы.

Влияние индукторов и ингибиторов изоферментов CYP на афатиниб

Данные, полученные in vitro, свидетельствуют о том, что лекарственное взаимодействие с афатинибом вследствие ингибирования или индукции изоферментов CYP одновременно применяющимися лекарственными препаратами маловероятно. У человека установлено, что метаболические реакции, катализируемые ферментами, играют в метаболизме афатиниба незначительную роль. Приблизительно 2% от величины дозы афатиниба метаболизировались FМО3 и путем СYР3А4-зависимого N-деметилирования, содержание метаболитов было настолько низким, что не определялось количественно.

UDP-глюкуронозилтрансфераза 1A1

Данные, полученные in vitro, свидетельствуют о том, что лекарственное взаимодействие с афатинибом вследствие ингибирования UDP-глюкуронозилтрансферазы 1А1 маловероятно.

Двойная блокада РААС с применением антагонистов рецепторов ангиотензина II (АРА II), ингибиторов АПФ или алискирена (прямой ингибитор ренина) может сопровождаться повышенным риском развития артериальной гипотензии, обморока, гиперкалиемии и нарушений функции почек (в т.ч. острой почечной недостаточности) по сравнению с монотерапией. Необходим регулярный контроль АД, функции почек и содержания электролитов в крови у пациентов, принимающих одновременно кандесартан и другие лекарственные средства, влияющие на РААС.

Кандесартан не следует применять одновременно с алискиреном или алискиренсодержащими препаратами у пациентов с сахарным диабетом и/или с нарушением функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела).

При одновременном применении ингибиторов АПФ и ингибиторов дипептидилпептидазы 4-го типа (например, вилдаглиптин) может быть повышен риск развития отека Квинке.

При одновременном применении кандесартана с гидрохлоротиазидом, варфарином, дигоксином, пероральными контрацептивами (этинилэстрадиол/левоноргестрел), глибенкламидом, нифедипином и эналаприлом клинически значимого лекарственного взаимодействия выявлено не было.

Кандесартан метаболизируется в печени в незначительной степени при участии изофермента CYP2C9. Проведенные исследования по взаимодействию не выявили влияния кандесартана на изоферменты CYP2C9 и CYP3A4, действие на другие изоферменты системы цитохрома Р450 не изучено.

Одновременное применение кандесартана с другими гипотензивными средствами усиливает антигипертензивный эффект.

Опыт применения других лекарственных средств, действующих на РААС, показывает, что сопутствующая терапия калийсберегающими диуретиками, препаратами калия, заменителями поваренной соли, содержащими калий, и другими средствами, повышающими содержание калия в сыворотке крови (например, гепарин), может приводить к развитию гиперкалиемии.

При одновременном применении препаратов лития и ингибиторов АПФ возникает обратимое повышение концентрации лития в сыворотке крови и развитие токсических реакций. Подобные реакции могут встречаться и при применении антагонистов рецепторов ангиотензина II, в связи с чем рекомендуется контролировать содержание лития в сыворотке крови.

Одновременное применение с НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, ацетилсалициловую кислоту (более 3 г/сут) и неселективные НПВП, может снизить антигипертензивное действие кандесартана, а также может привести к повышению риска нарушения функции почек, в т.ч. к развитию острой почечной недостаточности и к повышению содержания калия в сыворотке крови. Следует с осторожностью применять комбинацию этих препаратов, особенно у пациентов пожилого возраста.

Симптомы: в клинических исследованиях у ограниченного числа пациентов изучались дозы 160 мг 1 раз/сут в течение 3 дней и 100 мг 1 раз/сут в течение 2 недель. Нежелательными реакциями, которые наблюдались при приеме препарата в этих дозах, были, прежде всего, кожные высыпания (сыпь/акне) и желудочно-кишечные расстройства (в основном, диарея). Применение препарата в дозе 360 мг совместно с другими лекарственными средствами сопровождалось следующими нежелательными реакциями: тошнота, рвота, астения, головокружение, головная боль, боли в животе и повышение уровня амилазы (превышавший ВГН более чем в 1.5 раза).

Лечение: при подозрении на передозировку необходимо отменить ГИОТРИФ и проводить симптоматическую терапию. При наличии показаний удалить неабсорбированный афатиниб можно путем промывания желудка или индукции рвоты. Специфического антидота на случай передозировки нет.

Симптомы: анализ фармакологических свойств препарата позволяет предположить, что основным проявлением передозировки может быть клинически выраженное снижение АД, головокружение. Были описаны отдельные случаи передозировки препарата (до 672 мг кандесартана), закончившиеся выздоровлением пациентов без тяжелых последствий.

Лечение: при развитии клинически выраженного снижения АД необходимо проводить симптоматическое лечение и контролировать состояние пациента. Уложить пациента на спину и приподнять ноги. При необходимости следует увеличить ОЦК, например, путем в/в введения 0.9% раствора натрия хлорида. В случае необходимости можно применить симпатомиметические средства. Выведение кандесартана с помощью гемодиализа неэффективно.