Гипосарт и Глемауно

• артериальная гипертензия;
• хроническая сердечная недостаточность и нарушение систолической функции левого желудочка (ФВЛЖ ≤40%) в качестве дополнительной терапии к ингибиторам АПФ или при непереносимости ингибиторов АПФ.

Сахарный диабета 2 типа при неэффективности ранее назначенной диеты и физической нагрузки.

При неэффективности монотерапии глимепиридом, возможно его применение в комбинированной терапии с метформином или инсулином.

Препарат принимают внутрь, 1 раз/сут, вне зависимости от времени приема пищи.

Артериальная гипертензия

Рекомендуемая начальная и поддерживающая доза препарата Гипосарт составляет 8 мг 1 раз/сут. При необходимости дозу можно увеличить до 16 мг 1 раз/сут. Максимальный антигипертензивный эффект достигается в течение 4 недель терапии. Максимальная суточная доза - 32 мг 1 раз/сут.

Если на фоне максимальной суточной дозы не достигается адекватный контроль АД, рекомендуется добавить к терапии тиазидный диуретик (например, гидрохлоротиазид). Это может усилить антигипертензивный эффект препарата Гипосарт.

У пациентов с риском развития артериальной гипотензии (в т.ч. пациентов со сниженным ОЦК) терапию рекомендуется начинать с дозы 4 мг.

У пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени (КК 30-80 мл/мин/1.73 м²), включая пациентов, находящихся на гемодиализе, начальная доза препарата составляет 4 мг. Дозу следует титровать в зависимости от терапевтического эффекта. Клинический опыт применения препарата у пациентов с нарушениями функции почек тяжелой степени или терминальной стадией почечной недостаточности (КК менее 15 мл/мин) ограничен.

Начальная суточная доза препарата у пациентов с заболеваниями печени легкой и средней степени тяжести составляет 4 мг. Возможно увеличение дозы при необходимости. Клинический опыт применения препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени и/или холестазом отсутствует.

Хроническая сердечная недостаточность

Рекомендуемая начальная доза препарата Гипосарт составляет 4 мг 1 раз/сут. Увеличение до максимальной суточной дозы 32 мг 1 раз/сут или до максимально переносимой дозы проводится путем удвоения дозы с интервалом не менее 2 недель.

Пациентам пожилого возраста и пациентам с нарушениями функции почек или печени не требуется коррекция начальной дозы препарата.

Безопасность и эффективность применения препарата Гипосарт у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.

Сопутствующая терапия

Препарат Гипосарт можно одновременно применять с другими препаратами для лечения ХСН, включая ингибиторы АПФ, бета-адреноблокаторы, диуретики, сердечные гликозиды или комбинации этих лекарственных средств.

Препарат применяется внутрь. Начальную и поддерживающую дозы глимепирида устанавливают индивидуально на основании результатов регулярного контроля концентрации глюкозы в крови.

Начальная доза и подбор дозы

В начале лечения назначают 1 мг глимепирида 1 раз в сут. При достижении оптимального терапевтического эффекта рекомендуется принимать эту дозу в качестве поддерживающей.

В случае отсутствия гликемического контроля, суточная доза должна быть поэтапно увеличена под регулярным контролем концентрации глюкозы в крови (с интервалами в 1-2 недели) до 2 мг, 3 мг или 4 мг в сут. Дозы свыше 4 мг в сут. эффективны только в исключительных случаях. Максимальная рекомендованная суточная доза - 6 мг.

Время и кратность приема суточной дозы определяется врачом с учетом образа жизни больного. Суточная доза назначается в один прием непосредственно перед или во время плотного завтрака, или первого основного приема пищи. Таблетки глимепирида принимают целиком, не разжевывая, с достаточным количеством жидкости (около 0.5 стакана). Не рекомендуется пропускать прием пищи после приема глимепирида.

Продолжительность лечения

Лечение глимепиридом длительное, под контролем содержания глюкозы в крови.

Применение в комбинации с метформином

В случае отсутствия гликемического контроля у больных, принимающих метморфин, может быть начата сопутствующая терапия глимепиридом. При сохранении дозы метформина на прежнем уровне лечение глимепиридом начинается с минимальной дозы, а затем доза постепенно увеличивается в зависимости от желаемого уровня гликемического контроля, вплоть до максимальной суточной дозы. Комбинированная терапия должна проводиться под тщательным медицинским наблюдением.

Применение в комбинации с инсулином

В случаях, когда не удается достигнуть гликемического контроля приемом максимальной дозы глимепирида в монотерапии или в комбинации с максимальной дозой метформина, возможна комбинация глимепирида с инсулином. В этом случае последняя, назначенная больному доза глимепирида, остается неизменной. При этом лечение инсулином начинается с минимальной дозы, с возможным последующим постепенным увеличением его дозы под контролем концентрации глюкозы в крови. Комбинированное лечение требует обязательного врачебного контроля.

Перевод больного с другого перорального гипогликемического препарата на глимепирид

При переводе больного с другого перорального гипогликемического препарата на глимепирид начальная суточная доза последнего должна составлять 1 мг (даже в том случае, если больного переводят на глимепирид с максимальной дозы другого перорального гипогликемического препарата). Любое повышение дозы глимепирида следует проводить поэтапно в соответствии с приведенными выше рекомендациями. Необходимо принимать во внимание эффективность, дозу и продолжительность действия применяемого гипогликемического средства. В некоторых случаях, особенно при приеме гипогликемических препаратов с большим периодом полувыведения может возникнуть необходимость во временном (в течение нескольких дней) прекращении лечения во избежание аддитивного эффекта, повышающего риск развития гипогликемии.

Перевод больного с инсулина на глимепирид

В исключительных случаях, при проведении инсулинотерапии у больных сахарным диабетом 2 типа, при компенсации заболевания и при сохранной секреторной функции β-клеток поджелудочной железы, возможна замена инсулина глимепиридом. Перевод должен проводиться под тщательным наблюдением врача. При этом перевод больного на глимепирид начинают с минимальной дозы в 1 мг.

• повышенная чувствительность к кандесартану или другим компонентам препарата;
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• тяжелые нарушения функции печени и/или холестаз;
• одновременное применение с алискиреном и алискиренсодержащими препаратами у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела);
• одновременное применение с ингибиторами АПФ у пациентов с диабетической нефропатией.

С осторожностью: тяжелые нарушения функции почек (КК менее 30 мл/мин), гемодиализ, двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки, гемодинамически значимый стеноз аортального и/или митрального клапана, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия (ГОКМП), состояние после трансплантации почки, цереброваскулярные нарушения ишемического генеза и ИБС, гиперкалиемия у пациентов со сниженным ОЦК, проведение общей анестезии и хирургических вмешательств (риск развития артериальной гипотензии вследствие блокады РААС), первичный гиперальдостеронизм.

• сахарный диабет 1 типа;
• диабетический кетоацидоз, диабетическая прекома и кома;
• состояния, требующие перевода больного на инсулинотерапию (обширные ожоги, тяжелые множественные травмы, большие хирургические вмешательства, а также нарушения всасывания пищи и лекарственных средств в желудочно-кишечном тракте - кишечная непроходимость, парез желудка и т.д.);
• лейкопения;
• тяжелые нарушения функции печени;
• тяжелые нарушения функции почек (в том числе больные, находящиеся на гемодиализе);
• повышенная чувствительность к глимепириду или к какому-либо неактивному компоненту препарата, к другим производным сульфонилмочевины или к сульфаниламидным препаратам (риск развития реакций гиперчувствительности);
• беременность и лактация;
• непереносимость лактозы, лактазная недостаточность, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• детский возраст до 18 лет.

С осторожностью. Лихорадочный синдром, надпочечниковая недостаточность, заболевания щитовидной железы (гипотиреоз или тиреотоксикоз).

Артериальная гипертензия

Побочные эффекты в ходе клинических исследований носили умеренный и преходящий характер и были сопоставимы по частоте с группой плацебо. Общая частота возникновения неблагоприятных реакций на фоне приема кандесартана не зависела от дозы препарата и возраста пациента. Частота случаев прекращения терапии в связи с побочными эффектами была сходной при применении кандесартана (3.1%) и плацебо (3.2%).

В ходе объединенного анализа данных проведенных исследований сообщалось о следующих побочных эффектах, часто (>1/100) встречавшихся на фоне приема кандесартана. Описанные неблагоприятные реакции наблюдались с частотой хотя бы на 1% больше, чем в группе плацебо. По этому определению наиболее часто отмечали головокружение/вертиго, слабость, головную боль и респираторные инфекции.

Ниже представлены побочные эффекты, отмеченные в клинических исследованиях и при постмаркетинговом применении.

Частота возникновения побочных реакций представлена в следующей градации: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000).

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - респираторные инфекции.

Со стороны системы кроветворения: очень редко - лейкопения, нейтропения и агранулоцитоз.

Со стороны обмена веществ: очень редко - гиперкалиемия, гипонатриемия.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение/вертиго, головная боль.

Со стороны дыхательной системы: очень редко - кашель.

Со стороны пищеварительной системы: очень редко - тошнота; частота неизвестна - диарея.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - повышение активности печеночных ферментов, нарушение функции печени или гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко - ангионевротический отек, кожная сыпь, крапивница, кожный зуд.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - боль в спине; очень редко - артралгия, миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы: очень редко - нарушение функции почек, включая почечную недостаточность у предрасположенных пациентов.

Прочие: часто - слабость.

Лабораторные показатели

В целом при применении кандесартана не было отмечено клинически значимых изменений стандартных лабораторных показателей. Как и при применении других средств, влияющих или действующих на РААС, может наблюдаться небольшое снижение уровня гемоглобина.

Наблюдалось увеличение концентрации креатинина и мочевины, увеличение содержания калия и уменьшение содержания натрия. Повышение активности АЛТ было отмечено несколько чаще при применении кандесартана в сравнении с плацебо (1.3% против 0.5%). При применении кандесартана обычно не требуется регулярного контроля лабораторных показателей. Однако у пациентов с нарушением функции почек рекомендуется периодически контролировать содержание калия и креатинина в сыворотке крови.

Хроническая сердечная недостаточность

Побочные реакции, выявленные на фоне применения кандесартана у пациентов с сердечной недостаточностью, соответствовали фармакологическим свойствам препарата и зависели от состояния пациента. В ходе клинических исследований CHARM проводилось сравнение кандесартана в дозах до 32 мг (n=3803) с плацебо (n=3796), 21% пациентов из группы, получавшей кандесартан, и 16.1% пациентов из группы, получавшей плацебо, прекратили лечение из-за возникновения побочных реакций. Наиболее часто встречавшимися побочными эффектами были гиперкалиемия, выраженное снижение АД и нарушение функции почек. Эти явления были более частыми у пациентов старше 70 лет, у пациентов с сахарным диабетом или получающих другие препараты, влияющие на РААС, в частности, ингибиторы АПФ и/или спиронолактон.

Ниже представлены побочные эффекты, отмеченные в клинических исследованиях и при постмаркетинговом применении.

Со стороны системы кроветворения: очень редко - лейкопения, нейтропения и агранулоцитоз.

Со стороны обмена веществ: часто - гиперкалиемия; очень редко - гипонатриемия.

Со стороны нервной системы: очень редко - головокружение, головная боль.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - выраженное снижение АД.

Со стороны дыхательной системы: очень редко - кашель.

Со стороны пищеварительной системы: очень редко - тошнота; частота неизвестна - диарея.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - повышение активности печеночных ферментов, нарушение функции печени или гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко - ангионевротический отек, кожная сыпь, крапивница, кожный зуд.

Со стороны костно-мышечной системы: очень редко - боль в спине, артралгия, миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - нарушение функции почек, включая почечную недостаточность у пациентов с предрасположенностью.

Прочие: очень редко - слабость.

Лабораторные показатели: повышение концентрации креатинина и мочевины, повышение содержания калия. Рекомендуется контролировать концентрацию креатинина и содержание калия в сыворотке крови.

Со стороны обмена веществ: возможно развитие гипогликемических реакций. Эти реакции, главным образом, возникают вскоре после приема препарата, могут иметь тяжелую форму и течение и их не всегда удается легко купировать. Наступление этих симптомов зависит от индивидуальных факторов, таких как особенности питания и дозирование.

Со стороны органа зрения: во время лечения (особенно в его начале) могут наблюдаться транзиторные нарушения зрения, обусловленные изменением концентрации глюкозы в крови.

Со стороны системы органов пищеварения: тошнота, рвота, ощущение тяжести или дискомфорта в эпигастрии, боль в животе, диарея, очень редко приводящие к прекращению лечения; повышение активности «печеночных» ферментов, холестаз, желтуха, гепатит (вплоть до развития печеночной недостаточности).

Со стороны системы кроветворения: тромбоцитопения (от умеренной до тяжелой), лейкопения, гемолитическая или апластическая анемия, эритроцитопения, гранулоцитопения, агранулоцитоз и панцитопения.

Аллергические реакции: возможно появление крапивницы (зуд, кожная сыпь). Такие реакции бывают, как правило, умеренно выраженными, но могут прогрессировать, сопровождаясь падением артериального давления, одышкой, вплоть до развития анафилактического шока. При появлении крапивницы следует немедленно обратиться к врачу. Возможна перекрестная аллергия с другими производными сульфонилмочевины, сульфаниламидами или прочими сульфонамидами, также возможно развитие аллергического васкулита.

Прочие побочные действия: в исключительных случаях возможно развитие головной боли, астении, гипонатриемии, фотосенсибилизации, поздней кожной порфирии.

Антагонист рецепторов ангиотензина II. Ангиотензин II - основной фермент РААС, принимающий участие в патогенезе артериальной гипертензии, сердечной недостаточности и других сердечно-сосудистых заболеваний.

Кандесартан является селективным антагонистом рецепторов ангиотензина II, подтипа 1 (AT₁-рецепторов). Не проявляет свойств агониста (не влияет на АПФ и не приводит к накоплению брадикинина или субстанции Р, не связывается с рецепторами других гормонов, не влияет на состояние ионных каналов, участвующих в регуляции деятельности сердечно-сосудистой системы). В результате блокирования AT₁-рецепторов ангиотензина II происходит компенсаторное дозозависимое повышение активности ренина, концентрации ангиотензина I, ангиотензина II и снижение концентрации альдостерона в плазме крови.

Артериальная гипертензия

Прием кандесартана внутрь обеспечивает дозозависимое, плавное снижение АД за счет уменьшения ОПСС без рефлекторного увеличения ЧСС. Нет данных о развитии выраженной артериальной гипотензии после приема первой дозы или о развитии синдрома отмены после прекращения терапии.

Начало антигипертензивного действия после приема первой дозы препарата обычно развивается в течение 2 ч, длительность эффекта - 24 ч. На фоне продолжающейся терапии кандесартаном в фиксированной дозе максимальное снижение АД обычно достигается в течение 4 недель и сохраняется на протяжении всего лечения. Добавление тиазидного диуретика гидрохлоротиазида к кандесартану усиливает его антигипертензивный эффект.

Возраст и пол пациента не влияют на эффективность препарата. Кандесартан увеличивает почечный кровоток и не изменяет или повышает скорость клубочковой фильтрации, тогда как почечное сосудистое сопротивление и фильтрационная фракция снижаются.

Кандесартан оказывает менее выраженный антигипертензивный эффект у пациентов негроидной расы (популяция с преимущественно низкой активностью ренина в плазме крови).

Отсутствуют данные о влиянии кандесартана на прогрессирование диабетической нефропатии. У пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа кандесартан не оказывает негативного влияния на концентрацию глюкозы в крови и липидный профиль.

Сердечная недостаточность

Терапия кандесартаном уменьшает показатель смертности и частоту госпитализации у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) вне зависимости от возраста, пола и сопутствующей терапии, приводит к уменьшению функционального класса ХСН по классификации NYHA.

Кандесартан эффективен у пациентов, принимающих одновременно бета-адреноблокаторы в сочетании с ингибиторами АПФ; при этом эффективность его не зависит от дозы ингибитора АПФ. У пациентов с ХСН и сниженной систолической функцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) менее 40%) кандесартан уменьшает ОПСС и давление заклинивания в легочных капиллярах.

Глимепирид действует, главным образом, стимулируя секрецию и высвобождение инсулина из бета-клеток поджелудочной железы (панкреатическое действие). Как и у других производных сульфонилмочевины, в основе этого эффекта лежит увеличение реакции бета-клеток поджелудочной железы на физиологическую стимуляцию глюкозой, при этом количество секретируемого инсулина значительно меньше, чем при действии традиционных препаратов - производных сульфонилмочевины. Наименьшее стимулирующее влияние глимепирида на секрецию инсулина обеспечивает и меньший риск развития гипогликемии. В дополнение к этому, глимепирид обладает внепанкреатическим действием - способностью улучшать чувствительность периферических тканей (мышечной, жировой) к действию собственного инсулина, снижать поглощение инсулина печенью; ингибирует продукцию глюкозы в печени. Глимепирид избирательно ингибирует циклооксигеназу и снижает превращение арахидоновой кислоты в тромбоксан А2, который способствует агрегации тромбоцитов, таким образом оказывая антиагрегантное действие.

Глимепирид способствует нормализации содержания липидов, снижает концентрацию малонового альдегида в крови, что ведет к значительному снижению перекисного окисления липидов, это способствует антиатерогенному действию препарата. Глимепирид повышает уровень эндогенного α-токоферола, активность каталазы, глутатионпероксидазы и супероксиддисмутазы, что способствует снижению выраженности окислительного стресса в организме больного, который постоянно присутствует при сахарном диабете 2 типа.

Кандесартана цилексетил является пролекарством. Кандесартана цилексетил после приема внутрь быстро превращается в активное вещество - кандесартан, посредством эфирного гидролиза. При всасывании из пищеварительного тракта прочно связывается с AT₁-рецепторами и медленно диссоциирует, не имеет свойств агониста.

Всасывание и распределение

Абсолютная биодоступность кандесартана после приема внутрь составляет примерно 40%. Относительная биодоступность составляет примерно 34%. C_max в сыворотке крови достигается через 3-4 ч после приема внутрь. Концентрация в плазме крови возрастает линейно при увеличении дозы в терапевтическом интервале (до 32 мг).

Степень связывания с белками плазмы крови высокая (более 99%). V_d кандесартана составляет 0.13 л/кг. Не кумулирует. Фармакокинетические параметры кандесартана не зависят от возраста, пола пациента и от времени приема пищи.

Метаболизм и выведение

Кандесартан в основном выводится из организма почками и через кишечник в неизмененном виде. Незначительно метаболизируется в печени (20-30%) при участии CYP2C9 с образованием неактивного производного.

Т_1/2 кандесартана составляет примерно 9 ч. Общий клиренс - около 0.37 мл/мин/кг, при этом почечный клиренс препарата - 0.19 мл/мин/кг. После приема внутрь ¹⁴С-меченого кандесартана цилексетила 26% дозы выводилось почками в форме кандесартана и 7% - в форме неактивного метаболита, в то же время 56% дозы выводится через кишечник с желчью в форме кандесартана и 10% - в форме неактивного метаболита. После однократного приема внутрь в течение 72 ч выводится более 90% дозы.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) С_max и AUC кандесартана увеличиваются по сравнению с пациентами молодого возраста примерно на 50% и 80%, соответственно. Однако реакция со стороны АД и возможные побочные эффекты при применении кандесартана не зависят от возраста пациентов.

У пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек С_max и AUC кандесартана увеличиваются примерно на 50% и 70%, соответственно, при этом Т_1/2 не изменяется по сравнению с пациентами с сохранной функцией почек. Фармакокинетика у пациентов, находящихся на гемодиализе, аналогична таковой у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек С_max и AUC увеличиваются на 50% и 110% соответственно, а Т_1/2 препарата увеличивается в 2 раза.

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени среднее значение AUC кандесартана увеличивается примерно на 20% в одном исследовании и 80% - в другом исследовании. Нет опыта применения у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени.

При многократном приеме глимепирида в суточной дозе 4 мг C_max в сыворотке крови достигается примерно через 2.5 ч и составляет 309 нг/мл; существует линейное соотношение между дозой и C_max, а также между дозой и AUC. При приеме внутрь глимепирида его биодоступность составляет 100%. Прием пищи не оказывает существенного влияния на всасывание, за исключением незначительного замедления скорости абсорбции. Для глимепирида характерен очень низкий V_d (около 8.8 л), приблизительно равный V_d альбумина, высокая степень связывания с белками плазмы (более 99%) и низкий клиренс (около 48 мл/мин).

После однократного приема внутрь дозы глимепирида почками выводится 58% и через кишечник - 35%. Неизмененное вещество в моче не обнаруживалось. T_1/2 при плазменных концентрациях препарата в сыворотке, соответствующих многократному режиму дозирования, составляет 5-8 ч. После приема высоких доз T_1/2 несколько увеличивается.

Глимепирид выделяется с грудным молоком и проникает через плацентарный барьер. Препарат плохо проникает через гематоэнцефалический барьер.

У пациентов с нарушением функции почек (с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин) наблюдается тенденция к увеличению клиренса глимепирида и к снижению его средних концентраций в сыворотке крови, что по всей вероятности, обусловлено более быстрым выведением препарата вследствие более низкого связывания его с белками плазмы. Таким образом, у данной категории пациентов не имеется дополнительного риска кумуляции препарата.

Препарат Гипосарт противопоказан к применению при беременности, т.к. он оказывает прямое воздействие на РААС и может вызывать нарушения развития плода (в особенности во II и III триместрах беременности) или оказывать негативное влияние на новорожденного, вплоть до летального исхода, если препарат применялся при беременности.

Известно, что терапия антагонистами рецепторов ангиотензина II (АРА II) может вызывать нарушения развития плода (нарушение функции почек, олигогидрамнион, замедление оссификации костей черепа) и развитие осложнений у новорожденного (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия). При установлении факта беременности препарат Гипосарт необходимо отменить как можно быстрее.

При планировании беременности необходимо перевести пациентку на адекватную альтернативную терапию.

Неизвестно, выделяется ли кандесартан с грудным молоком, но известно, что он проникает в молоко лактирующих крыс.

Во время лечения препаратом Гипосарт грудное вскармливание необходимо прекратить. Новорожденные, матери которых принимали при беременности Гипосарт, должны находиться под тщательным медицинским наблюдением из-за вероятности развития артериальной гипотензии.

Глимепирид противопоказан к применению у беременных женщин. В случае планируемой беременности или при наступлении беременности женщину следует перевести на инсулинотерапию.

Так как глимепирид проникает в грудное молоко, то его не следует назначать женщинам в период лактации. В таком случае, необходимо перейти на инсулинотерапию или прекратить кормление грудью.

Этнические особенности

Антигипертензивный эффект кандесартана у пациентов негроидной расы менее выражен по сравнению с пациентами других рас, в связи с чем чаще требуется увеличение дозы препарата Гипосарт, а также сочетание с другими гипотензивными средствами.

Нарушение функции почек

Опыт применения препарата у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или находящихся в терминальной стадии почечной недостаточности (КК менее 15 мл/мин) ограничен. У таких пациентов необходим тщательный подбор дозы препарата Гипосарт под строгим контролем АД.

У пациентов с ХСН, особенно в возрасте старше 75 лет, и у пациентов с нарушениями функции почек необходимо периодически контролировать функцию почек. В период подбора дозы препарата Гипосарт рекомендуется контролировать концентрацию креатинина и калия в сыворотке крови.

Комбинированная терапия с ингибитором АПФ при ХСН

При применении препарата Гипосарт в комбинации с ингибитором АПФ может возрастать риск развития побочных эффектов: нарушение функции почек и гиперкалиемия. В этих случаях необходимо тщательное наблюдение и контроль соответствующих лабораторных показателей.

Гемодиализ

Во время проведения гемодиализа АД может быть особенно чувствительно к блокаде AT₁-рецепторов в результате уменьшения ОЦК и активации РААС. Поэтому пациентам, находящимся на гемодиализе, необходим контроль АД и индивидуальный подбор дозы препарата Гипосарт.

Стеноз почечной артерии

Препараты, оказывающие влияние на РААС, например, ингибиторы АПФ, могут вызывать гиперурикемию и гиперкреатининемию у пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки. Аналогичный эффект может развиться при применении АРА II.

Трансплантация почки

Опыт применения препарата у пациентов, недавно перенесших трансплантацию почки, отсутствует.

Артериальная гипотензия

У пациентов с ХСН, получающих препарат Гипосарт, может развиться артериальная гипотензия. Также возможно развитие артериальной гипотензии у пациентов со сниженным ОЦК, например, получающих диуретики в высоких дозах. В начале терапии необходимо соблюдать осторожность и при необходимости компенсировать ОЦК.

Общая анестезия/хирургические вмешательства

При проведении хирургических вмешательств под общей анестезией у пациентов, принимающих АРА II, может развиться артериальная гипотензия вследствие блокады РААС. Очень редко артериальная гипотензия может быть выраженной и потребовать в/в введения жидкости и/или вазопрессоров.

Стеноз аортального и/или митрального клапанов, ГОКМП

Препарат Гипосарт необходимо с осторожностью применять у пациентов с гемодинамически значимым стенозом аортального и/или митрального клапанов или с ГОКМП.

Первичный гиперальдостеронизм

Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом резистентны к антигипертензивным препаратам, влияющим на РААС, поэтому таким пациентам применение препарата Гипосарт не рекомендуется.

Гиперкалиемия

Одновременное применение препарата Гипосарт и калийсберегающих диуретиков, препаратов калия, заменителей соли, содержащих калий, или других средств, способных повышать концентрацию калия в сыворотке (например, гепарин), может привести к развитию гиперкалиемии у пациентов с артериальной гипертензией.

Гиперкалиемия может развиться и у пациентов с ХСН, принимающих Гипосарт. На фоне терапии препаратом Гипосарт у пациентов с ХСН рекомендуется проводить периодический контроль концентрации калия в сыворотке крови, особенно при одновременном применении ингибиторов АПФ и калийсберегающих диуретиков (спиронолактон, эплеренон, триамтерен, амилорид).

Общие

Пациенты, у которых сосудистый тонус и функция почек преимущественно зависят от активности РААС (например, пациенты с тяжелой декомпенсированной ХСН или сопутствующим заболеванием почек, в т.ч. односторонний стеноз почечной артерии), терапия другими препаратами, влияющими на РААС, может сопровождаться развитием артериальной гипотензии, азотемией, олигурией и реже - острой почечной недостаточностью. Это нельзя исключить и для антагонистов рецепторов ангиотензина II. Чрезмерное снижение АД у пациентов с ИБС или цереброваскулярными заболеваниями ишемического генеза может привести к развитию инфаркта миокарда или инсульта.

Двойная блокада РААС при применении препаратов, содержащих алискирен

Не рекомендуется двойная блокада РААС путем одновременного применения кандесартана и алискирена, ввиду увеличения риска развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушения функции почек.

Одновременное применение АРА II с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела) и не рекомендуется у других пациентов.

Одновременное применение АРА II с ингибиторами АПФ противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Влияние препарата Гипосарт на способность к управлению автотранспортом и работе со сложными механизмами не изучалось, но фармакодинамические свойства препарата указывают на то, что подобное влияние отсутствует. Необходимо соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и занятиями потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций в связи с риском развития головокружения.

Глимепирид следует принимать в рекомендуемых дозах и в назначенное время. Ошибки в применении препарата, например, пропуск приема, никогда нельзя устранять посредством последующего приема более высокой дозы. Врач и больной должны заранее обговорить меры, которые следует принимать в случае таких ошибок (например, пропуск приема препарата или приема пищи) или в ситуациях, когда невозможен прием очередной дозы препарата в установленное время. Больной должен немедленно информировать врача в случае приема слишком высокой дозы препарата.

Развитие гипогликемии у пациента после приема 1 мг глимепирида в сут означает возможность контроля гликемии исключительно при помощи диеты.

При достижении компенсации сахарного диабета 2 типа повышается чувствительность к инсулину. В связи с этим в процессе лечения может снизиться потребность в глимепириде. Во избежание развития гипогликемии необходимо временно уменьшить дозу или отменить глимепирид. Коррекция дозы должна проводиться также при изменении массы тела больного, его образа жизни, или при появлении других факторов, способствующих повышению риска развития гипо- или гипергликемии. Адекватная диета, регулярные и достаточные физические упражнения и, при необходимости, снижение массы тела имеют такое же важное значение для достижения оптимального контроля содержания глюкозы в крови, как и регулярный прием глимепирида.

Клиническими симптомами гипергликемии являются: увеличение частоты мочеиспусканий, сильная жажда, сухость во рту и сухость кожных покровов. В первые недели лечения может повыситься риск развития гипогликемии, что требует особо тщательного наблюдения за больным. На фоне лечения глимепиридом при нерегулярном приеме пищи или пропуске приема пищи может развиться гипогликемия. К факторам, способствующим развитию гипогликемии, относятся:

• нежелание или (особенно в пожилом возрасте) недостаточная способность больного к сотрудничеству с врачом;
• неполноценное, нерегулярное питание, пропуск приемов пищи, голодание, изменение привычной диеты;
• дисбаланс между физической нагрузкой и потреблением углеводов;
• употребление алкоголя, особенно в сочетании с пропуском приема пищи;
• нарушение функции почек;
• тяжелое нарушение функции печени;
• передозировка глимепирида;
• некоторые некомпенсированные заболевания эндокринной системы, оказывающие влияние на углеводный обмен (например, нарушения функции щитовидной железы, гипофизарная недостаточность или недостаточность коры надпочечников);
• одновременное применение некоторых других лекарственных средств.

Врач должен быть информирован об указанных выше факторах и об эпизодах гипогликемии, поскольку они требуют особо строгого наблюдения за больным. При наличии таких факторов, повышающих риск развития гипогликемии, следует скорректировать дозу глимепирида или всю схему лечения. Это необходимо сделать также в случае интеркуррентного заболевания или изменения образа жизни больного. Симптомы гипогликемии могут быть сглажены или совсем отсутствовать у пожилых, у больных с вегетативной нейропатией или получающих одновременное лечение β-адреноблокаторами, клонидином, резерпином, гуанетидином. Гипогликемия почти всегда может быть быстро купирована немедленным приемом углеводов (глюкозы или сахара, например, в виде кусочка сахара, сладкого фруктового сока или чая). В связи с этим больной должен всегда иметь при себе не менее 20 г глюкозы (4 кусочка сахара). Сахарозаменители неэффективны в лечении гипогликемии.

Из опыта применения других препаратов сульфонилмочевины известно, что несмотря на начальный успех купирования гипогликемии, возможен ее рецидив. В связи с этим, необходимо непрерывное и тщательное наблюдение за больным. Тяжелая гипогликемия требует немедленного лечения под наблюдением врача, а при определенных обстоятельствах и госпитализации больного.

Если больного с сахарным диабетом, лечат разные врачи (например, во время пребывания в больнице после несчастного случая, при заболевании в выходные дни), он должен обязательно сообщить им о своем заболевании и о предшествующем лечении.

Во время лечения глимепиридом требуется проведение регулярного контроля функции печени и картины периферической крови (особенно количества лейкоцитов и тромбоцитов).

В стрессовых ситуациях (например, при травме, хирургическом вмешательстве, инфекционных заболеваниях, сопровождающихся лихорадкой) может возникнуть необходимость во временном переводе больного на инсулинотерапию. Отсутствует опыт применения глимепирида у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени и почек или пациентов, находящихся на гемодиализе. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек и печени показан перевод на инсулинотерапию. Во время лечения глимепиридом необходим регулярный контроль концентрации глюкозы в крови, а также концентрации гликозилированного гемоглобина.

Отдельные побочные действия (тяжелая гипогликемия, серьезные изменения картины крови, тяжелые аллергические реакции, печеночная недостаточность), могут при определенных обстоятельствах представлять собой угрозу для жизни пациента. В случае развития нежелательных или тяжелых реакций больному необходимо сразу же информировать о них лечащего врача и ни в коем случае не продолжать прием препарата без его рекомендации.

Влияние на способность управлять автомобилем и другими механизмами

В начале лечения, при переходе с одного лекарственного средства на другое, или при нерегулярном приеме глимепирида может иметь место, обусловленное гипо- или гипергликемией снижение концентрации внимания и скорости психомоторных реакций больного. Это может отрицательно сказаться на способности к вождению автотранспорта или к управлению различными машинами и механизмами. Пациентам необходимо рекомендовать предпринимать меры для предупреждения развития гипогликемии и гипергликемии при вождении автотранспорта и работе с механизмами. Это особенно важно для пациентов с отсутствием или снижением выраженности симптомов-предвестников развивающейся гипогликемии или страдающих частыми эпизодами гипогликемии. В этих случаях следует рассмотреть целесообразность выполнения подобных работ.

Применение кандесартана одновременно с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела) и не рекомендуется у других пациентов.

Изучено одновременное применение кандесартана с гидрохлоротиазидом, варфарином, дигоксином, пероральными контрацептивами (этинилэстрадиол/левоноргестрел), глибенкламидом, нифедипином и эналаприлом; клинически значимого фармакокинетического взаимодействия не отмечено.

Кандесартан в незначительной степени метаболизируется в печени (с помощью изофермента CYP2C9). Не выявлено влияния на изоферменты CYP2C9 и CYP3A4; эффект в отношении других изоферментов цитохрома Р450 в настоящее время неизвестен.

Гипотензивные средства потенцируют антигипертензивный эффект кандесартана. Опыт применения других лекарственных средств, действующих на РААС, показывает, что одновременное применение препарата и калийсберегающих диуретиков (спиронолактон, эплеренон, триамтерен, амилорид), препаратов калия, заменителей соли, содержащих калий, или других средств, способных повышать концентрацию калия в сыворотке крови (например, гепарин), может привести к развитию гиперкалиемии.

При одновременном применении препаратов лития и ингибиторов АПФ были отмечены случаи транзиторного повышения концентрации лития в сыворотке крови и развитии токсических эффектов. Аналогичный эффект возможен при одновременном применении препаратов лития и антагонистов рецепторов ангиотензина II, что требует периодического контроля концентрации лития в сыворотке крови при комбинированном применении этих препаратов.

При одновременном применении АРА II и НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2 и неселективные НПВП (например, ацетилсалициловая кислота в дозе более 3 г/сут), может уменьшаться антигипертензивное действие кандесартана.

Как и в случае с ингибиторами АПФ, одновременное применение АРА II и НПВП повышает риск снижения функции почек, вплоть до развития почечной недостаточности, что приводит к гиперкалиемии у пациентов с нарушением функции почек. Эта комбинация должна применяться с осторожностью, особенно у пациентов пожилого возраста. Все пациенты должны получать достаточное количество жидкости; необходимо контролировать функцию почек в начале терапии и в дальнейшем.

Двойная блокада РААС

Одновременное применение АРА II с ингибиторами АПФ противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.

Одновременное применение глимепирида с некоторыми лекарственными препаратами может вызвать как усиление, так и ослабление гипогликемического действия препарата. Поэтому другие лекарственные препараты можно принимать только после согласования с врачом.

Усиление гипогликемического действия и, связанное с этим, возможное развитие гипогликемии может наблюдаться при одновременном применении глимепирида с инсулином, метформином или другими пероральными гипогликемическими препаратами, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), аллопуринолом, анаболическими стероидами и мужскими половыми гормонами, хлорамфениколом, производными кумарина, циклофосфамидом, трофосфамидом и изофосфамидом, фенфлурамином, фибратами, флуоксетином, симпатолитиками (гуанетидином), ингибиторами МАО (МАО), миконазолом, пентоксифиллином (при парентеральном введении в высоких дозах), фенилбутазоном, азапропазоном, оксифенбутазоном, пробенецидом, хинолоновыми антибиотиками, салицилатами и аминосалициловой кислотой, сульфинпиразоном, некоторыми сульфаниламидами пролонгированного действия, тетрациклинами, тритоквалином, флуконазолом.

Ослабление гипогликемического действия, и связанное с этим, повышение концентрации глюкозы в крови может наблюдаться при одновременном применении глимепирида с ацетазоламидом, барбитуратами, глюкокортикостероидами, диазоксидом, салуретиками. тиазидными диуретиками, эпинефрином и другими симпатомиметическими средствами, глюкагоном, слабительными средствами (при длительном применении), никотиновой кислотой (в высоких дозах) и производными никотиновой кислоты, эстрогенами и прогестогенами, производными фенотиазина, в том числе хлорпромазином, фенитоином, рифампицином, гормонами щитовидной железы, солями лития.

Блокаторы Н₂-гистаминовых рецепторов, клонидин и резерпин способны как потенцировать, так и ослаблять гипогликемическое действие глимепирида. Под действием β-адреноблокаторов, клонидина, гуанетидина и резерпина, возможно ослабление или отсутствие клинических признаков гипогликемии.

На фоне приема глимепирида может наблюдаться усиление или ослабление действия производных кумарина.

При одновременном применении с лекарственными средствами, угнетающими костномозговое кроветворение, увеличивается риск миелосупрессии.

Однократное или хроническое употребление алкоголя может как усиливать, так и ослаблять гипогликемическое действие глимепирида.

Симптомы: чрезмерное снижение АД, головокружение, тахикардия. Описаны отдельные случаи передозировки препарата (до 672 мг кандесартана цилексетила), закончившиеся выздоровлением пациентов без тяжелых последствий.

Лечение: при выраженном снижении АД следует перевести пациента в положение лежа на спине, ноги приподнять; далее - провести мероприятия, направленные на увеличение ОЦК (введение 0.9% раствора натрия хлорида в/в). В случае необходимости могут быть назначены симпатомиметические препараты. Рекомендуется проведение симптоматической терапии под контролем жизненно важных функций организма. Гемодиализ неэффективен.

После приема внутрь большой дозы глимепирида возможно развитие гипогликемии, продолжительностью от 12 до 72 ч, которая может повториться после первоначального восстановления концентрации глюкозы в крови. В большинстве случаев рекомендуется наблюдение в условиях стационара.

Симптомы гипогликемии: усиление потоотделения, чувство тревоги, тахикардия, повышение артериального давления, ощущение сердцебиения, боль в области сердца, аритмия, головная боль, головокружение, резкое повышение аппетита, тошнота, рвота, апатия, сонливость, беспокойство, агрессивность, нарушение концентрации внимания, депрессия, спутанность сознания, тремор, парезы, нарушение чувствительности, судороги центрального генеза. Иногда клиническая картина гипогликемии может напоминать инсульт. Возможно развитие комы.

Лечение включает индукцию рвоты, обильное питье с активированным углем (адсорбентом) и натрия пикосульфатом (слабительным). При приеме большого количества препарата показано промывание желудка, с последующим введением натрия пикосульфата и активированного угля. Как можно скорее начинают введение декстрозы, при необходимости в виде в/в струйного введения 50 мл 40 % раствора, с последующим инфузионным введением 10% раствора, с тщательным мониторированием концентрации глюкозы в крови. В дальнейшем лечение должно быть симптоматическим.