Гипотэф и Элмапарин

Артериальная гипертензия 1 и 2 степени тяжести у пациентов старше 45 лет.

• Профилактика тромбоэмболических осложнений:
  • при общехирургических и ортопедических вмешательствах;
  • у пациентов с высоким риском тромбообразования (при острой дыхательной недостаточности и/или респираторной инфекции, и/или сердечной недостаточности), находящихся на постельном режиме в связи с острой терапевтической патологией или госпитализированных в отделения реанимации или интенсивной терапии.

• Лечение тромбоэмболии легочной артерии средней/тяжелой степени тяжести или проксимального тромбоза глубоких вен нижних конечностей.
• Профилактика свертывания крови во время гемодиализа.
• Лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q.

Надропарин следует вводить п/к или в/в болюсно.

Лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q: первое введение – в/в.

Гемодиализ: введение в артериальную линию экстракорпорального контура гемодиализа.

Не вводить внутримышечно.

Дозы

Профилактика тромбоэмболических осложнений

При общехирургических вмешательствах

Рекомендованная доза препарата составляет 0.3 мл (2850 анти-Ха МЕ) п/к за 2-4 ч до операции. Затем препарат вводят 1 раз/сут в течение всего периода риска тромбообразования (но не менее 7 дней) и до перевода пациента на амбулаторный режим.

При ортопедических вмешательствах

Препарат назначают п/к из расчета 38 анти-Ха МЕ/кг веса, доза зависит от массы тела пациента (указана в таблице 1 ниже) и может быть увеличена до 50% на 4-й послеоперационный день. Начальная доза назначается за 12 ч до операции, 2-я доза – через 12 ч после завершения операции. Далее препарат продолжают применять 1 раз/сут в течение всего периода риска тромбообразования до перевода пациента на амбулаторный режим. Минимальный срок терапии составляет 10 дней.

Таблица 1. Дозирование препарата при профилактике тромбоэмболических осложнений при ортопедических вмешательствах

У пациентов с высоким риском тромбообразования (при острой дыхательной недостаточности и/или респираторной инфекции, и/или сердечной недостаточности), находящихся на постельном режиме в связи с острой терапевтической патологией или госпитализированных в отделения реанимации или интенсивной терапии

Препарат назначают п/к 1 раз/сут. Доза зависит от массы тела пациента и указана в таблице 2. Препарат применяют в течение всего периода риска тромбообразования.

Таблица 2. Дозирование препарата при профилактике тромбоэмболических осложнений у пациентов с высоким риском тромбообразования

Для пациентов пожилого возраста целесообразно снижение дозы до 0.3 мл (2850 анти-Ха МЕ).

Лечение тромбоэмболии легочной артерии средней/тяжелой степени тяжести или проксимального тромбоза глубоких вен нижних конечностей

При отсутствии противопоказаний необходимо как можно раньше начать терапию пероральными антикоагулянтами. При лечении тромбоэмболии терапия препаратом должна продолжаться до тех пор, пока не будут достигнуты целевые показатели МНО.

Препарат назначают п/к 2 раза/сут (каждые 12 ч) в течение 10 дней. Доза зависит от массы тела пациента и указана в таблице 3 (из расчета 86 анти-Ха МЕ/кг массы тела).

Таблица 3. Дозирование препарата при лечении тромбоэмболии легочной артерии средней/тяжелой степени тяжести или проксимального тромбоза глубоких вен нижних конечностей

Профилактика свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения при гемодиализе

Доза препарата должна быть установлена для каждого пациента индивидуально, с учетом технических условий диализа.

Препарат вводится однократно в артериальную линию петли диализа в начале каждого сеанса. Для пациентов, не имеющих повышенного риска развития кровотечения, рекомендованы начальные дозы, достаточные для проведения 4-х часового сеанса диализа в зависимости от массы тела (см. таблицу 4).

Таблица 4. Начальные дозы препарата при профилактике свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения при гемодиализе

У пациентов с повышенным риском кровотечения рекомендовано применять 1/2 дозы препарата для проведения диализа.

В случае, если сеанс диализа продолжается более 4 ч, препарат может быть введен дополнительно в меньших дозах. При проведении последующих сеансов диализа дозу следует подбирать индивидуально в зависимости от наблюдаемых эффектов.

Следует наблюдать за пациентом в течение процедуры диализа в связи с возможным возникновением кровотечений или признаков тромбообразования в системе для диализа.

Лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q

Препарат назначают п/к 2 раза/сут (каждые 12 ч). Продолжительность лечения обычно составляет 6 дней. В клинических исследованиях пациентам с нестабильной стенокардией/инфарктом миокарда без зубца Q препарат назначался в комбинации с ацетилсалициловой кислотой в дозе 325 мг/сут.

Начальная доза применяется как однократная в/в болюсная инъекция, последующие дозы вводятся п/к. Дозы зависят от массы тела пациента и указаны в таблице 5 из расчета 86 анти-Ха МЕ/кг массы тела.

Таблица 5. Дозирование препарата при лечении нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Профилактика тромбоэмболических осложнений при общехирургических вмешательствах, профилактика свертывания крови во время гемодиализа и лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q

У пациентов пожилого возраста корректировка доз не требуется, за исключением пациентов с почечной недостаточностью. До начала лечения препаратом рекомендуется провести оценку функции почек (см. раздел "Фармакокинетика").

Профилактика тромбоэмболических осложнений у пациентов с высоким риском тромбообразования (при острой дыхательной недостаточности и/или респираторной инфекции, и/или сердечной недостаточности), находящихся на постельном режиме или госпитализированнных в отделения реанимации или интенсивной терапии

У пациентов пожилого возраста может потребоваться снижение дозы до 0.3 мл (2850 анти-Ха МЕ).

Пациенты с почечной недостаточностью

Профилактика тромбоэмболий

У пациентов с легкой степенью почечной недостаточности (КК≥ 50 мл/мин) снижение дозы не требуется.

У пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью наблюдается снижение экскреции надропарина, что приводит к повышенному риску возникновения тромбоэмболии и кровотечений.

Если, учитывая индивидуальные факторы риска развития кровотечений и тромбоэмболии у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (КК ≥ 30 мл/мин и < 50 мл/мин), лечащий врач принимает решение о снижении дозы, доза должна быть снижена на 25-33% (см. разделы "Особые указания" и "Фармакокинетика").

Доза препарата должна быть снижена на 25-33% у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин) (см. разделы "Особые указания" и "Фармакокинетика").

Лечение тромбоэмболий, нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q

У пациентов с легкой почечной недостаточностью (КК≥ 50 мл/мин) снижение дозы не требуется.

У пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью наблюдается снижение экскреции надропарина, что приводит к повышенному риску развития тромбоэмболии и кровотечений.

Если, учитывая индивидуальные факторы риска развития кровотечений и тромбоэмболии у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (КК≥ 30 мл/мин и < 50 мл/мин), лечащий врач принимает решение о снижении дозы, доза должна быть снижена на 25-33% (см. разделы "Особые указания" и "Фармакокинетика").

Препарат противопоказан пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (см. раздел "Противопоказания").

Пациенты с печеночной недостаточностью

Не проводилось специальных исследований для данной группы пациентов.

Общие указания

Особое внимание следует уделять конкретным инструкциям по применению для каждого лекарственного препарата, относящегося к классу низкомолекулярных гепаринов, т.к. для них могут быть использованы различные единицы дозирования (МЕ или мг). Именно поэтому при длительном лечении недопустимо чередование надропарина с другими НМГ.

Градуированные шприцы предназначены для подбора дозы в зависимости от массы тела пациента.

Препарат не предназначен для внутримышечного введения.

При лечении препаратом должен проводиться клинический мониторинг измерения количества тромбоцитов (см. раздел "Особые указания").

Необходимо следовать рекомендациям относительно времени дозирования препарата, если пациенту проводится спинальная/эпидуральная анестезия или люмбальная пункция (см. раздел "Особые указания").

Инструкция по самостоятельному выполнению инъекции

1. Вымойте руки и участок кожи (место для инъекции), в который Вы будете вводить препарат, водой с мылом. Высушите их.

2. Примите удобное положение "сидя" или "лежа" и расслабьтесь. Убедитесь, что Вы хорошо видите место, в которое собираетесь вводить препарат. Оптимально использовать кресло для отдыха, шезлонг или кровать, обложенную подушками для опоры.

3. Выберите место для проведения инъекции в правой или левой части живота. Это место должно находиться на расстоянии как минимум 5 см от пупка или вокруг имеющихся рубцов и кровоподтеков. Чередуйте места инъекций в правой и левой частях живота в зависимости от того, куда Вы вводили препарат в предыдущий раз.

4. Протрите место для инъекции тампоном, смоченным спиртом.

5. Осторожно снимите колпачок с иглы шприца с препаратом. Отложите колпачок. Шприц предварительно заполнен и готов к использованию. Не нажимайте на поршень для вытеснения пузырьков воздуха до введения иглы в место инъекции. Это может привести к потере препарата. После удаления колпачка не допускайте прикосновения иглы к каким-либо предметам. Это необходимо для сохранения стерильности иглы.

Внимание: при наличии защитной этикетки для иглы - следуйте Инструкции по использованию защитной этикетки для иглы, приведенной ниже.

6. Удерживайте шприц в одной руке так, как Вы держите карандаш, а другой рукой осторожно сожмите протертое спиртом место для введения препарата между большим и указательным пальцами так, чтобы образовать складку кожи. Удерживайте кожную складку все время, пока Вы вводите препарат.

7. Удерживайте шприц таким образом, чтобы игла была направлена вниз (вертикально под углом 90°). Введите иглу на всю длину в кожную складку.

8. Нажмите пальцем на поршень. Это обеспечит введение препарата в подкожную жировую ткань живота. Удерживайте кожную складку все время, пока Вы вводите препарат.

9. Извлеките иглу, потянув ее назад без отклонения от оси. Теперь можно прекратить удержание кожной складки.

Внимание: при наличии устройства предохранительного – следуйте Инструкции по использованию устройства предохранительного, приведенной ниже.

10. В целях предотвращения образования кровоподтека не растирайте место инъекции после введения препарата.

11. Утилизируйте использованный одноразовый шприц в мусорный контейнер.

При применении препарата строго придерживайтесь рекомендаций, представленных в данной инструкции, а также указаний врача или провизора. При возникновении вопросов обратитесь к врачу или провизору.

Инструкция по использованию защитной этикетки для иглы (при ее наличии)

Не вскрывая упаковку, проверьте целостность шприца, а также отсутствие жидкости в контурной ячейковой упаковке. Если Вы сомневаетесь в целостности шприца или его герметичности, возьмите другую упаковку.

Откройте контурную ячейковую упаковку.

Проверьте содержание препарата в шприце.

1.

Внимание: не снимайте защитный колпачок до изгиба защитной этикетки!
Согните защитную этикетку для иглы в сторону приблизительно на 90°.

2.

Снимите защитный колпачок.

3.

Сделайте инъекцию, как обычно.

4.

Внимание: не закрепляйте иглу в защитную этикетку пальцами!
Одной рукой закрепите иглу путем размещения защитной этикетки на жесткой устойчивой поверхности. Затем нажмите на защитную этикетку.

5.

Согните защитную этикетку приблизительно на 90° до тех пор, пока игла со слышимым щелчком не окажется в пластиковой части защитной этикетки.

6.

Утилизируйте одноразовый шприц с иглой в мусорный контейнер.

Инструкция по использованию устройства предохранительного

Внешний вид шприца перед применением

Внешний вид шприца после применения

Не вскрывая упаковку, проверьте целостность шприца, а также отсутствие жидкости в контурной ячейковой упаковке. Если Вы сомневаетесь в целостности шприца или его герметичности, возьмите другую упаковку.

Откройте контурную ячейковую упаковку.

Проверьте содержание препарата в шприце.

1.

Внимание: Вынимая шприц из упаковки, не тяните шприц за плунжер или колпачок для иглы. Выньте шприц из упаковки, как показано на рисунке.

2.

Внимание: Не снимайте колпачок иглы, держась за плунжер или основание иглы.

Снимите колпачок иглы, как показано на рисунке, держась за защитную систему во избежание травмирования или изгиба иглы.

3.

Сделайте инъекцию, как обычно.

4.

Зажав корпус шприца между указательным и средним пальцами, надавите на плунжер вниз до упора, чтобы ввести весь раствор.

Внимание: Раствор должен быть введен полностью для срабатывания защитной системы.

5.

После завершения инъекции воспользуйтесь одним из предложенных вариантов:

1) Выньте иглу из места инъекции и отпустите плунжер. Дождитесь пока защитная система полностью закроет иглу.

2) Не вынимая иглу из места инъекции, отпустите плунжер. Дождитесь пока защитная система полностью закроет иглу.

Внимание: Если защитная система не активировалась или активировалась частично – выбросите шприц с незащищенной иглой. Т.к. игла не защищена, обратите особое внимание на то, чтобы избежать травм.

6.

Выбросите шприц с защищенной иглой в мусорный контейнер.

Повышенная чувствительность к компонентам комбинации; острая фаза геморрагического инсульта, тяжелая ИБС, тяжелые нарушения ритма сердца; кардиогенный шок; AV-блокада II и III степени (без искусственного водителя ритма); синоатриальная блокада, синдром слабости синусового узла, выраженная брадикардия (ЧСС менее 50 уд./мин), тяжелые нарушения периферического кровообращения, сердечная недостаточность в стадии декомпенсации; гиперреактивность бронхов (например, при тяжелой бронхиальной астме пациентам, получающим постоянную или интермиттирующую терапию инотропными препаратами, действующими на бета-адренорецепторы, ХОБЛ в стадии обострения); стенокардия Принцметала; артериальная гипотензия (в случае применения при вторичной профилактике инфаркта миокарда - систолическое АД менее 100 мм рт.ст.); при подозрении на острый инфаркт миокарда (ЧСС меньше 45 уд./мин, интервал PQ более 0.24 сек или систолическое АД менее 100 мм рт.ст.); феохромоцитома (без одновременного применения альфа-адреноблокаторов); одновременный прием ингибиторов МАО; тяжелые нарушения функции почек (КК менее 30 мл/мин) и/или печени (в т.ч. с энцефалопатией); гипокалиемия; ангионевротический отек (отек Квинке) в анамнезе, связанный с приемом ингибитора АПФ; наследственный/идиопатический ангионевротический отек; одновременное применение с алискиреном; беременность, период грудного вскармливания; возраст до 18 лет, применение у пациентов моложе 45 (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью

При одновременном применении с другими гипотензивными препаратами или препаратами, удлиняющими интервал QT, нарушении функции печени, плохой переносимостью алкалоидов барвинка малого; сахарный диабет, гиперурикемия (особенно сопровождающаяся подагрой и уратным нефролитиазом), гипонатриемия и другие нарушения водно-электролитного баланса, умеренная печеночная и/или почечная недостаточность, асцит, ИБС, хроническая сердечная недостаточность, одновременный прием препаратов, удлиняющих интервал QT, гиперпаратиреоз, у ослабленных пациентов с увеличенным интервалом QT на ЭКГ или получающих сочетанную терапию с другими антиаритмическими средствами; метаболический ацидоз, нарушение функции печени и/или почек (КК менее 40 мл/мин), миастения, AV-блокада I степени, тиреотоксикоз, депрессия (в т.ч. и в анамнезе), псориаз, аллергические реакции в анамнезе (возможно увеличение чувствительности к аллергенам, утяжеление артериальной гипертензии и снижение терапевтического ответа на адреналин), бронхиальная астма, ХОБЛ, эмфизема легких, хронический обструктивный бронхит, облитерирующие заболевания периферических сосудов ("перемежающаяся" хромота, синдром Рейно), пожилой возраст (старше 60 лет); системные заболевания соединительной ткани (в т.ч., системная красная волчанка, склеродермия), терапия иммунодепрессантами (риск развития нейтропении, агранулоцитоза), угнетение костномозгового кроветворения, сниженный ОЦК (прием диуретиков, бессолевая диета, рвота, диарея), ИБС, цереброваскулярные заболевания, реноваскулярная гипертензия, хроническая сердечная недостаточность (IV ФК по классификации NYHA), пожилой возраст (старше 60 лет); проведение гемодиализа с использованием высокопроточных мембран (например, AN69 ) или десенсибилизация, аферез ЛПНП, стеноз почечной артерии (в т.ч., двусторонний), состояние после трансплантации почек; стеноз аортального клапана/гипертрофическая кардиомиопатия, гиперкалиемия.

• повышенная чувствительность к надропарину или любому другому компоненту препарата;
• наличие в анамнезе тяжелой гепарин-индуцированной тромбоцитопении (ГИТ) II типа, вызванной применением нефракционированного или низкомолекулярного гепарина, или любой тромбоцитопении, вызванной применением надропарина;
• тромбоцитопения в сочетании с положительным тестом на антитромбоцитарные антитела in vitro в присутствии надропарина кальция (см. раздел "Особые указания");
• признаки кровотечения или повышенный риск кровотечения, связанный с нарушением гемостаза, за исключением ДВС-синдрома, не вызванного гепарином;
• органические поражения органов со склонностью к кровоточивости (например, острая язва желудка или двенадцатиперстной кишки);
• внутричерепное кровоизлияние;
• острый инфекционный эндокардит;
• тяжелая почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин) у пациентов, получающих препарат с целью лечения тромбоэмболий и венозных тромбозов, нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q;
• травмы или оперативные вмешательства на головном и спинном мозге или на глазах;
• местная и регионарная анестезия при плановой хирургии у пациентов, получающих препарат с целью лечения тромбоэмболии легочной артерии, тромбоза глубоких вен, нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q.

С осторожностью

• печеночная недостаточность;
• почечная недостаточность;
• тяжелая артериальная гипертензия;
• пептические язвы в анамнезе или другие заболевания с повышенным риском кровотечения;
• хориоретинальные сосудистые заболевания;
• послеоперационный период после операций на головном и спинном мозге или на глазах;
• при превышении рекомендованной продолжительности лечения (10 дней);
• несоблюдение рекомендованных условий лечения (в особенности продолжительности и установления дозы на основе массы тела для курсового применения);
• в комбинации с препаратами, усиливающими риск кровотечения, такими, как ацетилсалициловая кислота и другие салицилаты, НПВП, антиагрегантные средства;
• пациенты пожилого возраста (см. раздел "Особые указания");
• пациенты с массой тела менее 40 кг (см. раздел "Особые указания");
• проведение спинальной или эпидуральной анестезии (риск развития гематомы), спинномозговая пункция (в т.ч. недавно перенесенная) (см. раздел "Особые указания");
• при длительном применении высоких доз низкомолекулярных гепаринов нельзя исключать риск развития остеопороза, особенно у пациентов с повышенным риском развития остеопороза.

Винпоцетин

Со стороны нервной системы: редко - головокружение, головная боль, бессонница, сонливость, слабость.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - замедление внутрижелудочковой проводимости, депрессия сегмента ST и удлинение интервала QT, выраженное снижение АД, тахикардия, экстрасистолия.

Со стороны пищеварительной системы: редко - сухость слизистой оболочки полости рта, тошнота, изжога.

Со стороны кожных покровов: редко - повышенное потоотделение, аллергические реакции.

Индапамид

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко - выраженное снижение АД; неуточненной частоты - аритмия типа "пируэт" (возможно со смертельным исходом); неуточненной частоты - увеличение интервала QT на ЭКГ.

Со стороны органов кроветворения: очень редко - тромбоцитопения, лейкопения, апластическая анемия, гемолитическая анемия, гемолитическая анемия.

Со стороны мочевыделительной системы: очень редко - почечная недостаточность.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - рвота; редко - тошнота, запор, сухость слизистой оболочки полости рта; очень редко - панкреатит, нарушение функции печени; неуточненной частоты - возможность развития печеночной энцефалопатии в случае печеночной недостаточности, гепатит, повышение активности "печеночных" трансаминаз.

Со стороны кожных покровов: реакции повышенной чувствительности, в основном дерматологические, у пациентов с предрасположенностью к

Аллергические реакции: нечасто - геморрагический васкулит; очень редко - ангионевротический отек и/или крапивница.

Со стороны кожных покровов: часто - макуло-папулезная сыпь; очень редко - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз; в единичных случаях - реакции фоточувствительности.

Со стороны обмена веществ: очень редко - гиперкальциемия; неуточненной частоты - гипонатриемия, сопровождающаяся гиповолемией, приводящей к дегидратации и ортостатической гипотензии; одновременная гипохлоремия может привести к метаболическому алкалозу - у пациентов с острой формой системной красной волчанки возможно ухудшение течения заболевания; очень редко - гиперкальциемия; повышение концентрации мочевой кислоты и глюкозы в крови, снижение содержания калия и развитие гипокалиемии, особенно значимое для пациентов, относящихся к группе компенсаторного характера (вероятность и тяжесть данного эффекта низка).

Метопролол

Со стороны органов кроветворения: очень редко - тромбоцитопения, лейкопения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - синусовая брадикардия, постуральные нарушения (очень редко сопровождающиеся обмороком), "похолодание" конечностей, ощущение сердцебиения; нечасто - временное усиление симптомов сердечной недостаточности, AV-блокада I степени; кардиогенный шок у пациентов с острым инфарктом миокарда, периферические отеки, боли в области сердца; редко - гангрена у пациентов с предшествующими тяжелыми нарушениями периферического кровообращения.

Со стороны нервной системы: очень часто - повышенная утомляемость; часто - головная боль, головокружение; нечасто - парестезии, судороги, депрессия, снижение концентрации внимания, сонливость или бессонница, ночные кошмары; редко - повышенная нервная возбудимость, тревожность, импотенция/сексуальная дисфункция, болезнь Пейрони; очень редко - амнезия/нарушение слуха и шум в ушах.

Со стороны органов чувств: редко - нарушения зрения, сухость и/или раздражение глаз, конъюнктивит, нарушение слуха и шум в ушах.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, боли в животе, диарея, запор; нечасто - рвота; редко - сухость слизистой оболочки полости рта; очень редко - нарушение вкусовых ощущений.

Со стороны печени: редко - нарушения функции печени, повышение активности "печеночных" трансаминаз; очень редко - гепатит.

Со стороны кожных покровов: нечасто - крапивница, повышенное потоотделение; редко - алопеция; очень редко - фотосенсибилизация, обострение симптомов тиреотоксикоза.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка при физическом усилии; нечасто - бронхоспазм; редко - ринит.

Со стороны эндокринной системы: редко - гипо-, гипергликемия у пациентов сахарным диабетом I типа, маскировка симптомов тиреотоксикоза.

Со стороны костно-мышечной системы: очень редко - артралгия.

Со стороны обмена веществ: нечасто - увеличение массы тела; редко - усугубление течения латентнопротекающего сахарного диабета.

Лабораторные показатели: очень редко - снижение концентрации холестерина высокой плотности и повышение триглицеридов в плазме крови.

Эналаприл

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: редко - снижение гемоглобина и гематокрита; очень редко - угнетение функции костного мозга, анемия, тромбоцитопения, лейкопения, нейтропения и агранулоцитоз, гемолитическая анемия, лимфаденопатия, эозинофилия, аутоиммунные заболевания.

Со стороны эндокринной системы: редко - синдром неадекватной секреции АДГ.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение, обморок; нечасто - бессонница, тревожность, паническое состояние, растерянность, депрессия, нарушения сна, кошмарные сновидения, сонливость; редко - парестезии, нарушение памяти, периферическая невропатия, тремор, мигрень, спутанность сознания.

Со стороны органа зрения: редко - нарушения зрения, конъюнктивит, снижение остроты зрения, сухость и жжение глаз.

Со стороны органа слуха: нечасто - вертиго, шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - выраженное снижение АД, ортостатическая гипотензия; нечасто - ощущение сердцебиения, боль в груди, аритмии (фибрилляция предсердий, синусовая брадикардия, тахикардия, фибрилляция желудочков), стенокардия, AV-блокада II степени, нарушение мозгового кровообращения, инфаркт миокарда.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель; нечасто - ринит, заложенность носа; очень редко - синусит, фарингит, ларингит, боль в горле, охриплость, одышка, бронхит, инфильтраты в легких, бронхоспазм/бронхиальная астма.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, диарея; нечасто - боль в животе, запор; редко - сухость слизистой оболочки полости рта, стоматит, метеоризм, рвота, гастрит, нарушение вкуса, язвенная болезнь, афтозные язвы; очень редко - панкреатит, кишечная непроходимость, интестициальный ангионевротический отек.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - повышение активности печеночных трансаминаз, повышение концентрации билирубина; очень редко - нарушение функции печени, гепатит гепатоцеллюлярный или холестатический, желтуха.

Аллергические реакции: редко - ангионевротический отек лица, конечностей, губ, языка, голосовых складок и/или гортани, дисфония, крапивница.

Со стороны кожных покровов: нечасто - кожная сыпь, зуд; редко - алопеция, псориаз, дерматит, сухость кожи; очень редко - псевдолимфома, пузырчатка; токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема, фотосенсибилизация.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - нарушение функции почек; редко - уремия, острая почечная недостаточность, протеинурия; очень редко - олигурия, анурия.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - мышечные спазмы, боль в спине, боль в ногах, миалгия; нечасто - боль в руках, артралгия, костно-мышечная боль, тугоподвижность и припухлость суставов.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто - импотенция; редко - гинекомастия.

Со стороны обмена веществ: часто - гиперкалиемия; нечасто - повышение температуры тела, незначительное повышение концентрации мочевины и креатинина; редко - гипергликемия.

Прочие: часто - астения, повышенная утомляемость; редко - носовое кровотечение, васкулит, синдром Рейно, "приливы" крови к коже лица. Описан симптомокомплекс, который может включать лихорадку, миалгию и артралгию, серозит, васкулит, повышение скорости оседания эритроцитов, лейкоцитоз и эозинофилию, кожную сыпь, положительный тест на антинуклеарные антитела.

Использована следующая классификация нежелательных реакций в зависимости от частоты встречаемости: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000).

¹ Геморрагические проявления чаще всего выявлялись у пациентов с другими факторами риска (см. разделы "Противопоказания" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

² В некоторых случаях происходит образование твердых узелков, не связанных с инкапсулированием гепарина. Эти узелки обычно исчезают через несколько дней после появления.

³ Кальциноз чаще встречается у пациентов с нарушением фосфорно-кальциевого обмена, например, у пациентов с хронической почечной недостаточностью.

Комбинированное антигипертензивное средство, дозы активных компонентов которого в 2-4 раза ниже терапевтических для каждого компонента. Антигипертензивный эффект достигается за счет одновременного воздействия на большую часть стадий, обуславливающих развитие артериальной гипертензии, приводящего к релаксации сосудов (эналаприл, винпоцетин), снижению количества жидкости в организме (индапамид) и нормализации сердечной деятельности (метопролол). Данная комбинация препятствует повышению тонуса мозговых оболочек, в т.ч. и при ишемическом поражении головного мозга - состоянии, характерном для весьма широкого спектра заболеваний, а также для лиц преклонного возраста. Введение в комбинацию винпоцетина способствует ограничению развития перекисного окисления липидов, поддержанию парциального давления кислорода в мозге, оказывает противоотечное действие и улучшает умственную деятельность при артериальной гипертензии в сочетании с ишемией головного мозга.

Винпоцетин - полусинтетическое производное алкалоида девинкана, содержащегося в растении барвинок; активное вещество - этиловый эфир аповинкаминовой кислоты. Винпоцетин улучшает мозговое кровообращение, активирует метаболические процессы в ЦНС. Обладает значительным протективным действием в отношение высших функций мозга, оказывает выраженный церебропротективный эффект. Винпоцетин интенсивно и селективно усиливает мозговой кровоток. Фармакологические эффекты препарата реализуются за счет нескольких механизмов. Винпоцетин значительно улучшает микроциркуляцию головного мозга, тормозит агрегацию тромбоцитов, уменьшает повышенную вязкость крови. Оказывает непосредственное воздействие на мозговой метаболизм, угнетая цАМФ, тормозя тем самым темпы расщепления цАМФ. Уровень цАМФ повышается также и в результате опосредованного влияния винпоцетина на синтез цАМФ через повышение уровня норадреналина и дофамина в мозговой ткани, которые, в свою очередь, усиливают активность аденилатциклазы - катализатора последней стадии синтеза цАМФ. Винпоцетин улучшает переносимость гипоксии клетками головного мозга, способствуя транспорту кислорода к тканям, вследствие уменьшения сродства к нему эритроцитов, усиливая поглощение и метаболизм глюкозы. Метаболизм глюкозы переключается на энергетически более выгодное, аэробное направление. Винпоцетин тормозит вход кальция во внутриклеточное пространство или в синаптосомы, индуцированные деполяризацией, и освобождение внутриклеточного кальция. Винпоцетин сочетает в себе сосудистое и метаболическое действие, способствует нормализации венозного оттока на фоне снижения сопротивления мозговых сосудов.

Индапамид - тиазидоподобный диуретик, производное сульфаниламида, ингибирует обратную абсорбцию натрия в кортикальном сегменте петли нефрона, увеличивает выведение почками натрия, хлора, кальция и магния. Оказывает гипотензивное действие и обладает вазодилатирующей активностью. Индапамид снижает чувствительность сосудистой стенки к норадреналину и ангиотензину II; стимулирует синтез простагландина Е2, обладающего сосудорасширяющим и гипотензивным эффектами; угнетает ток кальция в гладкомышечные клетки сосудистой стенки и, таким образом, уменьшает ОПСС. Этот механизм приводит к уменьшению вазоконстрикции и нормализации АД.

Метопролол действует преимущественно на β₁-адренорецепторы сердца, не обладает внутренней симпатомиметической и мембраностабилизирующей активностью. Уменьшает стимулирующее влияние на сердце симпатической иннервации, оказывает антиангинальное, антигипертензивное, антиаритмическое действие. Селективно блокирует β-адренорецепторы. Урежает ЧСС, замедляет AV-проводимость, снижает сократимость и возбудимость миокарда. Снижение АД происходит за счет этих механизмов, а также за счет подавления секреции активности ренина крови. Кроме того, происходит снижение давления в системе воротной вены за счет уменьшения печеночного и мезентериального кровотока. Эффект метопролола развивается через 1 ч после приема внутрь.

Эналаприл ингибирует АПФ, способствующий превращению ангиотензина I в ангиотензин II, уменьшает концентрацию альдостерона в крови, повышает высвобождение ренина, улучшает функционирование калликреин-кининовой системы, стимулирует высвобождение простагландинов и эндотелиального релаксирующего фактора, угнетает симпатическую нервную систему. В совокупности эти эффекты устраняют спазм и расширяют периферические артерии, снижают ОПСС, систолическое и диастолическое АД, пост- и преднагрузку на миокард. Расширяет артерии в большей степени, чем вены, при этом рефлекторного увеличения ЧСС не отмечается. Антигипертензивный эффект более выражен при высокой концентрации ренина в плазме крови, чем при нормальной или сниженной. Снижение АД в терапевтических пределах не оказывает влияния на мозговое кровообращение. Улучшает кровоснабжение ишемизированного миокарда. Усиливает почечный кровоток, при этом скорость клубочковой фильтрации не изменяется. У пациентов с исходно сниженной клубочковой фильтрацией ее скорость обычно увеличивается.

Механизм действия

Надропарин – низкомолекулярный гепарин (НМГ), полученный путем деполимеризации из стандартного гепарина. Представляет собой гликозаминогликан со средней молекулярной массой приблизительно 4300 дальтон.

Надропарин проявляет высокую способность к связыванию с белком плазмы крови антитромбином III (АТ III). Это связывание приводит к ускоренному ингибированию фактора Ха, чем и обусловлен высокий антитромбический потенциал надропарина.

Другие механизмы, обеспечивающие антитромбическое действие надропарина, включают активацию ингибитора превращения тканевого фактора (TFPI), активацию фибринолиза посредством прямого высвобождения активатора тканевого плазминогена из эндотелиальных клеток и модификацию реологических свойств крови (снижение вязкости крови и увеличение проницаемости мембран тромбоцитов и гранулоцитов).

Фармакодинамика

Надропарин характеризуется более высокой активностью в отношении фактора Ха по сравнению с активностью в отношении фактора IIа. Он обладает как немедленной, так и продленной антитромботической активностью.

По сравнению с нефракционированным гепарином (НФГ) надропарин обладает меньшим влиянием на функции тромбоцитов и их способность к агрегации и мало выраженным влиянием на первичный гемостаз.

Винпоцетин быстро и полностью абсорбируется из ЖКТ. Биодоступность составляет 57%. Значение терапевтической концентрации винпоцетина в плазме крови составляет от 10 до 20 нг/мл. Легко проходит через гистогематические барьеры (в т.ч. ГЭБ, плацентарный), выделяется с грудным молоком. Интенсивно метаболизируется, основными метаболитами являются аповинкаминовая кислота и гидроксивинпоцетин. T_1/2 - около 5 ч. Большая часть винпоцетина выводится почками в виде метаболитов. В неизменном виде выводится в небольшом количестве.

Индапамид после приема внутрь быстро и полностью абсорбируется из ЖКТ. Биодоступность - высокая (93%). C_max индапамида создается через 1-2 ч после приема внутрь. В плазме крови на 71-79% связывается с белками крови, может сорбироваться и эритроцитами;

Метопролол после приема внутрь быстро всасывается из ЖКТ, C_max достигается течение 1.17 ч. Проникает через ГЭБ и плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком. Интенсивно биотрансформируется в печени с образованием метаболитов - о-десметилметопролола и α-гидроксиметопролола. T_1/2 составляет 2.15 ч. Выводится почками главным образом в виде метаболитов, около 3% - в неизмененном виде.

Эналаприл после приема внутрь абсорбируется из ЖКТ (60%). C_max в плазме достигается через 3-4 ч после приема, равновесная концентрация - через 4 дня. Снижение АД проявляется через 1 ч после приема, достигает максимума к 6 ч и продолжается в течение 1 сут. Проникает через плацентарный барьер. Подвергается биотрансформации в печени с образованием метаболита - эналаприлата, C_max которого определяется через 4 ч. T_1/2 составляет 11 ч. Выводится преимущественно почками (до 40% выводится в виде эналаприлата). В течение 24 ч выводится до 90% введенного количества.

Фармакокинетические свойства надропарина определяются на основе биологической активности, т.е. измерения анти-Ха-факторной активности.

Всасывание

После п/к введения максимальная анти-Ха активность (C_max) достигается приблизительно через 3-5 часов (T_max).

Биодоступность практически полная (около 98%).

После в/в введения максимальная анти-Ха активность достигается менее чем через 10 мин, и T_1/2 составляет около 2 ч.

Выведение

T_1/2 после п/к введения составляет около 3.5 ч. Однако анти-Ха активность сохраняется в течение минимум 18 ч после введения надропарина в дозе 1900 анти-Ха МЕ.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. Как правило, функция почек снижается с возрастом, поэтому элиминация надропарина может замедляться. Возможная почечная недостаточность в этой группе пациентов требует оценки и соответствующей коррекции дозы (см. разделы "Режим дозирования" и "Особые указания").

Пациенты с почечной недостаточностью. В клиническом исследовании, посвященном изучению фармакокинетики надропарина при в/в введении, у пациентов с различной степенью почечной недостаточности была установлена корреляция между клиренсом надропарина и КК. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью (КК 36-43 мл/мин) AUC и T_1/2 были увеличены на 52% и 39% соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами. У этих пациентов плазменный клиренс надропарина был снижен до 63% от нормальных значений. В исследовании наблюдался широкий диапазон межиндивидуальной вариабельности. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК 10-20 мл/мин) AUC и T_1/2 были повышены до 95% и 112% соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами. Плазменный клиренс надропарина у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью был снижен до 50% от наблюдаемого у пациентов с нормальной функцией почек. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК 3-6 мл/мин), находящихся на гемодиализе, AUC и T_1/2 были увеличены на 62% и 65% соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами. Плазменный клиренс надропарина у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе, был снижен до 67% от нормальных значений (см. разделы "Режим дозирования" и "Особые указания").

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

Беременность

Опыты на животных не показали тератогенного или фетотоксического эффектов надропарина.

Применение для профилактики в I триместре беременности

Имеющихся клинических данных недостаточно для оценки возможного тератогенного и фетотоксического эффектов надропарина у человека при применении в профилактических дозах в I триместре беременности и в терапевтических дозах в течение всей беременности. Поэтому следует избегать применения препарата в профилактических дозах в I триместре беременности и в терапевтических дозах в течение всей беременности.

Применение для профилактики во II и III триместрах беременности

При применении надропарина в течение II и III триместра беременности у ограниченного числа пациенток не было выявлено признаков тератогенного и фетотоксического воздействия препарата. Однако для оценки влияния надропарина необходимы дальнейшие исследования. Поэтому применять препарат в профилактических дозах во II и III триместрах беременности следует только в случае необходимости.

При необходимости применения эпидуральной анестезии рекомендуется приостановление профилактического лечения гепарином не менее чем за 12 ч до анестезии.

Грудное вскармливание

В настоящее время имеются лишь ограниченные данные по выделению надроприна с грудным молоком, хотя всасывание надропарина у новорожденных маловероятно. В связи с этим применение надропарина в период грудного вскармливания не противопоказано.

Фертильность

Данные клинических исследований о влиянии надропарина на фертильность отсутствуют.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

В настоящее время недостаточно клинических данных об эффективности и безопасности применения препарата у пациентов до 18 лет, в связи с чем назначение препарата детям и подросткам не рекомендуется.

С осторожностью применять у пациентов пожилого возраста.

При одновременном применении с препаратами удлиняющими интервал QT, необходим периодический контроль ЭКГ.

Наиболее тщательный контроль показан у пациентов, с тяжелой сердечной недостаточностью, ИБС и заболеваниями сосудов мозга, у которых резкое снижение АД может привести к инфаркту миокарда, инсульту или нарушению функции почек, а также у пациентов с циррозом печени.

У пациентов сахарным диабетом крайне важно контролировать концентрацию глюкозы в крови, особенно при наличии гипокалиемии. При сахарном диабете может маскировать тахикардию, вызванную гипогликемией.

У пациентов, принимающих сердечные гликозиды, слабительные средства, на фоне гиперальдостеронизма, а также у пациентов пожилого возраста (старше 60 лет) показан тщательный контроль содержания калия и креатинина.

Возможно появление ортостатической гипотензии, которая может провоцироваться приемом алкоголя, барбитуратами, наркотическими препаратами и одновременным приемом других гипотензивных средств.

Может маскировать некоторые клинические проявления тиреотоксикоза (например, тахикардию).

Гиперкальциемия на фоне приема данной комбинации может быть следствием ранее не диагностированного гиперпаратиреоза.

Значительная дегидратация может привести к развитию острой почечной недостаточности (снижение клубочковой фильтрации). Пациентам необходимо компенсировать потерю жидкости и в начале лечения тщательно контролировать функцию почек.

На фоне приема данной комбинации возможен положительный результат при проведении допинг-контроля, что обусловлено присутствием индапамида.

Пациентам с артериальной гипертензией и гипонатриемией (вследствие приема диуретиков) необходимо за 3 дня до начала приема ингибиторов АПФ прекратить прием диуретиков (при необходимости прием диуретиков можно возобновить несколько позже), либо им назначают начальные низкие дозы ингибиторов АПФ.

Производные сульфонамида могут обострять течение системной красной волчанки (необходимо иметь в виду при применении данной комбинации).

Пациентам, принимающим бета-адреноблокаторы, не следует вводить в/в блокаторы медленных кальциевых каналов типа верапамила. Контроль состояния пациентов, принимающих бета-адреноблокаторы, включает регулярное наблюдение за ЧСС и АД, концентрацией глюкозы крови у пациентов сахарным диабетом. При необходимости, для пациентов сахарным диабетом, дозу инсулина или гипогликемических средств, назначаемых внутрь, следует подобрать индивидуально. Следует обучить пациента методике подсчета ЧСС и проинструктировать о необходимости врачебной консультации при ЧСС менее 50 уд./мин.

Пациентам со стенокардией Принцметала, не рекомендуется назначать неселективные бета-адреноблокаторы.

У пациентов, принимающих бета-адреноблокаторы, анафилактический шок протекает в более тяжелой форме.

Возможно усиление выраженности реакций гиперчувствительности (на фоне отягощенного аллергологического анамнеза) и отсутствие эффекта от введения обычных доз эпинефрина (адреналина).

Данная комбинация может усилить симптомы нарушения периферического артериального кровообращения. Отмену лечения проводят постепенно, сокращая дозу в течение 14 дней. При резком прекращении лечения может возникнуть синдром "отмены" (усиление приступов стенокардии, повышение АД). Особое внимание при отмене данной комбинации необходимо уделить пациентам со стенокардией.

Пациенты, пользующиеся контактными линзами, должны учитывать, что на фоне лечения бета-адреноблокаторами возможно уменьшение продукции слезной жидкости.

Метопролол может маскировать некоторые клинические проявления гипертиреоза (например, тахикардию). Резкая отмена у пациентов с тиреотоксикозом противопоказана, поскольку способна усилить симптоматику.

При сахарном диабете может маскировать тахикардию, вызванную гипогликемией. В отличие от неселективных бета-адреноблокаторов практически не усиливает вызванную инсулином гипогликемию и не задерживает восстановление концентрации глюкозы крови до нормального уровня.

При необходимости назначения пациентам с бронхиальной астмой, в качестве сопутствующей терапии должна быть назначена терапия бета₂-адреномиметиком. Необходимо назначать минимально эффективную дозу метопролола, при этом может потребоваться увеличение дозы бета₂-адреномиметика.

Пациентам с феохромоцитомой, параллельно с метопрололом, следует назначать альфа-адреноблокатор.

При необходимости проведения хирургического вмешательства необходимо предупредить врача-анестезиолога о проводимой терапии (выбор средства для общей анестезии с минимальным отрицательным инотропным действием), отмена препарата не рекомендуется.

Препараты, снижающие запасы катехоламинов (например, резерпин), могут усилить действие бета-адреноблокаторов, поэтому пациенты, принимающие такие сочетания препаратов, должны находиться под постоянным наблюдением врача на предмет выявления чрезмерного снижения АД и брадикардии.

У пациентов пожилого возраста рекомендуется регулярно осуществлять контроль функции печени.

Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью рекомендуется осуществлять контроль функции почек.

Следует проводить особый контроль состояния пациентов с депрессивными расстройствами, принимающими метопролол; в случае развития депрессии, вызванной приемом бета-адреноблокаторов, рекомендуется прекратить терапию.

Имеются отдельные сообщения о развитии длительных, угрожающих жизни анафилактоидных реакций у больных, получающих ингибиторы АПФ во время десенсибилизирующей терапии ядом перепончатокрылых насекомых (пчелы, осы). Ингибиторы АПФ необходимо применять с осторожностью у больных с отягощенным аллергологическим анамнезом или склонностью к аллергическим реакциям, проходящих процедуры десенсибилизации. Следует избегать назначения ингибитора АПФ пациентам, получающим иммунотерапию ядом перепончатокрылых насекомых. Тем не менее, анафилактоидной реакции можно избежать путем временной отмены ингибитора АПФ не менее чем за 24 ч до начала процедуры десенсибилизации.

В редких случаях у пациентов, получающих ингибиторы АПФ, при проведении афереза ЛПНП с использованием сульфата декстрана могут развиваться угрожающие жизни анафилактоидные реакции. Для предотвращения анафилактоидной реакции следует временно прекращать терапию ингибиторами АПФ перед каждой процедурой афереза.

У пациентов, получающих ингибиторы АПФ, при проведении гемодиализа с использованием высокопроточных мембран (например, AN69 ) были отмечены анафилактоидные реакции. Поэтому желательно использовать мембрану другого типа или применять гипотензивное средство другой фармакотерапевтической группы.

Ингибиторы АПФ должны с осторожностью назначаться больным с обструкцией выходного отверстия левого желудочка.

Гиперкалиемия может развиваться во время лечения ингибиторами АПФ, в т.ч. и периндоприлом. Факторами риска гиперкалиемии являются почечная недостаточность, нарушение функции почек, пожилой возраст (старше 60 лет), сахарный диабет, некоторые сопутствующие состояния (дегидратация, острая декомпенсация хронической сердечной недостаточности, метаболический ацидоз), одновременный прием калийсберегающих диуретиков (таких как спиронолактон, эплеренон, триамтерен, амилорид), а также препаратов калия или калийсодержащих заменителей пищевой соли, а также применение других средств, способствующих повышению содержания ионов калия в плазме крови (например, гепарин). Применение препаратов калия, калийсберегающих заменителей пищевой соли может привести к значительному повышению содержания ионов калия в крови, особенно у пациентов со сниженной функцией почек. Гиперкалиемия может привести к серьезным, иногда фатальным нарушениям ритма сердца. Если необходим комбинированный прием указанных выше средств, лечение должно проводиться с осторожностью, на фоне регулярного контроля содержания калия в сыворотке крови.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Гепарин-индуцированная тромбоцитопения

Поскольку при применении гепаринов существует возможность развития гепарин-индуцированной тромбоцитопении, в течение всего курса лечения препаратом необходимо контролировать уровень тромбоцитов.

Сообщалось о редких случаях ГИТ, в том числе тяжелой, которые могли быть связаны с артериальным или венозным тромбозами. Возможность развития ГИТ важно учитывать в следующих случаях:

• при тромбоцитопении;
• при значительном уменьшении уровня тромбоцитов (на 30-50% по сравнению с нормальными показателями);
• при отрицательной динамике клинических проявлений тромбоза, по поводу которого пациент получает лечение;
• при возникновении тромбоза на фоне лечения флебита, легочной эмболии, тромбоза артерий нижних конечностей, инфаркта миокарда или инсульта;
• при ДВС-синдроме.

В этих случаях необходимо немедленно организовать постоянный мониторинг уровня тромбоцитов. Применение надропарина при этом следует прекратить.

Указанные эффекты имеют иммуноаллергическую природу и обычно отмечаются между 5-м и 21-м днем лечения, но могут возникать и раньше, если у пациента имелась ГИТ в анамнезе. Также сообщалось об отдельных случаях развития ГИТ после 21 дня лечения.

При наличии гепарин-индуцированной тромбоцитопении в анамнезе (на фоне обычных или низкомолекулярных гепаринов) лечение препаратом может быть назначено при необходимости. Однако в этой ситуации показаны строгий клинический мониторинг и, как минимум, ежедневное измерение числа тромбоцитов. При возникновении тромбоцитопении применение препарата следует немедленно прекратить.

Если тромбоцитопения развивается на фоне лечения гепаринами (обычными или низкомолекулярными), следует рассмотреть возможность назначения антикоагулянтов других групп. Если другие препараты недоступны, а лечение антикоагулянтами необходимо продолжить, то возможно применение другого низкомолекулярного гепарина. В этом случае следует ежедневно наблюдать за числом тромбоцитов в крови и лечение должно быть прекращено как можно раньше, поскольку признаки исходной тромбоцитопении продолжают наблюдаться после замены препарата (см. раздел "Противопоказания").

Контроль агрегации тромбоцитов, основанный на тестах in vitro, имеет ограниченное значение при диагностике гепарин-индуцированной тромбоцитопении.

Следует проявлять осторожность при назначении препарата в следующих ситуациях, поскольку они могут быть связаны с повышенным риском кровотечения:

• печеночная недостаточность;
• тяжелая артериальная гипертензия;
• история язвенной болезни или других органических поражений, которые могут кровоточить;
• хориоретинальные сосудистые заболевания;
• послеоперационный период после операции на головном мозге, спинном мозге или глазах;
• пожилой возраст;
• пациенты с массой тела менее 40 кг.

Лабораторный мониторинг

Контроль уровня тромбоцитов у пациентов, получающих НМГ и имеющих факторы риска гепарин-индуцированной тромбоцитопении

Для своевременного обнаружения ГИТ в ходе лечения оптимально проводить мониторинг состояния пациентов следующим образом.

После хирургического вмешательства или травмы (за последние 3 месяца): при применении надропарина с целью лечения или профилактики необходим регулярный биологический мониторинг, т.к. заболеваемость ГИТ у таких пациентов составляет 0.1% и даже >1%. Определение концентрации тромбоцитов необходимо проводить:

• до начала лечения НМГ или в первые 24 ч после начала лечения;
• 2 раза в неделю в течение первого месяца лечения в (период максимального риска);
• 1 раз в неделю до окончания лечения в случае длительной терапии.

При отсутствии хирургического вмешательства или травмы за последние 3 месяца: при применении надропарина с целью лечения или профилактики регулярный биологический мониторинг необходим в следующих случаях:

• при наличии в анамнезе терапии НФГ или НМГ за последние 6 месяцев – ввиду заболеваемости ГИТ >0.1% и даже >1%;
• при наличии сопутствующих заболеваний – ввиду потенциальной опасности ГИТ у таких пациентов.

В остальных случаях, ввиду низкой заболеваемости ГИТ (<0.1%), определение концентрации тромбоцитов необходимо проводить:

• до начала лечения НМГ или в первые 24 ч после начала терапии;
• при проявлении специфических клинических признаков ГИТ (артериальная или венозная тромбоэмболия, болезненное поражение кожи в месте инъекции, признаки аллергии и гиперчувствительности в ходе терапии). Следует сообщать пациентам о возможности появления подобных клинических признаков и необходимости обратиться к своему врачу в случае их появления.

Возможность развития ГИТ следует рассмотреть при снижении содержания тромбоцитов до уровня <150000 мм³ (150×10⁹/л) или на 30-50% по сравнению с исходным значением. При легкой почечной недостаточности (КК≥50 мл/мин) нет необходимости снижать дозу надропарина.

Любое значительное снижение уровня тромбоцитов (на 30-50% от исходного значения) требует срочного внимания еще до того, как уровень достигнет критического порогового значения. В случае снижения тромбоцитов необходимо:

1) немедленно оценить динамику тромбоцитопении;

2) прекратить применение гепарина, если подтверждено продолжающееся снижение уровня тромбоцитов при отсутствии других очевидных причин тромбоцитопении;

3) провести профилактику или лечение тромботического осложнения ГИТ. Если необходимо дальнейшее лечение антикоагулянтами, следует заменить гепарин антикоагулянтом другого класса в профилактической или терапевтической дозе в зависимости от ситуации.

В случае замены гепарина на антагонисты витамина К (АВК) последние следует назначать только после нормализации уровня тромбоцитов, т.к. в противном случае существует риск усиления тромботического эффекта.

Замена гепарина антагонистами витамина К

Необходимо обеспечить тщательный клинический и лабораторный мониторинг (протромбированное время по Квику и МНО) для контроля за действием АВК.

Т.к. полное действие антагонистов витамина К проявляется по истечении некоторого периода времени, следует продолжать введение гепарина в эквивалентной дозе, пока это необходимо для достижения уровня МНО, допустимого при данном показании, при двух последовательных измерениях.

Особые группы пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью

Т.к. надропарин в основном выводится почками, то это приводит к уменьшению экскреции надропарина у пациентов с почечной недостаточностью (см. раздел "Фармакокинетика" - Пациенты с почечной недостаточностью). Поэтому у такой группы пациентов присутствует больший риск кровотечения и требуется большая осторожность при лечении. Решение об уменьшении или сохранении дозы для пациента с КК от 30 до 50 мл/мин принимается врачом, который должен оценить индивидуальный риск кровотечения для пациента по сравнению с риском развития тромбоэмболии (см. раздел "Режим дозирования").

Пациенты пожилого возраста

Перед началом лечения препаратом необходимо оценить функцию почек (см. раздел "Противопоказания").

Гиперкалиемия

Гепарины могут подавлять секрецию альдостерона, что может привести к гиперкалиемии, особенно у пациентов с повышенным калием в крови или у пациентов с риском повышения содержания калия в крови, например, пациенты с сахарным диабетом, хронической почечной недостаточностью, метаболическим ацидозом или у пациентов, принимающих препараты, которые могут вызывать гиперкалиемию (например, ингибиторы АПФ, НПВС). Риск гиперкалиемии повышается при длительной терапии, но обычно обратим при отмене. У пациентов, находящихся в группе риска, следует контролировать уровень калия в крови.

Спинальная/эпидуральная анестезия/спинномозговая пункция и сопутствующие лекарственные препараты

Риск возникновения спинальных/эпидуральных гематом после использования надропарина, приводящих к неврологическим расстройствам, в т.ч. длительным или постоянным параличам, повышается у пациентов с установленными эпидуральными катетерами или сопутствующим применением других лекарств, которые могут повлиять на гемостаз, таких как НПВС, антиагрегантные средства или другие антикоагулянты. Риск также увеличивается при проведении травматичных или повторных эпидуральных или спинномозговых пункций.

Поэтому вопрос о комбинированном применении нейроаксиальной блокады и антикоагулянтов должен решаться индивидуально после оценки соотношения польза/риск в следующих ситуациях:

• у пациентов, которые уже получают антикоагулянты, должна быть обоснована необходимость спинальной или эпидуральной анестезии;
• у пациентов, которым планируется элективное хирургическое вмешательство с применением спинальной или эпидуральной анестезии, должна быть обоснована необходимость введения антикоагулянтов.

Если пациенту проводится люмбальная пункция или спинальная или эпидуральная анестезия, следует соблюдать интервал минимум 12 ч между введением препарата в профилактических дозах или 24 ч в терапевтических дозах и введением или удалением спинального/эпидурального катетера или иглы. Для пациентов с почечной недостаточностью могут рассматриваться более длительные интервалы.

Необходимо тщательное наблюдение за пациентом с целью выявления признаков и симптомов неврологических нарушений, таких как боль в спине, сенсорные или двигательные нарушения (онемение или слабость нижних конечностей), проблемы с мочевым пузырем и/или кишечником. Пациентов следует проинструктировать о необходимости информирования врача при появлении неврологических симптомов.

При обнаружении нарушений в неврологическом статусе пациента требуется срочная соответствующая терапия, включая декомпрессию спинного мозга.

Салицилаты, НПВП и антиагрегантные средства

При профилактике или лечении венозных тромбоэмболий, а также при профилактике свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения при гемодиализе не рекомендуется совместное назначение с такими препаратами как ацетилсалициловая кислота, другие салицилаты, НПВП и антиагрегантные средства, т.к. это может увеличить риск развития кровотечений. Если таких комбинаций нельзя избежать, необходимо проводить тщательное клиническое и биологическое наблюдение.

В клинических исследованиях у пациентов с нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда без повышения зубца Q надропарин применялся в комбинации с ацетилсалициловой кислотой в дозах, не превышающих 325 мг/сут (см. раздел "Режим дозирования").

Некроз кожи

О кожных некрозах сообщалось очень редко. Этому предшествовали пурпура или инфильтрованные или болезненные эритематозные пятна с присутствием или отсутствием общих признаков. В таких случаях лечение должно быть немедленно прекращено.

Аллергия на латекс

Колпачок иглы предварительно заполненного шприца состоит из натуральной обезвоженной резины – производного латекса, что может явиться причиной аллергической реакции.

Пациенты с механическими клапанными протезами (включая беременных женщин)

Применение надропарина кальция для профилактики тромбообразования у пациентов с механическими искусственными клапанами сердца изучено недостаточно. В связи с невозможностью оценить эффективность и безопасность применение препарата для снижения риска тромбозов и эмболий у пациентов с механическими искусственными клапанами сердца не рекомендуется.

Беременные женщины с механическими искусственными клапанами сердца имеют риск развития тромбозов и эмболий. Имеющийся ограниченный опыт применения надропарина кальция не позволяет рекомендовать применение препарата для снижения риска тромбозов и эмболий у беременных женщин с механическими искусственными клапанами сердца.

Низкая масса тела

Перед началом лечения препаратом необходимо оценить функцию почек.

Пациенты с ожирением

У пациентов с ожирением существует повышенный риск возникновения тромбоэмболических осложнений. Безопасность и эффективность профилактических доз препарата не полностью оценены у пациентов с ожирением (ИМТ более 30 кг/м²) и рекомендации по подбору дозы отсутствуют. Поэтому рекомендуется наблюдение данных пациентов на предмет появления признаков и симптомов тромбоэмболических осложнений.

Использование в педиатрии

В настоящее время недостаточно клинических данных об эффективности и безопасности применения препарата у пациентов до 18 лет, в связи с чем назначение препарата детям и подросткам не рекомендуется.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Нет данных о влиянии препарата на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Возможно усиление антигипертензивного действия при одновременном применении с метилдопой (необходим контроль АД). Несмотря на отсутствие данных, подтверждающих возможность взаимодействия, рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении с антиаритмиками и антикоагулянтами.

Индапамид

При одновременном применении индапамида и препаратов лития возможно повышение концентрации лития в плазме крови, сопровождающееся появлением признаков передозировки, (вследствие уменьшения выведения лития). При необходимости применения данной комбинации следует контролировать концентрацию лития в плазме крови.

Препараты, способные вызывать аритмию типа "пируэт": антиаритмические препараты IA класса (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид); антиаритмические препараты III класса (амиодарон, дофетилид, ибутилид) и соталол; некоторые нейролептики: фенотиазины (хлорпромазин, циамемазин, левопромазин, тиоридазин, трифтоперазин), бензамиды (амисульприд, сульпирид, сультоприд, тиаприд), бутирофеноны (дроперидол, галоперидол); другие - бепридил, цизаприд, дифеманил, эритромицин (в/в), галофантрин, мизоластин, пентамидин, спарфлоксацин, моксифлоксацин, астемизол, винкамин (в/в).

НПВС (при системном применении), включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, высокие дозы салицилатов (≥3 г/сут): возможно снижение антигипертензивного действия индапамида; при значительной потере жидкости может развиться острая почечная недостаточность (вследствие снижения скорости клубочковой фильтрации).

Применение ингибиторов АПФ у пациентов с гипонатриемией в крови (особенно у пациентов со стенозом почечной артерии) сопровождается риском развития внезапной артериальной гипотензии и/или острой почечной недостаточности.

Другие препараты, способные вызывать гипокалиемию: амфотерицин В (в/в), глюко- и минералкортикоиды (при системном применении), тетракозактид, слабительные средства, стимулирующие моторику кишечника: увеличение риска развития гипокалиемии (аддитивный эффект).

При одновременном применении с баклофеном отмечается усиление антигипертензивного эффекта.

Гипокалиемия усиливает токсическое действие сердечных гликозидов.

При одновременном применении индапамида и сердечных гликозидов следует контролировать содержания калия в плазме крови, ЭКГ, и, при необходимости, корректировать терапию.

Комбинированная терапия индапамидом и калийсберегающими диуретиками целесообразна у некоторых пациентов, однако при этом не исключается возможность развития гипокалиемии (особенно у пациентов с сахарным диабетом и пациентов с почечной недостаточностью) или гиперкалиемии.

Метформин: функциональная почечная недостаточность, которая может возникать на фоне диуретиков, особенно "петлевых", при одновременном назначении метформина повышает риск развития молочнокислого ацидоза.

Обезвоживание организма на фоне приема диуретических препаратов увеличивает риск развития острой почечной недостаточности, особенно при применении высоких доз йодсодержащих контрастных веществ. Перед применение йодсодержащих контрастных веществ пациентам необходимо компенсировать потерю жидкости.

Трициклические антидепрессанты, антипсихотические средства (нейролептики): препараты этих классов усиливают антигипертензивное действие индапамида и увеличивают риск ортостатической гипотензии (аддитивный эффект).

Соли кальция: при одновременном назначении возможно развитие гиперкальциемии вследствие снижения выведения ионов кальция почками.

Циклоспорин, такролимус: возможно увеличение концентрации креатинина в плазме крови без изменения концентрации циркулирующего циклоспорина, даже при нормальном содержании жидкости и ионов натрия.

Кортикостероидные препараты (минерало- и глюкокортикоиды), тетракозактид (при системном назначении): снижение антигипертензивного действия (задержка жидкости и ионов натрия в результате действия кортикостероидов).

Не рекомендуется одновременное применение с ингибиторами МАО вследствии значительного усиления антигипертензивного действия. Перерыв в лечении между приемом ингибиторов МАО и метопролола должен составлять не менее 14 дней.

Бета-адреноблокаторы, теофиллин, кокаин, эстрогены (задержка натрия), индометацин и лругие НПВС (задержка натрия и блокирование синтеза простагландина почками) ослабляют антигипертензивный эффект метопролола.

При одновременном применении с гипогликемическими средствами для приема внутрь возможно снижение их эффекта; с инсулином - повышение риска развития гипогликемии, усиление ее выраженности и продолжительности, маскировка некоторых симптомов гипогликемия (тахикардия, повышенное потоотделение, повышенное АД).

При одновременном применении с гипотензивными средствами, диуретиками, ингибиторами АПФ, нитроглицерином или блокаторами медленных кальциевых каналов может развиться резкое снижение АД (особая осторожность необходима при сочетании с празозином); увеличивается риск брадикардии при сочетании с эпинефрином; выраженное урежение ЧСС и угнетение AV-проводимости вплоть до полной блокады - при применении метопролола с верапамилом, дилтиаземом, резерпином, метилдопой, клонидином, гуанфацином и сердечными гликозидами, средствами для общей анестезии (наряду с кардиодепрессивным и антигипертензивным эффектами).

Одновременное в/в введение верапамила может спровоцировать остановку сердца.

Лекарственные препараты, индуцирующие или ингибирующие изофермент CYP2D6, могут оказывать влияние на концентрацию метопролола в плазме крови. Концентрация метопролола в плазме крови может возрасти при одновременном приеме с другими препаратами, являющимися субстратом для CYP2D6, например, антиаритмическими препаратами, антигистаминными препаратами, блокаторами гистаминовых H₂-рецепторов, антидепрессантами (селективные ингибиторы обратного нейронального захвата серотонина, например, пароксетин, флуоксетин, сертралин), нейролептиками и ингибиторами ЦОГ-2.

Антиаритмические препараты I класса могут приводить к суммированию отрицательного инотропного эффекта с развитием выраженных гемодинамических побочных эффектов у пациентов с нарушением функции левого желудочка (следует избегать данной комбинации у пациентов с синдромом слабости синусового узла и нарушением AV-проводимости). Хинидин ингибирует метаболизм метаболизм метопролола у пациентов с "быстрым" метаболизмом, приводя к значительному повышению концентрации метопролола в плазме крови и усилению его бета-адреноблокирующего действия.

Сочетание с амиодароном повышает риск развития выраженной синусовой брадикардии (в т.ч. через продолжительное время после отмены амиодарона, вследствие его длительного периода полувыведения).

Если метопролол и клонидин принимают одновременно, то при отмене метопролола клонидин отменяют через несколько дней (в связи с риском возникновения синдрома "отмены").

Индукторы микросомальных ферментов печени (рифампицин, барбитураты) приводят к усилению метаболизма и уменьшению эффекта. Ингибиторы (циметидин, пероральные контрацептивы, фенотиазины) - повышают концентрацию метопролола в плазме крови.

Дифенгидрамин снижает клиренс метопролола, усиливая его действие.

Одновременное применение с высокими дозами фенилпропаноламина может привести к парадоксальному повышению АД (вплоть до гипертонического криза).

Аллергены, используемые для иммунотерапии, или экстракты аллергенов для кожных проб при совместном применении с метопрололом повышают риск возникновения системных аллергических реакций или анафилаксии; йодсодержащие рентгеноконтрастные вещества для в/в введения повышают риск развития анафилактических реакций.

Снижает клиренс ксантинов (кроме дифиллина), особенно у пациентов с исходно повышенным клиренсом теофиллина под влиянием курения. Снижает клиренс лидокаина, повышает концентрацию лидокаина в плазме крови.

Усиливает и пролонгирует действие антидеполяризующих миорелаксантов; удлиняет антикоагуляционный эффект кумаринов.

При совместном применении с анксиолитиками и препаратами, обладающими снотворной активностью, антигипертензивный эффект усиливается, с этанолом - увеличивается риск выраженного снижения АД и усиливается угнетающее действие на ЦНС.

Отмечается увеличение риска нарушений периферического кровообращения - с алкалоидами спорыньи.

Калийсберегающие диуретики (спиронолактон, эплеренон, триамтерен, амилорид) или калийсодержащих солей, калиевых добавок: при одновременном применении с ингибиторами АПФ возможно развитие гиперкалиемии. Если вследствие диагностированной гипокалиемии все же показано одновременное применение этих препаратов, то их следует применять с осторожностью, при регулярном контроле содержания калия в сыворотке крови и ЭКГ.

Тиазидные или "петлевые" диуретики: предшествующее лечение диуретиками в высоких дозах может в начале терапии эналаприлом привести к снижению ОЦК и способствовать развитию артериальной гипотензии. Антигипертензивный эффект можно уменьшить, если отменить диуретик, увеличить поступление жидкости или солей в организм или начать терапию с низких доз эналаприла.

Препараты для общей анестезии: при применении с ингибиторами АПФ могут привести к усугублению ортостатической гипотензии.

Наркотические средства/трициклические антидепрессанты/психотропные препараты/барбитураты: может иметь место развитие ортостатической гипотензии.

Другие гипотензивные препараты (альфа- и бета-адреноблокаторы, блокаторы медленных кальциевых каналов): антигипертензивный эффект может суммироваться или потенцироваться. Требуется осторожность при лечении нитроглицерином в различных лекарственных формах и другими нитратами или другими вазодилататорами.

Циметидин: повышенный риск развития коллапса.

Циклоспорин: при одновременном применении с ингибиторами АПФ повышается риск развития нарушения функции почек.

Аллопуринол, прокаинамид, цитостатики или иммунодепрессанты: при одновременном применении с ингибиторами АПФ повышается риск развития реакций повышенной чувствительности, лейкопении.

Гипогликемические средства: в редких случаях ингибиторы АПФ могут усиливать гипогликемическое действие инсулина и гипогликемических средств для приема внутрь (например, производных сульфонилмочевины) у пациентов сахарным диабетом. В этих случаях при одновременном применении ингибиторов АПФ может потребоваться снижение дозы гипогликемического средства.

Симпатомиметики способны уменьшать антигипертензивное действие ингибиторов АПФ. Для подтверждения антигипертензивного действия таким пациентам следует находиться под тщательным медицинским контролем.

Антациды уменьшают биодоступность ингибиторов АПФ при одновременном применении.

При одновременном применении с препаратом золота (натрия ауротиомалат) для в/в введения у пациентов наблюдались: "приливы" крови к коже лица, тошнота, рвота, а также артериальная гипотензия. Артериальную гипотензию можно расценить как усиление эффекта ингибиторов АПФ под влиянием препарата золота.

В литературе сообщалось, что блокада РААС у пациентов с установленным диагнозом атеросклероза, сердечной недостаточностью, или сахарным диабетом с поражением органов-мишеней, ассоциирована с более высокой частотой развития артериальной гипотензии, обморока, гиперкалиемии и нарушением функции почек (в т.ч. развитием острой почечной недостаточности) по сравнению с применением однокомпонентной блокадой РААС. Вопрос о применении двойной блокады РААС (например, путем одновременного применения ингибитора АПФ с антагонистом рецепторов к ангиотензину II) должен решаться в каждом случае индивидуально при тщательном контроле функции почек.

Применение некоторых препаратов и классов препаратов увеличивает риск развития гиперкалиемии. К таким препаратам относятся: соли калия, калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II, НПВП, гепарины (низкомолекулярные или нефракционированные), циклоспорин и такролимус, триметоприм.

Развитие гиперкалиемии может зависеть от сочетания нескольких факторов риска.

При комбинации перечисленных выше препаратов с надропарином повышается риск развития гиперкалиемии.

Нерекомендуемые комбинации

Применение надропарина не рекомендуется пациентам, принимающим другие препараты, которые могут увеличить риск кровотечения:

• ацетилсалициловая кислота в дозах, применяемых для обезболивания, и другие салицилаты;
• НПВП и ГКС для системного применения;
• антиагреганты (абциксимаб, ацетилсалициловая кислота в дозах, применяемых для предотвращения свертывания по кардиологическим и неврологическим показаниям, берапрост, клопидогрел, эптифибатид, илопрост, тиклопидин, тирофибан).

Совместное применение надропарина с данными препаратами повышает риск развития кровотечений, т.к. салицилаты и НПВП угнетают активность тромбоцитов и отрицательно воздействуют на слизистую желудка и двенадцатиперстной кишки.

Для обезболивания и снижения температуры следует применять препараты, не содержащие салицилатов (например, парацетамол).

В ходе клинических исследований при лечении нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q надропарин применяли в комбинации с аспирином в дозах, не превышающих 325 мг/сут.

При необходимости совместного применения надропарина с НПВП следует обеспечить тщательный клинический мониторинг.

Совместное применение надропарина с декстраном 40 (для парентерального применения) повышает риск развития кровотечений, поскольку декстран 40 угнетает активность тромбоцитов.

Комбинации, которые следует применять с осторожностью

Следует с осторожностью назначать надропарин пациентам, принимающим пероральные антикоагулянты, т.к. такое сочетание приводит к взаимному усилению эффекта.

При замене надропарина пероральным антикоагулянтом следует обеспечить усиленное клиническое наблюдение и продолжать применение надропарина до стабилизации МНО до требуемого значения.

Комбинации, которые следует принимать во внимание

Совместное применение надропарина с препаратами, влияющими на гемостаз на различных уровнях, повышает риск кровотечений. Таким образом, у пациентов всех возрастов совместное применение НМГ в терапевтических дозах с антикоагулянтами для перорального применения, антиагрегантами (абциксимаб, НПВП, ацетилсалициловая кислота, клопидогрел, эптифибатид, илопрост, тиклопидин, тирофибан) и тромболитиками требует тщательного клинического наблюдения и лабораторного мониторинга.

Симптомы: основным клиническим признаком передозировки при п/к или в/в введении является кровотечение. Необходимо следить за числом тромбоцитов и другими параметрами свертывающей системы крови. Незначительные кровотечения не требуют специальной терапии: обычно достаточно бывает снизить или ввести позже последующую дозу препарата.

Лечение: рассматривать назначение протамина сульфата необходимо только в тяжелых случаях передозировки. Протамина сульфат оказывает выраженное нейтрализирующее действие по отношению к антикоагулянтным эффектам гепарина, однако некоторая анти-Ха активность надропарина сохраняется.

0.6 мл протамина сульфата нейтрализует около 950 анти-Ха МЕ надропарина. Доза протамина сульфата рассчитывается с учетом времени, прошедшего после введения гепарина, с возможным снижением дозы антидота.