Гипотэф и Эфтенла

Артериальная гипертензия 1 и 2 степени тяжести у пациентов старше 45 лет.

Внутрь, 1 раз/сут в виде фиксированной комбинации.

Повышенная чувствительность к компонентам комбинации; острая фаза геморрагического инсульта, тяжелая ИБС, тяжелые нарушения ритма сердца; кардиогенный шок; AV-блокада II и III степени (без искусственного водителя ритма); синоатриальная блокада, синдром слабости синусового узла, выраженная брадикардия (ЧСС менее 50 уд./мин), тяжелые нарушения периферического кровообращения, сердечная недостаточность в стадии декомпенсации; гиперреактивность бронхов (например, при тяжелой бронхиальной астме пациентам, получающим постоянную или интермиттирующую терапию инотропными препаратами, действующими на бета-адренорецепторы, ХОБЛ в стадии обострения); стенокардия Принцметала; артериальная гипотензия (в случае применения при вторичной профилактике инфаркта миокарда - систолическое АД менее 100 мм рт.ст.); при подозрении на острый инфаркт миокарда (ЧСС меньше 45 уд./мин, интервал PQ более 0.24 сек или систолическое АД менее 100 мм рт.ст.); феохромоцитома (без одновременного применения альфа-адреноблокаторов); одновременный прием ингибиторов МАО; тяжелые нарушения функции почек (КК менее 30 мл/мин) и/или печени (в т.ч. с энцефалопатией); гипокалиемия; ангионевротический отек (отек Квинке) в анамнезе, связанный с приемом ингибитора АПФ; наследственный/идиопатический ангионевротический отек; одновременное применение с алискиреном; беременность, период грудного вскармливания; возраст до 18 лет, применение у пациентов моложе 45 (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью

При одновременном применении с другими гипотензивными препаратами или препаратами, удлиняющими интервал QT, нарушении функции печени, плохой переносимостью алкалоидов барвинка малого; сахарный диабет, гиперурикемия (особенно сопровождающаяся подагрой и уратным нефролитиазом), гипонатриемия и другие нарушения водно-электролитного баланса, умеренная печеночная и/или почечная недостаточность, асцит, ИБС, хроническая сердечная недостаточность, одновременный прием препаратов, удлиняющих интервал QT, гиперпаратиреоз, у ослабленных пациентов с увеличенным интервалом QT на ЭКГ или получающих сочетанную терапию с другими антиаритмическими средствами; метаболический ацидоз, нарушение функции печени и/или почек (КК менее 40 мл/мин), миастения, AV-блокада I степени, тиреотоксикоз, депрессия (в т.ч. и в анамнезе), псориаз, аллергические реакции в анамнезе (возможно увеличение чувствительности к аллергенам, утяжеление артериальной гипертензии и снижение терапевтического ответа на адреналин), бронхиальная астма, ХОБЛ, эмфизема легких, хронический обструктивный бронхит, облитерирующие заболевания периферических сосудов ("перемежающаяся" хромота, синдром Рейно), пожилой возраст (старше 60 лет); системные заболевания соединительной ткани (в т.ч., системная красная волчанка, склеродермия), терапия иммунодепрессантами (риск развития нейтропении, агранулоцитоза), угнетение костномозгового кроветворения, сниженный ОЦК (прием диуретиков, бессолевая диета, рвота, диарея), ИБС, цереброваскулярные заболевания, реноваскулярная гипертензия, хроническая сердечная недостаточность (IV ФК по классификации NYHA), пожилой возраст (старше 60 лет); проведение гемодиализа с использованием высокопроточных мембран (например, AN69 ) или десенсибилизация, аферез ЛПНП, стеноз почечной артерии (в т.ч., двусторонний), состояние после трансплантации почек; стеноз аортального клапана/гипертрофическая кардиомиопатия, гиперкалиемия.

Повышенная чувствительность к ламивудину, тенофовира дизопроксила фумарату, эфавирензу (предшествующие реакции гиперчувствительности, например, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема, токсический эпидермальный некролиз); пациентам, не находящимся на гемодиализе и имеющим КК <10 мл/мин; средняя и тяжелая степень печеночной недостаточности (класс В и С по шкале Чайлд-Пью); период грудного вскармливания; детский возраст до 12 лет и масса тела <35 кг; дети и подростки в возрасте от 12 до 18 лет с нарушением функции почек; одновременное применение с другими препаратами, содержащими тенофовира дизопроксила фумарат или тенофовира алафенамид, эфавиренз, артеметера/люмефантрина; совместное применение с адефовиром, терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом, триазоламом, пимозидом, бепридилом, алкалоидами спорыньи (например, эрготамин, дигидроэрготамин, эргоновин или метилэргоновин); одновременное применение с препаратами/продуктами растительного происхождения, содержащими зверобой продырявленный (Hypericum perforatum).

С осторожностью: у пациентов с сахарным диабетом; у пожилых пациентов (в возрасте старше 65 лет); у пациентов с нарушением функции почек; совместный прием с другими лекарственными препаратами, обладающими нефротоксическим действием, например, аминогликозиды, амфотерицин В, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, интерлейкин-2, цидофовир, такролимус, НПВС, ингибиторы протеазы ВИЧ, бустированные ритонавиром или кобицистатом; совместный прием тенофовира дизопроксила с ледипасвиром/софосбувиром, велпатасвиром/софосбувиром или велпатасвиром/воксилапревиром/софосбувиром особенно, при применении одновременно со схемой лечения ВИЧ-инфекции, содержащей тенофовира дизопроксила фумарат и фармакокинетический усилитель (бустер, например, ритонавир или кобицистат); у пациентов с указанием на заболевание печени в анамнезе, включая гепатиты; совместный прием тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина не рекомендован; у пациентов, имеющих в анамнезе психиатрические расстройства, находящихся в группе повышенного риска по развитию серьезных нежелательных явлений со стороны психики; у пациентов, имеющих в анамнезе судороги; совместный прием с противосудорожными препаратами с преимущественным метаболизмом в печени, таких как фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал (необходимо осуществлять периодический контроль их концентраций в крови).

Винпоцетин

Со стороны нервной системы: редко - головокружение, головная боль, бессонница, сонливость, слабость.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - замедление внутрижелудочковой проводимости, депрессия сегмента ST и удлинение интервала QT, выраженное снижение АД, тахикардия, экстрасистолия.

Со стороны пищеварительной системы: редко - сухость слизистой оболочки полости рта, тошнота, изжога.

Со стороны кожных покровов: редко - повышенное потоотделение, аллергические реакции.

Индапамид

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко - выраженное снижение АД; неуточненной частоты - аритмия типа "пируэт" (возможно со смертельным исходом); неуточненной частоты - увеличение интервала QT на ЭКГ.

Со стороны органов кроветворения: очень редко - тромбоцитопения, лейкопения, апластическая анемия, гемолитическая анемия, гемолитическая анемия.

Со стороны мочевыделительной системы: очень редко - почечная недостаточность.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - рвота; редко - тошнота, запор, сухость слизистой оболочки полости рта; очень редко - панкреатит, нарушение функции печени; неуточненной частоты - возможность развития печеночной энцефалопатии в случае печеночной недостаточности, гепатит, повышение активности "печеночных" трансаминаз.

Со стороны кожных покровов: реакции повышенной чувствительности, в основном дерматологические, у пациентов с предрасположенностью к

Аллергические реакции: нечасто - геморрагический васкулит; очень редко - ангионевротический отек и/или крапивница.

Со стороны кожных покровов: часто - макуло-папулезная сыпь; очень редко - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз; в единичных случаях - реакции фоточувствительности.

Со стороны обмена веществ: очень редко - гиперкальциемия; неуточненной частоты - гипонатриемия, сопровождающаяся гиповолемией, приводящей к дегидратации и ортостатической гипотензии; одновременная гипохлоремия может привести к метаболическому алкалозу - у пациентов с острой формой системной красной волчанки возможно ухудшение течения заболевания; очень редко - гиперкальциемия; повышение концентрации мочевой кислоты и глюкозы в крови, снижение содержания калия и развитие гипокалиемии, особенно значимое для пациентов, относящихся к группе компенсаторного характера (вероятность и тяжесть данного эффекта низка).

Метопролол

Со стороны органов кроветворения: очень редко - тромбоцитопения, лейкопения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - синусовая брадикардия, постуральные нарушения (очень редко сопровождающиеся обмороком), "похолодание" конечностей, ощущение сердцебиения; нечасто - временное усиление симптомов сердечной недостаточности, AV-блокада I степени; кардиогенный шок у пациентов с острым инфарктом миокарда, периферические отеки, боли в области сердца; редко - гангрена у пациентов с предшествующими тяжелыми нарушениями периферического кровообращения.

Со стороны нервной системы: очень часто - повышенная утомляемость; часто - головная боль, головокружение; нечасто - парестезии, судороги, депрессия, снижение концентрации внимания, сонливость или бессонница, ночные кошмары; редко - повышенная нервная возбудимость, тревожность, импотенция/сексуальная дисфункция, болезнь Пейрони; очень редко - амнезия/нарушение слуха и шум в ушах.

Со стороны органов чувств: редко - нарушения зрения, сухость и/или раздражение глаз, конъюнктивит, нарушение слуха и шум в ушах.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, боли в животе, диарея, запор; нечасто - рвота; редко - сухость слизистой оболочки полости рта; очень редко - нарушение вкусовых ощущений.

Со стороны печени: редко - нарушения функции печени, повышение активности "печеночных" трансаминаз; очень редко - гепатит.

Со стороны кожных покровов: нечасто - крапивница, повышенное потоотделение; редко - алопеция; очень редко - фотосенсибилизация, обострение симптомов тиреотоксикоза.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка при физическом усилии; нечасто - бронхоспазм; редко - ринит.

Со стороны эндокринной системы: редко - гипо-, гипергликемия у пациентов сахарным диабетом I типа, маскировка симптомов тиреотоксикоза.

Со стороны костно-мышечной системы: очень редко - артралгия.

Со стороны обмена веществ: нечасто - увеличение массы тела; редко - усугубление течения латентнопротекающего сахарного диабета.

Лабораторные показатели: очень редко - снижение концентрации холестерина высокой плотности и повышение триглицеридов в плазме крови.

Эналаприл

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: редко - снижение гемоглобина и гематокрита; очень редко - угнетение функции костного мозга, анемия, тромбоцитопения, лейкопения, нейтропения и агранулоцитоз, гемолитическая анемия, лимфаденопатия, эозинофилия, аутоиммунные заболевания.

Со стороны эндокринной системы: редко - синдром неадекватной секреции АДГ.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение, обморок; нечасто - бессонница, тревожность, паническое состояние, растерянность, депрессия, нарушения сна, кошмарные сновидения, сонливость; редко - парестезии, нарушение памяти, периферическая невропатия, тремор, мигрень, спутанность сознания.

Со стороны органа зрения: редко - нарушения зрения, конъюнктивит, снижение остроты зрения, сухость и жжение глаз.

Со стороны органа слуха: нечасто - вертиго, шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - выраженное снижение АД, ортостатическая гипотензия; нечасто - ощущение сердцебиения, боль в груди, аритмии (фибрилляция предсердий, синусовая брадикардия, тахикардия, фибрилляция желудочков), стенокардия, AV-блокада II степени, нарушение мозгового кровообращения, инфаркт миокарда.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель; нечасто - ринит, заложенность носа; очень редко - синусит, фарингит, ларингит, боль в горле, охриплость, одышка, бронхит, инфильтраты в легких, бронхоспазм/бронхиальная астма.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, диарея; нечасто - боль в животе, запор; редко - сухость слизистой оболочки полости рта, стоматит, метеоризм, рвота, гастрит, нарушение вкуса, язвенная болезнь, афтозные язвы; очень редко - панкреатит, кишечная непроходимость, интестициальный ангионевротический отек.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - повышение активности печеночных трансаминаз, повышение концентрации билирубина; очень редко - нарушение функции печени, гепатит гепатоцеллюлярный или холестатический, желтуха.

Аллергические реакции: редко - ангионевротический отек лица, конечностей, губ, языка, голосовых складок и/или гортани, дисфония, крапивница.

Со стороны кожных покровов: нечасто - кожная сыпь, зуд; редко - алопеция, псориаз, дерматит, сухость кожи; очень редко - псевдолимфома, пузырчатка; токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема, фотосенсибилизация.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - нарушение функции почек; редко - уремия, острая почечная недостаточность, протеинурия; очень редко - олигурия, анурия.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - мышечные спазмы, боль в спине, боль в ногах, миалгия; нечасто - боль в руках, артралгия, костно-мышечная боль, тугоподвижность и припухлость суставов.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто - импотенция; редко - гинекомастия.

Со стороны обмена веществ: часто - гиперкалиемия; нечасто - повышение температуры тела, незначительное повышение концентрации мочевины и креатинина; редко - гипергликемия.

Прочие: часто - астения, повышенная утомляемость; редко - носовое кровотечение, васкулит, синдром Рейно, "приливы" крови к коже лица. Описан симптомокомплекс, который может включать лихорадку, миалгию и артралгию, серозит, васкулит, повышение скорости оседания эритроцитов, лейкоцитоз и эозинофилию, кожную сыпь, положительный тест на антинуклеарные антитела.

Со стороны системы кроветворения: нечасто - нейтропения, анемия, тромбоцитопения; очень редко - истинная эритроцитарная аплазия.

Со стороны обмена веществ: очень часто - гипофосфатемия; часто - гипергликемия, гипертриглицеридемия; нечасто - гипокалиемия, гиперхолестеринемия; редко - гипомагниемия, лактоацидоз.

Нарушения психики: часто - патологические сновидения, беспокойство, депрессия, бессонница; нечасто - склонность к аффекту, агрессивность, спутанность сознания, настроение со склонностью к эйфории, галлюцинации, мания, параноидальное поведение, психоз, суицидальная попытка, суицидальные намерения; редко - бред, невроз, смерть вследствие суицида.

Со стороны нервной системы: очень часто - головокружение; часто - нарушения мозжечковой координации и равновесия, расстройство внимания, головная боль, бессонница; нечасто - тревожное возбуждение, амнезия, атаксия, нарушение координации движений, судороги, нарушение мышления, тремор; очень редко - периферическая невропатия (в т.ч. парестезия).

Со стороны органа зрения: нечасто - нечеткость зрительного восприятия.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - шум в ушах, вертиго.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель, ринит; редко - диспноэ, тонзиллярная гипертрофия.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, рвота, тошнота; часто - боль и спазмы в животе, вздутие живота, метеоризм; нечасто - панкреатит; редко - повышение активности сывороточной амилазы.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности АЛТ, ACT, ГГТ; редко - жировая дистрофия печени, гепатит, печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - алопеция, сыпь, кожный зуд.

Аллергические реакции: нечасто - реакции гиперчувствительности, многоформная экссудативная эритема, синдром Стивенса-Джонсона; редко - ангионевротический отек, фотоаллергический дерматит.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - миалгия, артралгия; нечасто - рабдомиолиз, мышечная слабость; редко - остеомаляция, миопатия.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - повышение концентрации креатинина, проксимальная ренальная тубулопатия (включая синдром Фанкони); редко - острая почечная недостаточность, почечная недостаточность, острый тубулярный некроз, нефрит (в т.ч. острый интерстициальный нефрит), нефрогенный несахарный диабет.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - гинекомастия.

Прочие: очень часто - астения; часто - недомогание, повышенная утомляемость, лихорадка; нечасто - "приливы" крови к коже лица.

Со стороны лабораторных показателей: часто - активности АЛТ; нечасто - повышение активности АСТ, липазы, амилазы, снижение концентрации гемоглобина; редко - повышение активности КФК в крови.

Зарегистрированы случаи развития остеонекроза, в частности, у пациентов с общепризнанными факторами риска, на продвинутой стадии ВИЧ-инфекции или при длительной комбинированной антиретровирусной терапии. Частота встречаемости этого явления неизвестна.

Во время проведения антиретровирусной терапии может отмечаться увеличение массы тела, а также повышение концентрации глюкозы и липидов в крови.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии возможно развитие воспалительной реакции на фоне бессимптомных оппортунистических инфекций или их остаточных явлений. Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит) также наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировало и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии.

Комбинированное антигипертензивное средство, дозы активных компонентов которого в 2-4 раза ниже терапевтических для каждого компонента. Антигипертензивный эффект достигается за счет одновременного воздействия на большую часть стадий, обуславливающих развитие артериальной гипертензии, приводящего к релаксации сосудов (эналаприл, винпоцетин), снижению количества жидкости в организме (индапамид) и нормализации сердечной деятельности (метопролол). Данная комбинация препятствует повышению тонуса мозговых оболочек, в т.ч. и при ишемическом поражении головного мозга - состоянии, характерном для весьма широкого спектра заболеваний, а также для лиц преклонного возраста. Введение в комбинацию винпоцетина способствует ограничению развития перекисного окисления липидов, поддержанию парциального давления кислорода в мозге, оказывает противоотечное действие и улучшает умственную деятельность при артериальной гипертензии в сочетании с ишемией головного мозга.

Винпоцетин - полусинтетическое производное алкалоида девинкана, содержащегося в растении барвинок; активное вещество - этиловый эфир аповинкаминовой кислоты. Винпоцетин улучшает мозговое кровообращение, активирует метаболические процессы в ЦНС. Обладает значительным протективным действием в отношение высших функций мозга, оказывает выраженный церебропротективный эффект. Винпоцетин интенсивно и селективно усиливает мозговой кровоток. Фармакологические эффекты препарата реализуются за счет нескольких механизмов. Винпоцетин значительно улучшает микроциркуляцию головного мозга, тормозит агрегацию тромбоцитов, уменьшает повышенную вязкость крови. Оказывает непосредственное воздействие на мозговой метаболизм, угнетая цАМФ, тормозя тем самым темпы расщепления цАМФ. Уровень цАМФ повышается также и в результате опосредованного влияния винпоцетина на синтез цАМФ через повышение уровня норадреналина и дофамина в мозговой ткани, которые, в свою очередь, усиливают активность аденилатциклазы - катализатора последней стадии синтеза цАМФ. Винпоцетин улучшает переносимость гипоксии клетками головного мозга, способствуя транспорту кислорода к тканям, вследствие уменьшения сродства к нему эритроцитов, усиливая поглощение и метаболизм глюкозы. Метаболизм глюкозы переключается на энергетически более выгодное, аэробное направление. Винпоцетин тормозит вход кальция во внутриклеточное пространство или в синаптосомы, индуцированные деполяризацией, и освобождение внутриклеточного кальция. Винпоцетин сочетает в себе сосудистое и метаболическое действие, способствует нормализации венозного оттока на фоне снижения сопротивления мозговых сосудов.

Индапамид - тиазидоподобный диуретик, производное сульфаниламида, ингибирует обратную абсорбцию натрия в кортикальном сегменте петли нефрона, увеличивает выведение почками натрия, хлора, кальция и магния. Оказывает гипотензивное действие и обладает вазодилатирующей активностью. Индапамид снижает чувствительность сосудистой стенки к норадреналину и ангиотензину II; стимулирует синтез простагландина Е2, обладающего сосудорасширяющим и гипотензивным эффектами; угнетает ток кальция в гладкомышечные клетки сосудистой стенки и, таким образом, уменьшает ОПСС. Этот механизм приводит к уменьшению вазоконстрикции и нормализации АД.

Метопролол действует преимущественно на β₁-адренорецепторы сердца, не обладает внутренней симпатомиметической и мембраностабилизирующей активностью. Уменьшает стимулирующее влияние на сердце симпатической иннервации, оказывает антиангинальное, антигипертензивное, антиаритмическое действие. Селективно блокирует β-адренорецепторы. Урежает ЧСС, замедляет AV-проводимость, снижает сократимость и возбудимость миокарда. Снижение АД происходит за счет этих механизмов, а также за счет подавления секреции активности ренина крови. Кроме того, происходит снижение давления в системе воротной вены за счет уменьшения печеночного и мезентериального кровотока. Эффект метопролола развивается через 1 ч после приема внутрь.

Эналаприл ингибирует АПФ, способствующий превращению ангиотензина I в ангиотензин II, уменьшает концентрацию альдостерона в крови, повышает высвобождение ренина, улучшает функционирование калликреин-кининовой системы, стимулирует высвобождение простагландинов и эндотелиального релаксирующего фактора, угнетает симпатическую нервную систему. В совокупности эти эффекты устраняют спазм и расширяют периферические артерии, снижают ОПСС, систолическое и диастолическое АД, пост- и преднагрузку на миокард. Расширяет артерии в большей степени, чем вены, при этом рефлекторного увеличения ЧСС не отмечается. Антигипертензивный эффект более выражен при высокой концентрации ренина в плазме крови, чем при нормальной или сниженной. Снижение АД в терапевтических пределах не оказывает влияния на мозговое кровообращение. Улучшает кровоснабжение ишемизированного миокарда. Усиливает почечный кровоток, при этом скорость клубочковой фильтрации не изменяется. У пациентов с исходно сниженной клубочковой фильтрацией ее скорость обычно увеличивается.

Ламивудин - аналог нуклеозидов, обладающий активностью в отношении ВИЧ и вируса гепатита В. Ламивудин подвергается внутриклеточному метаболизму с образованием активного производного - ламивудина 5’-трифосфата. Основной механизм действия - блокирование синтеза цепи в процессе обратной транскрипции ВИЧ. Трифосфат обладает селективной ингибирующей активностью в отношении репликации ВИЧ-1 и ВИЧ-2 in vitro, а также активностью в отношении резистентных к зидовудину клинических изолятов ВИЧ. Не наблюдались антагонистические эффекты in vitro при одновременном применении ламивудина и других антиретровирусных препаратов (абакавир, диданозин, невирапин и зидовудин).

Тенофовира дизопроксила фумарат - фумаратная соль пролекарства тенофовира дизопроксила. Тенофовира дизопроксил всасывается и преобразуется в активное вещество тенофовир, которое является аналогом нуклеозид монофосфата (нуклеотида). Затем тенофовир преобразуется в активный метаболит, тенофовира дифосфат, который является облигатным терминатором цепи, с помощью конструктивно экспрессированных клеточных ферментов. Тенофовира дифосфат ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ-1 и полимеразу вируса гепатита В путем конкуренции за прямое связывание с активным участком фермента с природным субстратом дезоксирибонуклеотида и обрывом цепи ДНК после встраивания в нее. Тенофовира дифосфат является слабым ингибитором клеточных полимераз α, β и γ. В анализах in vitro тенофовир при концентрациях до 300 мкмоль/л также показал отсутствие влияния на синтез митохондриальной ДНК или на продукцию молочной кислоты. Концентрация тенофовира, необходимая для 50% ингибирования лабораторного штамма ВИЧ_IIIB дикого типа составляет 1-6 мкмоль/л в линии лимфоидных клеток и 1.1 мкмоль/л - против первичных изолятов ВИЧ-1 подтипа В в мононуклеарных клетках периферической крови. Тенофовир активен против ВИЧ-1 подтипов А, С, D, Е, F, G и О, а также против ВИЧ_BaL в первичных моноцитах/макрофагах. Тенофовир также проявляет активность in vitro против ВИЧ-2 с 50% эффективной концентрацией ЕС₅₀ в 4.9 мкмоль/л в клетках линии МТ-4.

Эфавиренз - ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (ННИОТ) ВИЧ-1. Эфавиренз является неконкурентным ингибитором ВИЧ-1 обратной транскриптазы и существенно не ингибирует ВИЧ-2 обратную транскриптазу и ДНК-полимеразы (а, 0, γ и 5) клеток человека. Ингибирующая концентрация эфавиренза, необходимая для 90-95% ингибирования штаммов дикого типа или лабораторных клинических изолятов, резистентных к зидовудину, находится в пределах от 0.46 до 6.8 нмоль/л.

Винпоцетин быстро и полностью абсорбируется из ЖКТ. Биодоступность составляет 57%. Значение терапевтической концентрации винпоцетина в плазме крови составляет от 10 до 20 нг/мл. Легко проходит через гистогематические барьеры (в т.ч. ГЭБ, плацентарный), выделяется с грудным молоком. Интенсивно метаболизируется, основными метаболитами являются аповинкаминовая кислота и гидроксивинпоцетин. T_1/2 - около 5 ч. Большая часть винпоцетина выводится почками в виде метаболитов. В неизменном виде выводится в небольшом количестве.

Индапамид после приема внутрь быстро и полностью абсорбируется из ЖКТ. Биодоступность - высокая (93%). C_max индапамида создается через 1-2 ч после приема внутрь. В плазме крови на 71-79% связывается с белками крови, может сорбироваться и эритроцитами;

Метопролол после приема внутрь быстро всасывается из ЖКТ, C_max достигается течение 1.17 ч. Проникает через ГЭБ и плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком. Интенсивно биотрансформируется в печени с образованием метаболитов - о-десметилметопролола и α-гидроксиметопролола. T_1/2 составляет 2.15 ч. Выводится почками главным образом в виде метаболитов, около 3% - в неизмененном виде.

Эналаприл после приема внутрь абсорбируется из ЖКТ (60%). C_max в плазме достигается через 3-4 ч после приема, равновесная концентрация - через 4 дня. Снижение АД проявляется через 1 ч после приема, достигает максимума к 6 ч и продолжается в течение 1 сут. Проникает через плацентарный барьер. Подвергается биотрансформации в печени с образованием метаболита - эналаприлата, C_max которого определяется через 4 ч. T_1/2 составляет 11 ч. Выводится преимущественно почками (до 40% выводится в виде эналаприлата). В течение 24 ч выводится до 90% введенного количества.

Ламивудин

Ламивудин хорошо всасывается из ЖКТ, биодоступность ламивудина у взрослых после приема внутрь обычно составляет 80-85%. После приема внутрь среднее T_max ламивудина в сыворотке крови составляет около 1 ч. На основании данных, полученных в исследовании с участием здоровых добровольцев, при приеме терапевтической дозы 150 мг 2 раза/сут средняя (коэффициент вариации) равновесная концентрация C_max и C_min ламивудина в плазме крови составляет 1.2 мкг/мл (24%) и 0.09 мкг/мл (27%) соответственно. Средняя (коэффициент вариации) AUC в интервале между приемами 12 ч составляет 4.7 мкг×ч/мл (18%). При терапевтической дозе 300 мг 1 раз/сут средняя (коэффициент вариации) равновесная C_max, C_min и AUC в интервале между приемами 24 ч составляют 2.0 мкг/мл (26%), 0.04 мкг/мл (34%) и 8.9 мкг×ч/мл (21%) соответственно. По данным клинических исследований при в/в введении средний V_d ламивудина составляет 1.3 л/кг, а наблюдаемый Т_1/2 - 5-7 ч. Средний системный клиренс ламивудина составляет приблизительно 0.32 л/ч/кг, большую часть которого составляет почечный клиренс через систему транспорта органических катионов (более 70%). Ламивудин проявляет линейную фармакокинетику при применении в терапевтическом диапазоне доз и низкую степень связывания с основным белком плазмы крови - альбумином (<16-36% по сравнению с сывороточным альбумином в исследованиях in vitro). Ограниченные данные указывают на то, что ламивудин проникает в ЦНС и спинномозговую жидкость. Через 2-4 ч после перорального приема соотношение концентрации ламивудина в спинномозговой жидкости и сыворотке крови в среднем составляло приблизительно 0.12. Активная форма ламивудина - внутриклеточный ламивудина трифосфат - обладает более длительным конечным Т_1/2 из клеток (16-19 ч) по сравнению с Т_1/2 его из плазмы крови (5-7 ч). Ламивудин преимущественно выводится в неизмененном виде с мочой.

У пациентов с нарушением функции почек концентрация ламивудина в плазме крови повышена вследствие сниженного клиренса. Таким образом, пациентам с КК менее 50 мл/мин необходимо уменьшение дозы ламивудина.

Тенофовира дизопроксила фумарат

Тенофовира дизопроксила фумарат - растворимый в воде эфир пролекарства, который быстро преобразуется in vivo в тенофовир и формальдегид. Тенофовир преобразуется внутриклеточно в тенофовира монофосфат и активный компонент - тенофовира дифосфат. Многократный прием тенофовира дизопроксила фумарата с пищей ВИЧ-инфицированными пациентами приводил к средним (коэффициент вариации % [CV, %]) значениям для тенофовира C_max, AUC и C_min 326 нг/мл (36.6%), 3324 нг×ч/мл (41.2%) и 64.4 нг/мл (39.4%) соответственно. При приеме тенофовира дизопроксила фумарата пациентами натощак биодоступность составляла приблизительно 25%. Прием тенофовира дизопроксила фумарата с богатой жирами пищей повышал биодоступность, при этом значение AUC тенофовира увеличивалось приблизительно на 40%, а C_max - приблизительно на 14%. После первой дозы тенофовира дизопроксила фумарата, полученной после приема богатой жирами пищи, медианное значение C_max в сыворотке было в диапазоне значений от 213 до 375 нг/мл.

После в/в применения C_ss тенофовира оценивалась приблизительно в 800 мл/кг. После приема тенофовира дизопроксила фумарата внутрь, тенофовир распределяется во многих тканях, при этом наибольшие концентрации наблюдаются в почках, печени и в эпителии кишечника в разных его участках (доклинические исследования). In vitro связывание тенофовира с белками плазмы или сыворотки крови составляло менее 0.7 и 7.2% соответственно, в диапазоне концентраций тенофовира от 0.01 до 25 мкг/мл. Исследования in vitro показали, что ни тенофовира дизопроксила фумарат, ни тенофовир не являются субстратами ферментов CYP450. Тенофовир выводится главным образом почками, как путем фильтрации, так и активной канальцевой транспортной системой, при этом после в/в введения приблизительно 70-80% дозы выводится в неизмененном виде с мочой. Общий клиренс оценивался приблизительно в 230 мл/ч/кг (приблизительно 300 мл/мин). Почечный клиренс оценивался приблизительно в 160 мл/ч/кг (около 210 мл/мин), что превышает скорость клубочковой фильтрации. После приема внутрь окончательный Т_1/2 тенофовира составляет от 12 до 18 ч.

По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек средняя (% CV) экспозиция тенофовира увеличилась с 2185 нг×ч/мл (12%) у лиц с КК >80 мл/мин до, соответственно, 3064 нг×ч/мл (30%), 6009 нг×ч/мл (42%) и 15985 нг×ч/мл (45%) у пациентов с легким, средним и тяжелым нарушением функции почек. Ожидается, что увеличение интервала между введением препарата приведет к более высоким C_max в плазме крови и меньшим уровням C_min у пациентов с нарушением функции почек по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Было обнаружено, что в неделящихся мононуклеарных клетках периферической крови человека (МКПК) Т_1/2 тенофовира дифосфата составляет примерно 50 ч, тогда как в МКПК, стимулированных фитогемагглютинином - примерно 10 ч.

Эфавиренз

У здоровых добровольцев C_max эфавиренза в плазме крови 1.6-9.1 мкмоль/л достигалась через 5 ч после однократного приема внутрь препарата в дозах от 100 до 1600 мг. Дозозависимое увеличение C_max и AUC наблюдалось при приеме препарата в дозах до 1600 мг. C_ss в плазме крови достигалась через 6-7 суток. У ВИЧ-инфицированных пациентов при достижении равновесной концентрации препарата в плазме крови средние значения C_max, C_min и AUC были линейны при приеме эфавиренза в дозах 200 мг, 400 мг и 600 мг 1 раз/сут. При однократном приеме здоровыми добровольцами эфавиренза в дозе 600 мг в виде таблеток, покрытых пленочной оболочкой, вместе с пищей с высоким содержанием жиров наблюдалось увеличение AUC на 28% и C_max на 79% по сравнению с данными показателями при приеме препарата натощак.

Эфавиренз в высокой степени связывается с белками плазмы крови (приблизительно на 99.5-99.75%), главным образом с альбумином. У ВИЧ-1 инфицированных пациентов (n=9), которые принимали эфавиренз в дозах от 200 до 600 мг 1 раз/сут в течение, по меньшей мере, 1 месяца, концентрация эфавиренза в спинномозговой жидкости составляла от 0.26 до 1.19% (в среднем 0.69%) от соответствующей концентрации в плазме крови. Данный показатель приблизительно в 3 раза превышает концентрацию не связанной с белками (свободной) фракции эфавиренза в плазме крови.

Эфавиренз метаболизируется главным образом системой цитохрома Р450 до гидроксилированных производных, которые затем связываются с глюкуроновой кислотой с образованием глюкуронидов. В основном, данные метаболиты неактивны в отношении ВИЧ-1. Исследования in vitro позволяют предположить, что изоферменты CYP3A4 и CYP2B6 являются основными изоферментами, осуществляющими метаболизм эфавиренза, и что эфавиренз ингибирует изоферменты 2С9, 2С19 и 3А4 системы цитохрома Р450. Экспозиция эфавиренза в плазме крови может увеличиваться у пациентов, гомозиготных по полиморфизму гена G516T изофермента CYP2B6. Эфавиренз имеет относительно большой Т_1/2, который составляет не менее 52 ч после приема однократной дозы и 40-55 ч после многократного применения. Приблизительно 14-34% от принятой дозы эфавиренза выводится с мочой (менее 1% в неизмененном виде).

При однократном приеме препарата наблюдалось двукратное увеличение Т_1/2 эфавиренза у одного пациента с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С по шкале Чайлд-Пью), что указывает на повышенную степень кумуляции в таких случаях. При многократном приеме препарата не было выявлено значимого влияния поражения печени на фармакокинетику эфавиренза у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по шкале Чайлд-Пью) по сравнению с пациентами контрольной группы.

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

Возможно применение при беременности в случае клинической необходимости.

Противопоказано применение в период грудного вскармливания.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

При одновременном применении с препаратами удлиняющими интервал QT, необходим периодический контроль ЭКГ.

Наиболее тщательный контроль показан у пациентов, с тяжелой сердечной недостаточностью, ИБС и заболеваниями сосудов мозга, у которых резкое снижение АД может привести к инфаркту миокарда, инсульту или нарушению функции почек, а также у пациентов с циррозом печени.

У пациентов сахарным диабетом крайне важно контролировать концентрацию глюкозы в крови, особенно при наличии гипокалиемии. При сахарном диабете может маскировать тахикардию, вызванную гипогликемией.

У пациентов, принимающих сердечные гликозиды, слабительные средства, на фоне гиперальдостеронизма, а также у пациентов пожилого возраста (старше 60 лет) показан тщательный контроль содержания калия и креатинина.

Возможно появление ортостатической гипотензии, которая может провоцироваться приемом алкоголя, барбитуратами, наркотическими препаратами и одновременным приемом других гипотензивных средств.

Может маскировать некоторые клинические проявления тиреотоксикоза (например, тахикардию).

Гиперкальциемия на фоне приема данной комбинации может быть следствием ранее не диагностированного гиперпаратиреоза.

Значительная дегидратация может привести к развитию острой почечной недостаточности (снижение клубочковой фильтрации). Пациентам необходимо компенсировать потерю жидкости и в начале лечения тщательно контролировать функцию почек.

На фоне приема данной комбинации возможен положительный результат при проведении допинг-контроля, что обусловлено присутствием индапамида.

Пациентам с артериальной гипертензией и гипонатриемией (вследствие приема диуретиков) необходимо за 3 дня до начала приема ингибиторов АПФ прекратить прием диуретиков (при необходимости прием диуретиков можно возобновить несколько позже), либо им назначают начальные низкие дозы ингибиторов АПФ.

Производные сульфонамида могут обострять течение системной красной волчанки (необходимо иметь в виду при применении данной комбинации).

Пациентам, принимающим бета-адреноблокаторы, не следует вводить в/в блокаторы медленных кальциевых каналов типа верапамила. Контроль состояния пациентов, принимающих бета-адреноблокаторы, включает регулярное наблюдение за ЧСС и АД, концентрацией глюкозы крови у пациентов сахарным диабетом. При необходимости, для пациентов сахарным диабетом, дозу инсулина или гипогликемических средств, назначаемых внутрь, следует подобрать индивидуально. Следует обучить пациента методике подсчета ЧСС и проинструктировать о необходимости врачебной консультации при ЧСС менее 50 уд./мин.

Пациентам со стенокардией Принцметала, не рекомендуется назначать неселективные бета-адреноблокаторы.

У пациентов, принимающих бета-адреноблокаторы, анафилактический шок протекает в более тяжелой форме.

Возможно усиление выраженности реакций гиперчувствительности (на фоне отягощенного аллергологического анамнеза) и отсутствие эффекта от введения обычных доз эпинефрина (адреналина).

Данная комбинация может усилить симптомы нарушения периферического артериального кровообращения. Отмену лечения проводят постепенно, сокращая дозу в течение 14 дней. При резком прекращении лечения может возникнуть синдром "отмены" (усиление приступов стенокардии, повышение АД). Особое внимание при отмене данной комбинации необходимо уделить пациентам со стенокардией.

Пациенты, пользующиеся контактными линзами, должны учитывать, что на фоне лечения бета-адреноблокаторами возможно уменьшение продукции слезной жидкости.

Метопролол может маскировать некоторые клинические проявления гипертиреоза (например, тахикардию). Резкая отмена у пациентов с тиреотоксикозом противопоказана, поскольку способна усилить симптоматику.

При сахарном диабете может маскировать тахикардию, вызванную гипогликемией. В отличие от неселективных бета-адреноблокаторов практически не усиливает вызванную инсулином гипогликемию и не задерживает восстановление концентрации глюкозы крови до нормального уровня.

При необходимости назначения пациентам с бронхиальной астмой, в качестве сопутствующей терапии должна быть назначена терапия бета₂-адреномиметиком. Необходимо назначать минимально эффективную дозу метопролола, при этом может потребоваться увеличение дозы бета₂-адреномиметика.

Пациентам с феохромоцитомой, параллельно с метопрололом, следует назначать альфа-адреноблокатор.

При необходимости проведения хирургического вмешательства необходимо предупредить врача-анестезиолога о проводимой терапии (выбор средства для общей анестезии с минимальным отрицательным инотропным действием), отмена препарата не рекомендуется.

Препараты, снижающие запасы катехоламинов (например, резерпин), могут усилить действие бета-адреноблокаторов, поэтому пациенты, принимающие такие сочетания препаратов, должны находиться под постоянным наблюдением врача на предмет выявления чрезмерного снижения АД и брадикардии.

У пациентов пожилого возраста рекомендуется регулярно осуществлять контроль функции печени.

Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью рекомендуется осуществлять контроль функции почек.

Следует проводить особый контроль состояния пациентов с депрессивными расстройствами, принимающими метопролол; в случае развития депрессии, вызванной приемом бета-адреноблокаторов, рекомендуется прекратить терапию.

Имеются отдельные сообщения о развитии длительных, угрожающих жизни анафилактоидных реакций у больных, получающих ингибиторы АПФ во время десенсибилизирующей терапии ядом перепончатокрылых насекомых (пчелы, осы). Ингибиторы АПФ необходимо применять с осторожностью у больных с отягощенным аллергологическим анамнезом или склонностью к аллергическим реакциям, проходящих процедуры десенсибилизации. Следует избегать назначения ингибитора АПФ пациентам, получающим иммунотерапию ядом перепончатокрылых насекомых. Тем не менее, анафилактоидной реакции можно избежать путем временной отмены ингибитора АПФ не менее чем за 24 ч до начала процедуры десенсибилизации.

В редких случаях у пациентов, получающих ингибиторы АПФ, при проведении афереза ЛПНП с использованием сульфата декстрана могут развиваться угрожающие жизни анафилактоидные реакции. Для предотвращения анафилактоидной реакции следует временно прекращать терапию ингибиторами АПФ перед каждой процедурой афереза.

У пациентов, получающих ингибиторы АПФ, при проведении гемодиализа с использованием высокопроточных мембран (например, AN69 ) были отмечены анафилактоидные реакции. Поэтому желательно использовать мембрану другого типа или применять гипотензивное средство другой фармакотерапевтической группы.

Ингибиторы АПФ должны с осторожностью назначаться больным с обструкцией выходного отверстия левого желудочка.

Гиперкалиемия может развиваться во время лечения ингибиторами АПФ, в т.ч. и периндоприлом. Факторами риска гиперкалиемии являются почечная недостаточность, нарушение функции почек, пожилой возраст (старше 60 лет), сахарный диабет, некоторые сопутствующие состояния (дегидратация, острая декомпенсация хронической сердечной недостаточности, метаболический ацидоз), одновременный прием калийсберегающих диуретиков (таких как спиронолактон, эплеренон, триамтерен, амилорид), а также препаратов калия или калийсодержащих заменителей пищевой соли, а также применение других средств, способствующих повышению содержания ионов калия в плазме крови (например, гепарин). Применение препаратов калия, калийсберегающих заменителей пищевой соли может привести к значительному повышению содержания ионов калия в крови, особенно у пациентов со сниженной функцией почек. Гиперкалиемия может привести к серьезным, иногда фатальным нарушениям ритма сердца. Если необходим комбинированный прием указанных выше средств, лечение должно проводиться с осторожностью, на фоне регулярного контроля содержания калия в сыворотке крови.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Ламивудин

Применение ламивудина в качестве монотерапии не рекомендуется.

Хотя было доказано, что эффективное подавление вируса с помощью антиретровирусной терапии существенно снижает риск передачи ВИЧ другим людям при половых контактах, исключать этот риск полностью нельзя. Поэтому пациенты должны продолжать соблюдать соответствующие меры предосторожности.

У пациентов с нарушением функции почек средней и тяжелой степени концентрация ламивудина в плазме крови (AUC) повышена вследствие снижения клиренса ламивудина, поэтому таким пациентам требуется коррекция дозы.

Были получены сообщения о высокой частоте случаев вирусологической неудачи и возникновении резистентности на раннем этапе при приеме ламивудина в комбинации с тенофовира дизопроксила фумаратом и абакавиром, а также с тенофовира дизопроксила фумаратом и диданозином в режиме 1 раз/сут.

У пациентов, получающих ламивудин или другие антиретровирусные препараты, могут развиться оппортунистические инфекции или другие осложнения ВИЧ-инфекции, поэтому пациенты должны находиться под тщательным наблюдением врачей, имеющих опыт лечения пациентов с ВИЧ-ассоциированными заболеваниями.

Описаны редкие случаи развития панкреатита при применении ламивудина. Однако не установлено, вызвано ли это осложнение действием лекарственного препарата или является следствием основного заболевания - ВИЧ-инфекции. Лечение данной комбинацией необходимо немедленно прекратить при появлении клинических симптомов или лабораторных данных, свидетельствующих о развитии панкреатита (боль в животе, тошнота, рвота или повышение значений биохимических маркеров). Следует прекратить прием препарата до исключения диагноза панкреатит.

Имеются сообщения о развитии лактоацидоза и выраженной гепатомегалии со стеатозом, в т.ч. с летальным исходом, вследствие антиретровирусной терапии аналогами нуклеозидов в виде отдельных препаратов или в комбинации, включая ламивудин. Подобные явления отмечались главным образом у женщин. Следует соблюдать осторожность при применении аналогов нуклеозидов для лечения любого пациента (особенно женщин с ожирением) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска поражения печени и стеатозом печени (включая применение определенных лекарственных препаратов и употребление алкоголя).

Аналоги нуклеозидов и нуклеотидов способны вызывать различную степень повреждения митохондрий, что наиболее ярко проявляется при применении ставудина, диданозина и зидовудина. Зарегистрированы случаи развития митохондриальной дисфункции у ВИЧ-отрицательных детей, подвергавшихся воздействию аналогов нуклеозидов внутриутробно и/или после рождения; главным образом эти случаи были связаны со схемами лечения, содержащими зидовудин. Вероятность развития митохондриальной дисфункции следует рассматривать у любого ребенка, подвергавшегося внутриутробному воздействию аналогами нуклеозидов и нуклеотидов, с выраженными клиническими симптомами неясной этиологии, в особенности неврологическими расстройствами. Представленные данные не влияют на текущие рекомендации по применению антиретровирусной терапии у беременных женщин для профилактики вертикальной передачи ВИЧ-инфекции.

Масса тела, а также концентрация липидов и глюкозы крови могут повышаться во время антиретровирусной терапии. Эти изменения могут быть частично связаны с контролем заболевания и образом жизни. Были получены данные, подтверждающие в некоторых случаях влияние терапии на концентрацию липидов, в отношении увеличения массы тела такие данные отсутствуют. Следует проводить контроль концентрации липидов и глюкозы крови в соответствии с установленными рекомендациями по терапии ВИЧ-инфекции. Нарушения липидного обмена необходимо корректировать в соответствии с клиническими проявлениями.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала антиретровирусной терапии возможно развитие воспалительной реакции на фоне бессимптомных оппортунистических инфекций или их остаточных явлений, что может стать причиной серьезного ухудшения состояния или усугубления симптоматики. Обычно эти реакции возникают в течение первых нескольких недель или месяцев после начала антиретровирусной терапии. Типичными примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованная и/или очаговая инфекция, вызванная микобактериями, и пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii. Появление любых симптомов воспаления требует немедленного обследования и, при необходимости, лечения. Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит) также наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировало, и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии и иногда имело атипичное течение.

Пациенты с хроническим гепатитом В или С, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, имеют повышенный риск развития тяжелых и потенциально летальных нежелательных реакций со стороны печени. В случае сопутствующей противовирусной терапии гепатита В или С следует также ознакомиться с соответствующими инструкциями по применению данных лекарственных препаратов. Результаты клинических исследований и данные пострегистрационного наблюдения указывают на то, что у некоторых пациентов с сопутствующим хроническим вирусным гепатитом В при отмене ламивудина могут возникать клинические или лабораторные признаки рецидива гепатита, которые могут иметь более тяжелые последствия у пациентов с декомпенсированным заболеванием печени. В случае отмены ламивудина у пациентов с сопутствующим вирусным гепатитом В следует рассмотреть возможность проведения периодического контроля функции печени и маркеров репликации вируса гепатита В.

У пациентов с уже существующим нарушением функции печени, включая активную форму хронического гепатита, отмечается увеличение частоты нарушений функции печени во время проведения комбинированной антиретровирусной терапии. Такие пациенты должны находиться под наблюдением в соответствии со стандартной клинической практикой. Необходимо рассмотреть возможность приостановления или прекращения лечения в случае проявлений ухудшения заболевания печени у таких пациентов.

Несмотря на то, что этиология остеонекроза является многофакторной (включая прием ГКС, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, высокий ИМТ), случаи остеонекроза чаще всего встречались у пациентов на продвинутой стадии ВИЧ-инфекции и/или длительно принимавших комбинированную антиретровирусную терапию. Пациентам следует обратиться к врачу, если они испытывают боли и скованность в суставах или трудности при движении.

Использование в педиатрии. В клинических исследованиях у детей, получавших ламивудин в форме раствора для приема внутрь одновременно с другими антиретровирусными препаратами в форме раствора для приема внутрь, частота супрессии вируса и экспозиция ламивудина в плазме крови были ниже, а резистентность вируса развивалась чаще, чем у детей, получавших препараты в форме таблеток. По возможности необходимо использовать режим антиретровирусной терапии, включающий все препараты в форме таблеток. Ламивудин в форме раствора для приема внутрь, применяемый одновременно с сорбитолсодержащими лекарственными препаратами, следует применять только в тех случаях, когда невозможно применение режима терапии, включающего все препараты в форме таблеток, и когда польза проведения лечения превышает возможные риски, включая низкий уровень супрессии вируса. Следует рассмотреть необходимость более частого контроля вирусной нагрузки ВИЧ-1 при одновременном применении ламивудина с длительно применяемыми сорбитолсодержащими препаратами.

Тенофовира дизопроксила фумарат

Перед тем, как начать терапию тенофовира дизопроксила фумаратом, следует предложить анализ на антитела к ВИЧ всем пациентам, инфицированным вирусом гепатита В.

Несмотря на то, что стабильная антиретровирусная терапия, приводящая к устойчивой супрессии вируса, в значительной степени снижает риск передачи вируса при половых контактах, тем не менее, риск не может быть исключен полностью. Меры предосторожности по предотвращению передачи инфекции следует принимать в соответствии с национальными руководствами.

Пациенты должны быть предупреждены о том, что способность тенофовира дизопроксила фумарата предотвращать риск передачи ВГВ другим лицам половым путем или через кровь не доказана. Следует придерживаться соответствующих мер предосторожности.

Тенофовир, главным образом, выводится почками. Поступали сообщения о почечной недостаточности, нарушениях функции почек, повышенном уровне креатинина, гипофосфатемии и проксимальной тубулопатии (включая синдром Фанкони) при применении тенофовира дизопроксила фумарата в клинической практике.

Рекомендуется определение КК у всех пациентов до начала лечения тенофовира дизопроксила фумаратом и наблюдение за функцией почек (КК и уровень фосфата в сыворотке) после 2-4 недель лечения, через 3 месяца лечения и каждые 3-6 месяцев после у пациентов без факторов риска нарушения функции почек. Для пациентов с повышенным риском почечной недостаточности, следует рассмотреть необходимость проведения более частого контроля функции почек.

Если уровень фосфата в сыворотке крови <1.5 мг/дл (0.48 ммоль/л) или КК снижен до <50 мл/мин у пациента, получающего тенофовира дизопроксила фумарат, необходимо провести повторную оценку функции почек в течение 1 недели, включая определение концентрации глюкозы в крови, калия в крови и концентрации глюкозы в моче. Следует также рассмотреть необходимость отмены лечения тенофовира дизопроксила фумаратом у пациентов со снижением КК до <50 мл/мин или снижением уровня фосфата в сыворотке крови до <1.0 мг/дл (0.32 ммоль/л). Отмену лечения тенофовира дизопроксила фумаратом также следует рассмотреть в случае прогрессирующего снижения функции почек, если ни одна другая причина не была определена.

Необходимо избегать применения тенофовира дизопроксила фумарата одновременно с нефротоксическими лекарственными средствами (например, аминогликозидов, амфотерицина В, фоскарнета, ганцикловира, пентамидина, ванкомицина, цидофовира и интерлейкина-2), а также в том случае, если нефротоксические средства принимались незадолго до начала лечения тенофовира дизопроксила фумаратом. Если одновременного применения тенофовира дизопроксила фумарата и нефротоксических средств избежать невозможно, необходимо еженедельно контролировать функцию почек.

Были зарегистрированы случаи острой почечной недостаточности после начала терапии высокой дозой или несколькими НПВП у пациентов, получавших тенофовира дизопроксила фумарат и имеющих факторы риска нарушения функции почек. Почечную функцию следует контролировать надлежащим образом при совместном применении тенофовира дизопроксила фумарата и НПВП. Высокий риск поражения почек был зарегистрирован у пациентов, получающих тенофовира дизопроксила фумарат в сочетании с ингибитором протеазы, бустированным ритонавиром или кобицистатом. Этим пациентам требуется тщательный мониторинг функции почек. У пациентов с факторами риска нарушения функции почек совместный прием тенофовира дизопроксила фумарата с бустированным ингибитором протеазы следует тщательно проанализировать.

Клиническая оценка применения тенофовира дизопроксила фумарата не проводилась у пациентов, принимавших лекарственные препараты, которые выводятся также почками, через транспортные белки транспортеров органических анионов человека (hOAT) 1 и 3 или MRP4 (например, цидофовир, известный нефротоксический лекарственный препарат). Эти почечные транспортные белки могут отвечать за тубулярную секрецию и, частично, выведение тенофовира и цидофовира через почки. Поэтому фармакокинетика лекарственных препаратов, которые выводятся также почками, включая транспортные белки hOAT1 и 3 или MRP4, может изменяться при одновременном применении. При отсутствии крайней необходимости, одновременное применение лекарственных средств, которые выводятся одними и теми же путями через почки, не рекомендуется. Если такого применения избежать невозможно, следует еженедельно наблюдать за функцией почек.

Данные о безопасности и эффективности действия тенофовира дизопроксила фумарата для пациентов с нарушенной функцией почек ограничены. По этой причине тенофовира дизопроксила фумарат необходимо применять, только если потенциальная польза от лечения превышает потенциальный риск. Применение тенофовира дизопроксила фумарата не рекомендуется пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (КК <30 мл/мин) и пациентам, которым необходим гемодиализ. Если недоступно другое лечение, можно изменить интервал между дозами и тщательно следить за функцией почек.

Пациентам с остеопорозом, имеющим высокий риск переломов, следует подбирать другие методы лечения. Патологические изменения костной ткани (изредка ведущие к переломам) могут быть обусловлены поражением проксимальных канальцев почек. При подозрении или выявлении патологических изменений костной ткани следует обратиться за консультацией к соответствующему специалисту.

Данные относительно безопасности и эффективности приема тенофовира дизопроксила фумарата для пациентов с хроническим гепатитом В, с декомпенсированным циррозом печени и степенью >9 по классификации Чайлд-Пью, ограничены. Такие пациенты могут иметь более высокий риск серьезных побочных реакций со стороны печени и почек. Вследствие этого необходимо тщательно контролировать параметры гепатобилиарной системы и почек у данной категории пациентов.

Спонтанные обострения хронического гепатита В являются относительно частыми и характеризуются временным повышением активности АЛТ в сыворотке крови. После начала антивирусного лечения у некоторых пациентов может повышаться активность АЛТ в сыворотке крови. У пациентов с компенсированным заболеванием печени повышение активности АЛТ в сыворотке крови обычно не сопровождается повышением концентрации билирубина в сыворотке крови или декомпенсацией функции печени. Пациенты с циррозом печени могут иметь повышенный риск декомпенсации функции печени после обострения гепатита, поэтому за ними необходимо тщательное наблюдение во время лечения.

Также сообщалось об обострении гепатита у пациентов, прекративших лечение гепатита В. Обострения после отмены терапии обычно связаны с повышением концентрации ДНК вируса гепатита В, большинство из них разрешаются без дополнительных вмешательств. Однако сообщалось о тяжелых обострениях, включая летальные случаи. В течение 6 месяцев после прекращения лечения гепатита В необходимо регулярно контролировать функциональное состояние печени по клиническим и лабораторным показателям. В случае необходимости может быть целесообразным возобновление лечения гепатита В. Для пациентов с прогрессирующим заболеванием печени или с циррозом прекращение лечения не рекомендуется, поскольку обострение гепатита после отмены терапии может привести к декомпенсации функции печени. У пациентов с декомпенсированным циррозом обострение гепатита протекает особенно серьезно, иногда с летальным исходом.

В связи с риском развития резистентности ВИЧ у пациентов с сопутствующей инфекцией ВИЧ/ВГВ тенофовира дизопроксила фумарат необходимо применять только как часть соответствующей антиретровирусной комбинированной схемы. Пациенты, у которых ранее была отмечена патология печени, включая хронический активный гепатит, имеют повышенную частоту отклонений показателей функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии, поэтому за ними необходимо наблюдать в соответствии со стандартной практикой. При ухудшении течения заболевания печени у таких пациентов следует рассмотреть вопрос о необходимости перерыва в лечении или отмене лечения. Однако необходимо отметить, что повышение активности АЛТ может быть частью положительного противовирусного ответа в отношении ВГВ на терапию тенофовира дизопроксила фумаратом.

Во время антиретровирусной терапии возможно увеличение массы тела и повышение концентрации липидов и глюкозы в плазме крови. Эти изменения частично могут быть обусловлены контролем заболевания и стилем жизни. Что касается липидов, в некоторых случаях повышение их уровня свидетельствует об эффективности лечения; в то время как убедительных доказательств, связывающих увеличение массы тела с какой-либо конкретной схемой лечения, нет. Контроль концентрации липидов и глюкозы крови проводится в соответствии с общепринятыми протоколами лечения ВИЧ-инфекции. Расстройства липидного обмена следует контролировать принятыми в клинической практике методами.

Нуклеозидные и нуклеотидные аналоги могут в различной степени влиять на функцию митохондрий. Особенно выраженные эффекты вызывают ставудин, диданозин и зидовудин. Сообщалось о развитии митохондриальных нарушений у ВИЧ-негативных детей первого года жизни, подвергшихся внутриутробному и/или постнатальному воздействию аналогов нуклеозидов, в основном при схемах лечения с применением зидовудина. Среди основных зарегистрированных нежелательных реакций отмечаются гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти изменения часто имели преходящий характер. В редких случаях были зарегистрированы поздние неврологические нарушения (гипертония, судороги, поведенческие нарушения). В настоящее время неизвестно, являются ли неврологические нарушения преходящими или постоянными. Возможность таких нарушений невыясненной этиологии, особенно неврологических нарушений, следует учитывать при наблюдении за детьми, подвергшимися внутриутробному воздействию нуклеотидных или нуклеозидных аналогов. Имеющиеся данные не влияют на текущие национальные рекомендации, согласно которым ВИЧ-положительным беременным женщинам необходимо проведение антиретровирусной терапии с целью профилактики вертикальной передачи ВИЧ.

В начале антиретровирусной терапии у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом может возникнуть воспалительная реакция на возбудителей бессимптомных или остаточных оппортунистических инфекций и привести к тяжелым клиническим состояниям или усилению выраженности симптомов. Обычно такие реакции наблюдаются в течение первых недель после начала лечения. Примерами могут служить цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмоцистная (Pneumocystis jirovecii) пневмония. Следует отслеживать любые симптомы воспаления и, в случае необходимости, своевременно назначить лечение. Также сообщалось об аутоиммунных заболеваниях (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит), сопровождавших реактивацию иммунитета; однако данные о времени начала таких явлений сильно разнятся, и эти случаи могли иметь место спустя несколько месяцев после начала лечения.

Хотя этиология остеонекроза считается многофакторной (включая использование ГКС, употребление алкоголя, наличие тяжелой иммуносупрессии, более высокий ИМТ), случаи остеонекроза регистрировались особенно часто у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или при длительном приеме комбинированной антиретровирусной терапии. Пациентам следует рекомендовать обращаться за консультацией к врачу при появлении ломоты или боли в суставах, скованности в суставах или затруднениях в движении.

Пациенты старше 65 лет имеют большую вероятность ухудшения функции почек, поэтому необходимо соблюдать осторожность при лечении тенофовира дизопроксила фумаратом.

Использование в педиатрии. У детей и подростков в возрасте от 12 до 18 лет рекомендуется использовать многосторонний подход для адекватного определения в каждом отдельном случае соотношения польза/риск лечения, принятия решения о соответствующем наблюдении в ходе лечения (включая принятие решения об отмене терапии) и рассмотрения целесообразности применения дополнительных препаратов. Перед началом лечения необходимо провести оценку функции почек (КК и уровень фосфатов в сыворотке крови), а также необходимо осуществлять наблюдение в ходе лечения, как и для взрослых. Если у любого пациента детского возраста, получающего тенофовира дизопроксила фумарат, уровень фосфатов в сыворотке крови <3.0 мг/дл (0.96 ммоль/л), необходимо провести повторную оценку функции почек в течение 1 недели, включая определение концентрации глюкозы в крови, калия в крови и концентрации глюкозы в моче. При подозрении на нарушения со стороны почек или их выявлении необходимо проконсультироваться с нефрологом с целью рассмотрения необходимости отмены лечения тенофовира дизопроксила фумаратом. Отмена лечения тенофовира дизопроксила фумаратом также должна быть рассмотрена в случае прогрессирующего снижения функции почек, когда ни одна другая причина не была определена. Противопоказано применять тенофовира дизопроксила фумарат у детей с нарушением функции почек. Не следует начинать терапию тенофовира дизопроксила фумаратом у детей с нарушением функции почек, а также необходимо отменить лечение у тех пациентов детского возраста, у которых нарушение функции почек развилось в течение терапии тенофовиром. Тенофовира дизопроксила фумарат может стать причиной снижения МПК. Влияние изменения МПК, связанного с тенофовира дизопроксила фумаратом на костную ткань в отдаленной перспективе и на риск переломов в будущем в настоящее время неизвестно. При обнаружении или подозрении на костную патологию у детей необходимо проконсультироваться с эндокринологом и/или нефрологом.

Эфавиренз

Эфавиренз не следует применять в качестве единственного препарата для лечения ВИЧ-инфекции, а также добавлять в качестве единственного препарата к неэффективной схеме терапии. Как и в случае других ННИОТ, при применении эфавиренза в монотерапии может быстро развиться резистентность вируса. При выборе новых антиретровирусных препаратов для применения в комбинации с эфавирензом следует учитывать возможность развития перекрестной резистентности вируса.

При назначении препаратов для одновременного применения с эфавирензом врач должен обратиться к инструкциям по медицинскому применению данных лекарственных препаратов.

На фоне проведения АРВТ нельзя исключить риск передачи ВИЧ другим лицам во время сексуального контакта или через кровь. В связи с этим следует соблюдать соответствующие меры предосторожности.

В клинических исследованиях эфавиренза наблюдались легко и умеренно выраженные высыпания, которые обычно исчезали при продолжении терапии. Прием соответствующих блокаторов гистаминовых Н₁-рецепторов и/или ГКС может улучшить переносимость и способствовать скорейшему исчезновению кожной сыпи. Если у пациентов возникает тяжелая форма сыпи, сопровождающаяся возникновением волдырей, десквамацией эпителия с вовлечением слизистых оболочек или лихорадкой, необходимо немедленно прекратить прием эфавиренза. Эфавиренз не рекомендуется пациентам, у которых была угрожающая жизни кожная реакция (например, синдром Стивенса-Джонсона). В случае прекращения терапии эфавирензом необходимо рассмотреть вопрос о прекращении приема других антиретровирусных средств, чтобы избежать появления резистентного к терапии вируса. Перед началом терапии эфавирензом у детей им может быть рекомендована соответствующая антигистаминная терапия в качестве профилактики. Эфавиренз не рекомендуется назначать пациентам, у которых ранее на фоне приема других ННИОТ развились угрожающие жизни кожные реакции (например, синдром Стивенса-Джонсона).

Имеются данные о возникновении нежелательных явлений со стороны психики у пациентов, принимавших эфавиренз. Пациенты, имеющие в анамнезе психические расстройства, находятся в группе повышенного риска по развитию серьезных нежелательных явлений со стороны психики. В частности, тяжелая депрессия наиболее часто наблюдалась у пациентов с депрессией в анамнезе. Также имеются пострегистрационные данные о случаях тяжелой депрессии, смерти в результате суицида, бреда и психозоподобного поведения. Пациентов необходимо предупредить о том, что при развитии таких симптомов, как тяжелая депрессия, психозы или суицидальные идеи, они должны немедленно сообщить об этом своему врачу. Врач должен определить возможную связь этих симптомов с приемом эфавиренза, и, если эта связь подтверждается, оценить соотношение риска для пациента при продолжении терапии и потенциальной пользы от приема препарата.

У пациентов, принимавших эфавиренз в дозе 600 мг 1 раз/сут в рамках клинических исследований, часто наблюдались следующие симптомы: головокружение, бессонница, сонливость, снижение концентрации и патология сновидений, а также встречались другие нежелательные явления. Симптомы со стороны нервной системы обычно наблюдались в течение первого или второго дня терапии и в большинстве случаев исчезали после первых 2-4 недель. Пациентов необходимо проинформировать о том, что такие симптомы, если они появляются, обычно исчезают при продолжении терапии и не являются признаком возможных нарушений со стороны психики, которые встречаются реже.

Сообщалось о судорогах у пациентов, принимавших эфавиренз, особенно у пациентов с судорогами в анамнезе. При одновременном применении противосудорожных лекарственных средств, метаболизирующихся в основном в печени, таких как фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал, следует периодически проводить определение концентраций этих препаратов в плазме крови. Исследование взаимодействия лекарственных средств показало, что при одновременном применении карбамазепина и эфавиренза концентрации карбамазепина в плазме крови снижались. Пациенты с судорожными припадками в анамнезе должны находиться под особым наблюдением.

В пострегистрационный период наблюдения было получено небольшое число сообщений о развитии печеночной недостаточности у пациентов без указаний на заболевания печени в анамнезе, а также без других выявленных факторов риска. В связи с этим рекомендуется осуществлять мониторинг активности печеночных ферментов даже у пациентов без печеночной дисфункции в анамнезе или других факторов риска.

При применении эфавиренза во время приема пищи может возрастать экспозиция эфавиренза, что может приводить к увеличению частоты нежелательных реакций. В связи с этим рекомендуется принимать эфавиренз натощак, желательно на ночь.

Синдром восстановления иммунитета наблюдался у пациентов с тяжелым иммунодефицитом в любой момент после начала проведения комбинированной АРВТ. В результате усиления иммунного ответа вследствие терапии в течение нескольких недель или месяцев от начала лечения может развиться воспалительная реакция на неактивные или остаточные оппортунистические инфекции, такие как цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции, пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci. Такие воспалительные симптомы нуждаются в дальнейшей оценке и назначении соответствующего лечения. Аутоиммунные нарушения (такие как диффузный тиреотоксический зоб) наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако время начальных проявлений сильно варьировало, и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии.

Комбинированная АРВТ ассоциирована с перераспределением подкожно-жировой клетчатки тела (липодистрофия) у ВИЧ- инфицированных пациентов. Отдаленные последствия этого явления пока неизвестны и механизм его развития изучен недостаточно. Предполагается связь между висцеральным липоматозом и применением ингибиторов протеазы и липоатрофии и применением НИОТ. Повышенный риск развития липодистрофии может быть обусловлен как индивидуальными факторами, такими как пожилой возраст, так и факторами, связанными с приемом препаратов, такими как продолжительная АРВТ и связанные с ней метаболические нарушения. В связи с этим при клиническом обследовании пациента следует проводить физикальное обследование, обращая внимание на перераспределение подкожно-жировой клетчатки, а также определять концентрацию липидов в сыворотке крови натощак и концентрацию глюкозы в крови. Нарушения липидного обмена следует корректировать в соответствии с клиническими проявлениями.

Хотя этиология остеонекроза признана многофакторной (включая применение кортикостероидов, злоупотребление алкоголем, тяжелую иммуносупрессию, повышенный ИМТ), случаи остеонекроза наблюдались преимущественно у пациентов с длительной ВИЧ-инфекцией и/или у пациентов, длительно получавших комбинированную АРВТ. Пациенты должны незамедлительно обратиться к врачу при появлении болей в суставах, снижении подвижности суставов или трудностях при ходьбе.

Эфавиренз противопоказан пациентам с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С по системе Чайлд-Пью) и не рекомендуется пациентам с поражением печени средней степени тяжести, поскольку на данный момент недостаточно данных, чтобы установить, нужна ли в таких случаях коррекция дозы. Вследствие интенсивного метаболизма эфавиренза системой цитохрома Р450 и ограниченного опыта клинического применения препарата у пациентов с хроническими заболеваниями печени следует соблюдать осторожность при назначении эфавиренза пациентам с заболеваниями печени легкой степени тяжести. При этом пациенты должны находиться под наблюдением для своевременного выявления дозозависимых нежелательных реакций, особенно со стороны нервной системы. Также через определенные интервалы времени следует проводить лабораторные анализы для оценки состояния печени.

Безопасность и эффективность эфавиренза не подтверждены у пациентов со значимыми нарушениями функции печени в анамнезе. Пациенты с хроническим гепатитом В или С, принимающие комбинированную АРВТ, входят в группу риска развития тяжелых нежелательных реакций со стороны печени, которые могут привести к летальному исходу. У пациентов с нарушением функции печени в анамнезе, включая хронический активный гепатит, повышается частота развития нарушений функции печени при комбинированной АРВТ, поэтому такие пациенты должны находиться под наблюдением в соответствии со стандартной схемой. У пациентов с ухудшением течения заболевания печени или с устойчивым увеличением активности сывороточных трансаминаз, превышающим более чем в 5 раз ВГН, польза от продолжения терапии эфавирензом должна сопоставляться с возможным риском в отношении возникновения гепатотоксичности. В отношении таких пациентов следует рассмотреть вопрос о целесообразности прерывания или отмены АРВТ.

При одновременном применении других лекарственных средств с известной гепатотоксичностью рекомендуется проводить контроль активности печеночных ферментов. Пациентам с гепатитом В или С, при назначении комбинированной противовирусной терапии следует также руководствоваться инструкциями по применению назначаемых препаратов для лечения гепатита В или С.

Фармакокинетика эфавиренза у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась, однако в связи с тем, что в неизмененном виде почками выводится менее 1% принятой дозы эфавиренза, нарушение функции почек не должно оказывать существенного влияния на выведение эфавиренза. Опыт применения эфавиренза у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью отсутствует, в связи с чем у таких пациентов следует проводить тщательный мониторинг безопасности применения препарата.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

На фоне приема эфавиренза и тенофовира может возникать головокружение. Эфавиренз может также вызывать нарушение концентрации внимания и сонливость. Пациенты должны быть проинформированы о том, что в случае появления указанных симптомов, им следует воздержаться от выполнения потенциально опасных видов деятельности, таких как управление транспортными средствами и механизмами.

Возможно усиление антигипертензивного действия при одновременном применении с метилдопой (необходим контроль АД). Несмотря на отсутствие данных, подтверждающих возможность взаимодействия, рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении с антиаритмиками и антикоагулянтами.

Индапамид

При одновременном применении индапамида и препаратов лития возможно повышение концентрации лития в плазме крови, сопровождающееся появлением признаков передозировки, (вследствие уменьшения выведения лития). При необходимости применения данной комбинации следует контролировать концентрацию лития в плазме крови.

Препараты, способные вызывать аритмию типа "пируэт": антиаритмические препараты IA класса (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид); антиаритмические препараты III класса (амиодарон, дофетилид, ибутилид) и соталол; некоторые нейролептики: фенотиазины (хлорпромазин, циамемазин, левопромазин, тиоридазин, трифтоперазин), бензамиды (амисульприд, сульпирид, сультоприд, тиаприд), бутирофеноны (дроперидол, галоперидол); другие - бепридил, цизаприд, дифеманил, эритромицин (в/в), галофантрин, мизоластин, пентамидин, спарфлоксацин, моксифлоксацин, астемизол, винкамин (в/в).

НПВС (при системном применении), включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, высокие дозы салицилатов (≥3 г/сут): возможно снижение антигипертензивного действия индапамида; при значительной потере жидкости может развиться острая почечная недостаточность (вследствие снижения скорости клубочковой фильтрации).

Применение ингибиторов АПФ у пациентов с гипонатриемией в крови (особенно у пациентов со стенозом почечной артерии) сопровождается риском развития внезапной артериальной гипотензии и/или острой почечной недостаточности.

Другие препараты, способные вызывать гипокалиемию: амфотерицин В (в/в), глюко- и минералкортикоиды (при системном применении), тетракозактид, слабительные средства, стимулирующие моторику кишечника: увеличение риска развития гипокалиемии (аддитивный эффект).

При одновременном применении с баклофеном отмечается усиление антигипертензивного эффекта.

Гипокалиемия усиливает токсическое действие сердечных гликозидов.

При одновременном применении индапамида и сердечных гликозидов следует контролировать содержания калия в плазме крови, ЭКГ, и, при необходимости, корректировать терапию.

Комбинированная терапия индапамидом и калийсберегающими диуретиками целесообразна у некоторых пациентов, однако при этом не исключается возможность развития гипокалиемии (особенно у пациентов с сахарным диабетом и пациентов с почечной недостаточностью) или гиперкалиемии.

Метформин: функциональная почечная недостаточность, которая может возникать на фоне диуретиков, особенно "петлевых", при одновременном назначении метформина повышает риск развития молочнокислого ацидоза.

Обезвоживание организма на фоне приема диуретических препаратов увеличивает риск развития острой почечной недостаточности, особенно при применении высоких доз йодсодержащих контрастных веществ. Перед применение йодсодержащих контрастных веществ пациентам необходимо компенсировать потерю жидкости.

Трициклические антидепрессанты, антипсихотические средства (нейролептики): препараты этих классов усиливают антигипертензивное действие индапамида и увеличивают риск ортостатической гипотензии (аддитивный эффект).

Соли кальция: при одновременном назначении возможно развитие гиперкальциемии вследствие снижения выведения ионов кальция почками.

Циклоспорин, такролимус: возможно увеличение концентрации креатинина в плазме крови без изменения концентрации циркулирующего циклоспорина, даже при нормальном содержании жидкости и ионов натрия.

Кортикостероидные препараты (минерало- и глюкокортикоиды), тетракозактид (при системном назначении): снижение антигипертензивного действия (задержка жидкости и ионов натрия в результате действия кортикостероидов).

Не рекомендуется одновременное применение с ингибиторами МАО вследствии значительного усиления антигипертензивного действия. Перерыв в лечении между приемом ингибиторов МАО и метопролола должен составлять не менее 14 дней.

Бета-адреноблокаторы, теофиллин, кокаин, эстрогены (задержка натрия), индометацин и лругие НПВС (задержка натрия и блокирование синтеза простагландина почками) ослабляют антигипертензивный эффект метопролола.

При одновременном применении с гипогликемическими средствами для приема внутрь возможно снижение их эффекта; с инсулином - повышение риска развития гипогликемии, усиление ее выраженности и продолжительности, маскировка некоторых симптомов гипогликемия (тахикардия, повышенное потоотделение, повышенное АД).

При одновременном применении с гипотензивными средствами, диуретиками, ингибиторами АПФ, нитроглицерином или блокаторами медленных кальциевых каналов может развиться резкое снижение АД (особая осторожность необходима при сочетании с празозином); увеличивается риск брадикардии при сочетании с эпинефрином; выраженное урежение ЧСС и угнетение AV-проводимости вплоть до полной блокады - при применении метопролола с верапамилом, дилтиаземом, резерпином, метилдопой, клонидином, гуанфацином и сердечными гликозидами, средствами для общей анестезии (наряду с кардиодепрессивным и антигипертензивным эффектами).

Одновременное в/в введение верапамила может спровоцировать остановку сердца.

Лекарственные препараты, индуцирующие или ингибирующие изофермент CYP2D6, могут оказывать влияние на концентрацию метопролола в плазме крови. Концентрация метопролола в плазме крови может возрасти при одновременном приеме с другими препаратами, являющимися субстратом для CYP2D6, например, антиаритмическими препаратами, антигистаминными препаратами, блокаторами гистаминовых H₂-рецепторов, антидепрессантами (селективные ингибиторы обратного нейронального захвата серотонина, например, пароксетин, флуоксетин, сертралин), нейролептиками и ингибиторами ЦОГ-2.

Антиаритмические препараты I класса могут приводить к суммированию отрицательного инотропного эффекта с развитием выраженных гемодинамических побочных эффектов у пациентов с нарушением функции левого желудочка (следует избегать данной комбинации у пациентов с синдромом слабости синусового узла и нарушением AV-проводимости). Хинидин ингибирует метаболизм метаболизм метопролола у пациентов с "быстрым" метаболизмом, приводя к значительному повышению концентрации метопролола в плазме крови и усилению его бета-адреноблокирующего действия.

Сочетание с амиодароном повышает риск развития выраженной синусовой брадикардии (в т.ч. через продолжительное время после отмены амиодарона, вследствие его длительного периода полувыведения).

Если метопролол и клонидин принимают одновременно, то при отмене метопролола клонидин отменяют через несколько дней (в связи с риском возникновения синдрома "отмены").

Индукторы микросомальных ферментов печени (рифампицин, барбитураты) приводят к усилению метаболизма и уменьшению эффекта. Ингибиторы (циметидин, пероральные контрацептивы, фенотиазины) - повышают концентрацию метопролола в плазме крови.

Дифенгидрамин снижает клиренс метопролола, усиливая его действие.

Одновременное применение с высокими дозами фенилпропаноламина может привести к парадоксальному повышению АД (вплоть до гипертонического криза).

Аллергены, используемые для иммунотерапии, или экстракты аллергенов для кожных проб при совместном применении с метопрололом повышают риск возникновения системных аллергических реакций или анафилаксии; йодсодержащие рентгеноконтрастные вещества для в/в введения повышают риск развития анафилактических реакций.

Снижает клиренс ксантинов (кроме дифиллина), особенно у пациентов с исходно повышенным клиренсом теофиллина под влиянием курения. Снижает клиренс лидокаина, повышает концентрацию лидокаина в плазме крови.

Усиливает и пролонгирует действие антидеполяризующих миорелаксантов; удлиняет антикоагуляционный эффект кумаринов.

При совместном применении с анксиолитиками и препаратами, обладающими снотворной активностью, антигипертензивный эффект усиливается, с этанолом - увеличивается риск выраженного снижения АД и усиливается угнетающее действие на ЦНС.

Отмечается увеличение риска нарушений периферического кровообращения - с алкалоидами спорыньи.

Калийсберегающие диуретики (спиронолактон, эплеренон, триамтерен, амилорид) или калийсодержащих солей, калиевых добавок: при одновременном применении с ингибиторами АПФ возможно развитие гиперкалиемии. Если вследствие диагностированной гипокалиемии все же показано одновременное применение этих препаратов, то их следует применять с осторожностью, при регулярном контроле содержания калия в сыворотке крови и ЭКГ.

Тиазидные или "петлевые" диуретики: предшествующее лечение диуретиками в высоких дозах может в начале терапии эналаприлом привести к снижению ОЦК и способствовать развитию артериальной гипотензии. Антигипертензивный эффект можно уменьшить, если отменить диуретик, увеличить поступление жидкости или солей в организм или начать терапию с низких доз эналаприла.

Препараты для общей анестезии: при применении с ингибиторами АПФ могут привести к усугублению ортостатической гипотензии.

Наркотические средства/трициклические антидепрессанты/психотропные препараты/барбитураты: может иметь место развитие ортостатической гипотензии.

Другие гипотензивные препараты (альфа- и бета-адреноблокаторы, блокаторы медленных кальциевых каналов): антигипертензивный эффект может суммироваться или потенцироваться. Требуется осторожность при лечении нитроглицерином в различных лекарственных формах и другими нитратами или другими вазодилататорами.

Циметидин: повышенный риск развития коллапса.

Циклоспорин: при одновременном применении с ингибиторами АПФ повышается риск развития нарушения функции почек.

Аллопуринол, прокаинамид, цитостатики или иммунодепрессанты: при одновременном применении с ингибиторами АПФ повышается риск развития реакций повышенной чувствительности, лейкопении.

Гипогликемические средства: в редких случаях ингибиторы АПФ могут усиливать гипогликемическое действие инсулина и гипогликемических средств для приема внутрь (например, производных сульфонилмочевины) у пациентов сахарным диабетом. В этих случаях при одновременном применении ингибиторов АПФ может потребоваться снижение дозы гипогликемического средства.

Симпатомиметики способны уменьшать антигипертензивное действие ингибиторов АПФ. Для подтверждения антигипертензивного действия таким пациентам следует находиться под тщательным медицинским контролем.

Антациды уменьшают биодоступность ингибиторов АПФ при одновременном применении.

При одновременном применении с препаратом золота (натрия ауротиомалат) для в/в введения у пациентов наблюдались: "приливы" крови к коже лица, тошнота, рвота, а также артериальная гипотензия. Артериальную гипотензию можно расценить как усиление эффекта ингибиторов АПФ под влиянием препарата золота.

В литературе сообщалось, что блокада РААС у пациентов с установленным диагнозом атеросклероза, сердечной недостаточностью, или сахарным диабетом с поражением органов-мишеней, ассоциирована с более высокой частотой развития артериальной гипотензии, обморока, гиперкалиемии и нарушением функции почек (в т.ч. развитием острой почечной недостаточности) по сравнению с применением однокомпонентной блокадой РААС. Вопрос о применении двойной блокады РААС (например, путем одновременного применения ингибитора АПФ с антагонистом рецепторов к ангиотензину II) должен решаться в каждом случае индивидуально при тщательном контроле функции почек.

Ламивудин

Одновременное применение комбинации триметоприм + сульфаметоксазол в дозе 160 мг + 800 мг (ко-тримоксазол) приводит к повышению экспозиции ламивудина на 40%, что обусловлено наличием триметоприма. Однако, за исключением пациентов с почечной недостаточностью, коррекция дозы ламивудина не требуется. Ламивудин не оказывает влияние на фармакокинетику триметоприма или сульфаметоксазола. В случае, когда одновременное применение ко-тримоксазола является оправданным, пациенты должны находиться под клиническим наблюдением. Следует избегать совместного применения ламивудина с ко-тримоксазолом в высоких дозах для лечения пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii, и токсоплазмоза.

Следует учитывать возможность взаимодействия ламивудина с другими одновременно применяемыми лекарственными препаратами, особенно с теми, у которых основным механизмом выведения является активная канальцевая секреция через систему транспорта органических катионов (например, триметоприм).

При одновременном применении ламивудина и зидовудина наблюдается умеренное (на 28%) увеличение C_max зидовудина в плазме крови, при этом общая экспозиция (AUC) существенно не изменяется. Зидовудин не влияет на фармакокинетику ламивудина. Данную комбинацию не следует принимать одновременно с другими аналогами цитидина, такими как эмтрицитабин, в связи с его сходством с данными препаратами. Кроме того, данную комбинацию не следует принимать с любыми другими лекарственными препаратами, содержащими ламивудин.

In vitro ламивудин ингибирует внутриклеточное фосфорилирование кладрибина, что обусловливает потенциальный риск потери эффективности кладрибина в случае комбинирования в условиях клинической практики. Некоторые клинические данные также подтверждают возможность взаимодействия между ламивудином и кладрибином. Поэтому одновременное применение ламивудина и кладрибина не рекомендуется.

Цитохром CYP3A не вовлечен в метаболизм ламивудина, поэтому взаимодействие с лекарственными препаратами, которые метаболизируются этой системой (например, с ингибиторами протеазы), маловероятно.

Одновременное применение раствора сорбитола (3.2 г, 10.2 г, 13.4 г) с однократной дозой ламивудина 300 мг в форме раствора для приема внутрь у взрослых здоровых добровольцев приводило к дозозависимому снижению экспозиции ламивудина (AUC_∞) на 14%, 32% и 36% и C_max ламивудина на 28%, 52% и 55%. По возможности следует избегать одновременного применения ламивудина и сорбитолсодержащих препаратов, либо следует рассмотреть возможность более частого контроля вирусной нагрузки ВИЧ-1 в случаях, когда невозможно избежать длительного одновременного применения этих препаратов.

Тенофовира дизопроксила фумарат

На основании результатов экспериментов in vitro и известного пути выведения тенофовира возможность взаимодействия, опосредованного CYP450, при участии тенофовира и других лекарственных средств низкая.

Данную комбинацию не следует применять с другими лекарственными средствами, содержащими тенофовира дизопроксила фумарат или тенофовира алафенамид.

Одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина не рекомендуется.

Поскольку тенофовир выводится преимущественно почками, одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата с лекарственными препаратами, снижающими почечную функцию или конкурирующими за активную канальцевую секрецию путем транспортных белков hOAT1, hOAT3 или MRP4 (например, с цидофовиром), может повышать концентрацию тенофовира в сыворотке крови и/или лекарственных препаратов, принимаемых одновременно.

Необходимо избегать одновременного применения тенофовира дизопроксила фумарата с применением нефротоксических лекарственных средств (например, аминогликозидов, амфотерицина В, фоскарнета, ганцикловира, пентамидина, ванкомицина, цидофовира и интерлейкина-2) или после недавнего применения нефротоксических лекарственных средств.

Учитывая, что такролимус может влиять на функцию почек, рекомендуется тщательное наблюдение при его одновременном применении с тенофовира дизопроксила фумаратом.

При одновременном применении с ингибиторами протеазы (атазанавир/ритонавир, лопинавир/ритонавир, дарунавир/ритонавир) увеличенная экспозиция тенофовира может усиливать связанные с тенофовиром нежелательные явления, включая патологию почек. Необходимо тщательно контролировать функцию почек.

Одновременное применение тенофовира и диданозина не рекомендуется.

Тенофовир противопоказано применять одновременно с адефовиром.

Повышение концентрации тенофовира в плазме при совместном применении тенофовира дизопроксил фумарата, комбинации ледипасвир/софосбувир и атазанавир/ритонавир может усилить нежелательные реакции, связанные с тенофовира дизопроксила фумаратом, в т.ч. нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей. Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата при совместном применении с препаратом ледипасвир/софосбувир и фармакокинетическим усилителем (бустером) (например, ритонавиром или кобицистатом) не установлена. Это сочетание следует применять с осторожностью при частом контроле функции почек, если отсутствуют другие варианты лечения.

Повышение концентрации тенофовира в плазме при совместном применении тенофовира дизопроксила фумарата, комбинации ледипасвир/софосбувир и дарунавир/ритонавир может усилить нежелательные реакции, связанные с тенофовира дизопроксила фумаратом, в т.ч. нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей. Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата при совместном применении с препаратом ледипасвир/софосбувир и фармакокинетическим усилителем (бустером) (например, ритонавиром или кобицистатом) не установлена. Это сочетание следует применять с осторожностью, при частом контроле функции почек, если отсутствуют другие варианты лечения.

При применении комбинации ледипасвир/софосбувир + эфавиренз/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат повышение экспозиции тенофовира может усилить нежелательные реакции, связанные с тенофовира дизопроксил фумаратом, в т.ч. нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей. Следует тщательно следить за функцией почек.

При применении комбинации ледипасвир/софосбувир + эмтрицитабин/рилпивирин/тенофовира дизопроксила фумарат повышение экспозиции тенофовира может усилить нежелательные реакции, связанные с тенофовира дизопроксил фумаратом, в т.ч. нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей. Следует тщательно следить за функцией почек.

При применении комбинации ледипасвир/софосбувир + долутегравир + эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат повышение экспозиции тенофовира может усилить нежелательные реакции, связанные с тенофовира дизопроксил фумаратом, в т.ч. нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей. Следует тщательно следить за функцией почек.

Повышение концентрации тенофовира в плазме при совместном применении тенофовира дизопроксила фумарата, комбинации велпатасвир/софосбувир и атазанавир/ритонавир может усилить нежелательные реакции, связанные с тенофовира дизопроксила фумаратом, в т.ч. нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей. Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата при совместном применении с препаратом велпатасвир/софосбувир и фармакокинетическим усилителем (бустером) (например, ритонавиром или кобицистатом) не установлена. Это сочетание следует использовать с осторожностью при частом контроле функции почек.

Повышение концентрации тенофовира в плазме при совместном применении тенофовира дизопроксила фумарата, комбинации велпатасвир/софосбувир и дарунанавир/ритонавир может усилить нежелательные реакции, связанные с тенофовира дизопроксила фумаратом, в т.ч. нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей. Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата при совместном применении с препаратом велпатасвир/софосбувир и фармакокинетическим усилителем (бустером) (например, ритонавиром или кобицистатом) не установлена. Это сочетание следует применять с осторожностью при частом контроле функции почек.

Повышение концентрации тенофовира в плазме при совместном применении тенофовира дизопроксила фумарата, комбинации велпатасвир/софосбувир и лопинавир/ритонавир может усилить нежелательные реакции, связанные с тенофовира дизопроксила фумаратом, в т.ч. нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей. Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата при совместном применении с комбинацией велпатасвир/софосбувир и фармакокинетическим усилителем (бустером) (например, ритонавиром или кобицистатом) не установлена. Это сочетание следует использовать с осторожностью при частом контроле функции почек.

При применении комбинации софосбувир/велпатасвир + ралтегравир + эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат повышение экспозиции тенофовира может усилить нежелательные реакции, связанные с тенофовира дизопроксил фумаратом, в т.ч. нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей. Следует тщательно следить за функцией почек.

Одновременный прием препаратов софосбувир/велпатасвир и эфавиренз может снизить концентрации велпатасвира в плазме. Одновременный прием препарата софосбувир/велпатасвир с режимами терапии, включающими эфавиренз, не рекомендуется.

При применении комбинации софосбувир/велпатасвир + эмтрицитабин/рилпивирин/тенофовира дизопроксила фумарат повышение экспозиции тенофовира может усилить нежелательные реакции, связанные с тенофовира дизопроксил фумаратом, в т.ч. нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей. Следует тщательно следить за функцией почек.

Повышение концентрации тенофовира в плазме при совместном применении тенофовира дизопроксила фумарата, препаратов велпатасвир/воксилапревир/софосбувир и лопинавир/ритонавир может усилить нежелательные реакции, связанные с тенофовира дизопроксила фумаратом, в т.ч. нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей. Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата при совместном применении с препаратом велпатасвир/воксилапревир/софосбувир и фармакокинетическим усилителем (бустером) (например, ритонавиром или кобицистатом) не установлена. Комбинацию следует применять с осторожностью, с частым мониторингом функции почек.

Тенофовира дизопроксила фумарат следует принимать одновременно с пищей, поскольку пища повышает биодоступность тенофовира.

Эфавиренз

Эфавиренз in vivo является индуктором изоферментов CYP3A4, CYP2B6 и УДФ-ГТ1А1. Концентрация в плазме крови соединений, которые являются субстратами данных изоферментов, может снижаться при одновременном применении с эфавирензом. В то же время in vitro эфавиренз ингибировал изофермент CYP3A4. Теоретически это может привести к увеличению экспозиции субстратов CYP3A4, поэтому следует соблюдать осторожность при применении субстратов CYP3A4 с узким терапевтическим окном.

Экспозиция эфавиренза может увеличиться при применении препарата одновременно с некоторыми лекарственными препаратами (например, ритонавиром) или пищевыми продуктами (например, с грейпфрутовым соком), которые ингибируют изоферменты CYP3A4 или CYP2B6. Препараты на основе экстракта гинкго билоба, которые индуцируют данные изоферменты, могут приводить к снижению концентрации эфавиренза в плазме крови.

Пациентам, принимающим эфавиренз, не следует принимать препараты/продукты, содержащие зверобой продырявленный. Концентрация эфавиренза в плазме крови может снижаться при одновременном применении со зверобоем продырявленным, поскольку он вызывает индукцию ферментов и/или транспортных белков, ответственных за метаболизм лекарственных средств. Если пациент уже принимает препараты/продукты, содержащие зверобой продырявленный, то применение последнего следует отменить, проверить концентрацию вируса в крови и, если это возможно, концентрацию эфавиренза в крови. После отмены препаратов/продуктов, содержащих зверобой продырявленный, концентрация эфавиренза может повыситься и тогда потребуется коррекция дозы эфавиренза. Влияние зверобоя продырявленного, связанное с индукцией ферментов, может сохраняться в течение не менее 2 недель после его отмены.

Одновременное применение эфавиренза с атазанавиром/ритонавиром не рекомендуется. Если требуется одновременное применение атазанавира с ННИОТ, необходимо рассмотреть целесообразность увеличения дозы атазанавира до 400 мг и ритонавира до 200 мг, в комбинации с эфавирензом, с обеспечением тщательного клинического мониторинга.

Одновременный прием эфавиренза и дарунавира/ритонавира (800 мг/100 мг 1 раз/сут) может привести к снижению C_min дарунавира. Если эфавиренз необходимо применять одновременно с дарунавиром/ритонавиром, следует применять комбинацию дарунавир/ритонавир в режиме 600 мг/100мг 2 раза/сут. Однако такую комбинацию следует назначать с осторожностью.

Применение комбинации фосампренавир/саквинавир/эфавиренз не рекомендуется, поскольку ожидается значимое снижение экспозиции обоих ингибиторов протеазы ВИЧ.

Хотя клиническая значимость снижения концентрации индинавира не установлена, наблюдавшееся фармакокинетическое взаимодействие должно приниматься во внимание при выборе режима терапии, включающего одновременно эфавиренз и индинавир.

При одновременном назначении комбинации лопинавир/ритонавир с эфавирензом следует рассмотреть целесообразность увеличения доз лопинавира и ритонавира в мягких капсулах или в растворе для приема внутрь на 33% (по 4 капсулы/~6.5 мл 2 раза/сут вместо 3 капсул/5 мл 2 раза/сут). Однако следует соблюдать осторожность, поскольку такая коррекция дозы для некоторых пациентов может оказаться недостаточной.

При одновременном применении с эфавирензом по 600 мг 1 раз/сут доза лопинавира и ритонавира в таблетках должна быть увеличена до 500/125 мг 2 раза/сут.

При назначении эфавиренза с ритонавиром в низких дозах следует учитывать возможность увеличения частоты связанных с эфавирензом нежелательных явлений вследствие возможного фармакодинамического взаимодействия.

Применение эфавиренза в комбинации с саквинавиром в качестве единственного ингибитора протеазы ВИЧ не рекомендуется.

Поскольку применение двух ННИОТ не обеспечивает преимущества с точки зрения эффективности и безопасности, одновременное применение эфавиренза и другого средства из группы ННИОТ не рекомендуется.

При совместном применении телапревира и эфавиренза рекомендуется увеличить дозу телапревира до 1125 мг каждые 8 ч.

Одновременный прием симепревира с эфавирензом приводит к существенному снижению концентрации симепревира в плазме вследствие индукции CYP3A эфавирензом, что может привести к потере терапевтического эффекта симепревира. Совместное применение симепревира и эфавиренза не рекомендуется.

Клиническая значимость изменений концентрации кларитромицина в плазме крови при одновременном применении с эфавирензом не установлена. Вместо кларитромицина следует рассмотреть возможность применения другого антибиотика, например, азитромицина.

Суточная доза рифабутина должна быть увеличена на 50%, если планируется одновременное применение с эфавирензом. Следует также рассмотреть целесообразность удвоения дозы рифабутина при применении рифабутина 2 или 3 раза в неделю в комбинации с эфавирензом. Клинический эффект такой коррекции дозы не изучен. При коррекции дозы также следует учитывать индивидуальную переносимость и вирусологический ответ.

Если эфавиренз применяется одновременно с рифампицином у пациентов с массой тела 50 кг и более, суточную дозу эфавиренза следует увеличить до 800 мг, чтобы обеспечить экспозицию, сходную с таковой при применении эфавиренза в суточной дозе 600 мг без рифампицина. Клинический эффект такой коррекции дозы не изучен. При коррекции дозы также следует учитывать индивидуальную переносимость и вирусологический ответ.

Поскольку нельзя выработать рекомендаций по режиму дозирования итраконазола, следует рассмотреть возможность применения альтернативных противогрибковых лекарственных средств.

Следует избегать одновременного применения позаконазола и эфавиренза, если только ожидаемая польза для пациента не превышает возможный риск.

При одновременном применении эфавиренза с вориконазолом поддерживающая доза вориконазола должна быть увеличена до 400 мг 2 раза/сут, а доза эфавиренза снижена до 300 мг 1 раз/сут. Если применение вориконазола будет прекращено, то доза эфавиренза должна быть восстановлена до начальной. Следует иметь в виду, что таблетки с низкой дозой эфавиренза в РФ не зарегистрированы.

По возможности следует избегать одновременного применения атовахона/прогуанила с эфавирензом.

Возможно снижение антималярийного эффекта вследствие снижения концентрации артеметера, дигидроартемизинина или люмефантрина при совместном применении с эфавирензом. Следует соблюдать осторожность при совместном применении эфавиренза с артеметером/люмефантрином.

Маловероятно, что при применении эфавиренза с лекарственными средствами, которые влияют на pH желудочного содержимого, изменится всасываемость эфавиренза.

При одновременном применении с эфавирензом может потребоваться коррекция дозы варфарина/аценокумарола.

Отсутствуют данные, на основании которых можно разработать рекомендации по режиму дозирования при одновременном применении карбамазепина и эфавиренза. Следует рассмотреть возможность применения другого противосудорожного лекарственного средства. Рекомендуется проводить периодический мониторинг концентрации карбамазепина в плазме крови.

Если эфавиренз применяется одновременно с противосудорожными препаратами, являющимися субстратами изоферментов CYP450 (фенитоин, фенобарбитал), необходимо осуществлять периодический мониторинг концентраций противосудорожных препаратов в крови.

При одновременном применении с вальпроевой кислотой коррекция дозы эфавиренза не требуется. Пациенты должны находиться под наблюдением для контроля судорожных припадков.

При одновременном применении с эфавирензом увеличение дозы сертралина должно проводиться с учетом клинического ответа. Коррекция дозы эфавиренза не требуется.

При совместном применении с эфавирензом увеличение дозы бупропиона должно проводиться с учетом клинического ответа, однако доза не должна превышать максимально рекомендуемую дозу. Коррекция дозы эфавиренза не требуется.

Вопрос о необходимости коррекции дозы дилтиазема, верапамила, фелодипина, нифедипина и никардипина при одновременном применении с эфавирензом решается с учетом клинического ответа (см. инструкцию по медицинскому применению соответствующих лекарственных средств).

При одновременном применении эфавиренза и аторвастатина или симвастатина следует осуществлять периодический мониторинг концентрации холестерина в крови. Может потребоваться коррекция дозы аторвастатина или симвастатина. Коррекция дозы эфавиренза не требуется.

При одновременном применении с эфавирензом в дополнение к гормональным контрацептивам необходимо использовать надежный метод барьерной контрацепции.

При одновременном применении с эфавирензом можно ожидать снижения экспозиции иммунодепрессанта (индукция CYP3A4). Может потребоваться коррекция дозы иммунодепрессанта. Рекомендуется осуществлять тщательный мониторинг концентраций иммунодепрессанта в крови в течение не менее 2 недель (до установления стабильных концентраций) с момента начала терапии эфавирензом или с момента его отмены.

В исследовании с участием ВИЧ-инфицированных пациентов, которые вводили себе наркотические средства в/в, установлено, что одновременное применение эфавиренза и метадона в плазме крови приводило к появлению симптомов отмены опиатов. Чтобы уменьшить выраженность симптомов отмены, дозу метадона увеличивали в среднем на 22%. Пациенты должны находиться под наблюдением для своевременного выявления симптомов отмены. При необходимости дозу метадона следует увеличить, чтобы уменьшить выраженность симптомов отмены.