Гипотэф и Миотокс

Артериальная гипертензия 1 и 2 степени тяжести у пациентов старше 45 лет.

Взрослые и дети старше 2 лет: симптоматическое лечение фокальной спастичности.

Взрослые: идиопатическая гиперактивность мочевого пузыря, недержание мочи, обусловленное нейрогенной гиперактивностью детрузора; блефароспазм, гипергидроз подмышечной области, гемифациальный спазм, паралитическое косоглазие, спастическая кривошея; хроническая мигрень; временное улучшение внешнего вида гиперкинетических складок (мимических морщин) лица от умеренной до выраженной степени у взрослых до 65 лет, когда выраженность этих морщин оказывает серьезное психологическое влияние на пациента.

Дозы и точки для инъекций определяются индивидуально для каждого пациента в соответствии с характером, выраженностью и локализацией мышечной гиперактивности. В ряде случаев для более точной локализации инъецируемых мышц применяется ЭМГ-контроль.

Повышенная чувствительность к компонентам комбинации; острая фаза геморрагического инсульта, тяжелая ИБС, тяжелые нарушения ритма сердца; кардиогенный шок; AV-блокада II и III степени (без искусственного водителя ритма); синоатриальная блокада, синдром слабости синусового узла, выраженная брадикардия (ЧСС менее 50 уд./мин), тяжелые нарушения периферического кровообращения, сердечная недостаточность в стадии декомпенсации; гиперреактивность бронхов (например, при тяжелой бронхиальной астме пациентам, получающим постоянную или интермиттирующую терапию инотропными препаратами, действующими на бета-адренорецепторы, ХОБЛ в стадии обострения); стенокардия Принцметала; артериальная гипотензия (в случае применения при вторичной профилактике инфаркта миокарда - систолическое АД менее 100 мм рт.ст.); при подозрении на острый инфаркт миокарда (ЧСС меньше 45 уд./мин, интервал PQ более 0.24 сек или систолическое АД менее 100 мм рт.ст.); феохромоцитома (без одновременного применения альфа-адреноблокаторов); одновременный прием ингибиторов МАО; тяжелые нарушения функции почек (КК менее 30 мл/мин) и/или печени (в т.ч. с энцефалопатией); гипокалиемия; ангионевротический отек (отек Квинке) в анамнезе, связанный с приемом ингибитора АПФ; наследственный/идиопатический ангионевротический отек; одновременное применение с алискиреном; беременность, период грудного вскармливания; возраст до 18 лет, применение у пациентов моложе 45 (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью

При одновременном применении с другими гипотензивными препаратами или препаратами, удлиняющими интервал QT, нарушении функции печени, плохой переносимостью алкалоидов барвинка малого; сахарный диабет, гиперурикемия (особенно сопровождающаяся подагрой и уратным нефролитиазом), гипонатриемия и другие нарушения водно-электролитного баланса, умеренная печеночная и/или почечная недостаточность, асцит, ИБС, хроническая сердечная недостаточность, одновременный прием препаратов, удлиняющих интервал QT, гиперпаратиреоз, у ослабленных пациентов с увеличенным интервалом QT на ЭКГ или получающих сочетанную терапию с другими антиаритмическими средствами; метаболический ацидоз, нарушение функции печени и/или почек (КК менее 40 мл/мин), миастения, AV-блокада I степени, тиреотоксикоз, депрессия (в т.ч. и в анамнезе), псориаз, аллергические реакции в анамнезе (возможно увеличение чувствительности к аллергенам, утяжеление артериальной гипертензии и снижение терапевтического ответа на адреналин), бронхиальная астма, ХОБЛ, эмфизема легких, хронический обструктивный бронхит, облитерирующие заболевания периферических сосудов ("перемежающаяся" хромота, синдром Рейно), пожилой возраст (старше 60 лет); системные заболевания соединительной ткани (в т.ч., системная красная волчанка, склеродермия), терапия иммунодепрессантами (риск развития нейтропении, агранулоцитоза), угнетение костномозгового кроветворения, сниженный ОЦК (прием диуретиков, бессолевая диета, рвота, диарея), ИБС, цереброваскулярные заболевания, реноваскулярная гипертензия, хроническая сердечная недостаточность (IV ФК по классификации NYHA), пожилой возраст (старше 60 лет); проведение гемодиализа с использованием высокопроточных мембран (например, AN69 ) или десенсибилизация, аферез ЛПНП, стеноз почечной артерии (в т.ч., двусторонний), состояние после трансплантации почек; стеноз аортального клапана/гипертрофическая кардиомиопатия, гиперкалиемия.

Повышенная чувствительность к ботулиническому токсину типа А; Миастения, миастенические и миастеноподобные синдромы (в т.ч. синдром Ламберта-Итона), воспалительный процесс в месте предполагаемой инъекции (инъекций); повышенная температура тела; острая фаза инфекционных и неинфекционных заболеваний; беременность, грудное вскармливание; возраст до 2 лет для показания "Спастичность верхней и нижней конечностей у детей 2-17 лет с детским церебральным параличом", возраст до 7 лет для показания "Спастичность нижних конечностей с преимущественным вовлечением четырехглавой мышцы бедра" (эффективность и безопасность не определены); возраст до 18 лет по остальным показаниям (эффективность и безопасность не определены).

В зависимости от области инъекции: выраженный гравитационный птоз тканей лица, выраженные "грыжи" в области верхних и нижних век, инфекция мочевыводящих путей на момент лечения, острая задержка мочи на момент лечения в отсутствие стандартной катетеризации, отказ/неспособность пациента пройти при необходимости катетеризацию мочевого пузыря после лечения.

С осторожностью

Пациенты пожилого возраста с отягощенным анамнезом и сопутствующей лекарственной терапией; дисфагия и аспирация в анамнезе; дети с тяжелыми неврологическими нарушениями, дисфагией, заболеванием легких или недавно перенесших аспирационную пневмонию; пациенты с отягощенным анамнезом;
выраженная слабость или атрофия в мышце, в которую планируется вводить данное средство; пациенты с периферической моторной невропатией (например, при боковом амиотрофическом склерозе или моторной невропатии); субклинические или клинические признаки нарушения нервно-мышечной передачи (например, при миастении гравис или синдроме Ламберта-Итона);
при введении в непосредственной близости от легких, особенно их верхушек; у пациентов, имеющих высокий риск развития закрытоугольной глаукомы, включая анатомическое сужение угла передней камеры.

Винпоцетин

Со стороны нервной системы: редко - головокружение, головная боль, бессонница, сонливость, слабость.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - замедление внутрижелудочковой проводимости, депрессия сегмента ST и удлинение интервала QT, выраженное снижение АД, тахикардия, экстрасистолия.

Со стороны пищеварительной системы: редко - сухость слизистой оболочки полости рта, тошнота, изжога.

Со стороны кожных покровов: редко - повышенное потоотделение, аллергические реакции.

Индапамид

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко - выраженное снижение АД; неуточненной частоты - аритмия типа "пируэт" (возможно со смертельным исходом); неуточненной частоты - увеличение интервала QT на ЭКГ.

Со стороны органов кроветворения: очень редко - тромбоцитопения, лейкопения, апластическая анемия, гемолитическая анемия, гемолитическая анемия.

Со стороны мочевыделительной системы: очень редко - почечная недостаточность.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - рвота; редко - тошнота, запор, сухость слизистой оболочки полости рта; очень редко - панкреатит, нарушение функции печени; неуточненной частоты - возможность развития печеночной энцефалопатии в случае печеночной недостаточности, гепатит, повышение активности "печеночных" трансаминаз.

Со стороны кожных покровов: реакции повышенной чувствительности, в основном дерматологические, у пациентов с предрасположенностью к

Аллергические реакции: нечасто - геморрагический васкулит; очень редко - ангионевротический отек и/или крапивница.

Со стороны кожных покровов: часто - макуло-папулезная сыпь; очень редко - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз; в единичных случаях - реакции фоточувствительности.

Со стороны обмена веществ: очень редко - гиперкальциемия; неуточненной частоты - гипонатриемия, сопровождающаяся гиповолемией, приводящей к дегидратации и ортостатической гипотензии; одновременная гипохлоремия может привести к метаболическому алкалозу - у пациентов с острой формой системной красной волчанки возможно ухудшение течения заболевания; очень редко - гиперкальциемия; повышение концентрации мочевой кислоты и глюкозы в крови, снижение содержания калия и развитие гипокалиемии, особенно значимое для пациентов, относящихся к группе компенсаторного характера (вероятность и тяжесть данного эффекта низка).

Метопролол

Со стороны органов кроветворения: очень редко - тромбоцитопения, лейкопения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - синусовая брадикардия, постуральные нарушения (очень редко сопровождающиеся обмороком), "похолодание" конечностей, ощущение сердцебиения; нечасто - временное усиление симптомов сердечной недостаточности, AV-блокада I степени; кардиогенный шок у пациентов с острым инфарктом миокарда, периферические отеки, боли в области сердца; редко - гангрена у пациентов с предшествующими тяжелыми нарушениями периферического кровообращения.

Со стороны нервной системы: очень часто - повышенная утомляемость; часто - головная боль, головокружение; нечасто - парестезии, судороги, депрессия, снижение концентрации внимания, сонливость или бессонница, ночные кошмары; редко - повышенная нервная возбудимость, тревожность, импотенция/сексуальная дисфункция, болезнь Пейрони; очень редко - амнезия/нарушение слуха и шум в ушах.

Со стороны органов чувств: редко - нарушения зрения, сухость и/или раздражение глаз, конъюнктивит, нарушение слуха и шум в ушах.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, боли в животе, диарея, запор; нечасто - рвота; редко - сухость слизистой оболочки полости рта; очень редко - нарушение вкусовых ощущений.

Со стороны печени: редко - нарушения функции печени, повышение активности "печеночных" трансаминаз; очень редко - гепатит.

Со стороны кожных покровов: нечасто - крапивница, повышенное потоотделение; редко - алопеция; очень редко - фотосенсибилизация, обострение симптомов тиреотоксикоза.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка при физическом усилии; нечасто - бронхоспазм; редко - ринит.

Со стороны эндокринной системы: редко - гипо-, гипергликемия у пациентов сахарным диабетом I типа, маскировка симптомов тиреотоксикоза.

Со стороны костно-мышечной системы: очень редко - артралгия.

Со стороны обмена веществ: нечасто - увеличение массы тела; редко - усугубление течения латентнопротекающего сахарного диабета.

Лабораторные показатели: очень редко - снижение концентрации холестерина высокой плотности и повышение триглицеридов в плазме крови.

Эналаприл

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: редко - снижение гемоглобина и гематокрита; очень редко - угнетение функции костного мозга, анемия, тромбоцитопения, лейкопения, нейтропения и агранулоцитоз, гемолитическая анемия, лимфаденопатия, эозинофилия, аутоиммунные заболевания.

Со стороны эндокринной системы: редко - синдром неадекватной секреции АДГ.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение, обморок; нечасто - бессонница, тревожность, паническое состояние, растерянность, депрессия, нарушения сна, кошмарные сновидения, сонливость; редко - парестезии, нарушение памяти, периферическая невропатия, тремор, мигрень, спутанность сознания.

Со стороны органа зрения: редко - нарушения зрения, конъюнктивит, снижение остроты зрения, сухость и жжение глаз.

Со стороны органа слуха: нечасто - вертиго, шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - выраженное снижение АД, ортостатическая гипотензия; нечасто - ощущение сердцебиения, боль в груди, аритмии (фибрилляция предсердий, синусовая брадикардия, тахикардия, фибрилляция желудочков), стенокардия, AV-блокада II степени, нарушение мозгового кровообращения, инфаркт миокарда.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель; нечасто - ринит, заложенность носа; очень редко - синусит, фарингит, ларингит, боль в горле, охриплость, одышка, бронхит, инфильтраты в легких, бронхоспазм/бронхиальная астма.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, диарея; нечасто - боль в животе, запор; редко - сухость слизистой оболочки полости рта, стоматит, метеоризм, рвота, гастрит, нарушение вкуса, язвенная болезнь, афтозные язвы; очень редко - панкреатит, кишечная непроходимость, интестициальный ангионевротический отек.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - повышение активности печеночных трансаминаз, повышение концентрации билирубина; очень редко - нарушение функции печени, гепатит гепатоцеллюлярный или холестатический, желтуха.

Аллергические реакции: редко - ангионевротический отек лица, конечностей, губ, языка, голосовых складок и/или гортани, дисфония, крапивница.

Со стороны кожных покровов: нечасто - кожная сыпь, зуд; редко - алопеция, псориаз, дерматит, сухость кожи; очень редко - псевдолимфома, пузырчатка; токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема, фотосенсибилизация.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - нарушение функции почек; редко - уремия, острая почечная недостаточность, протеинурия; очень редко - олигурия, анурия.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - мышечные спазмы, боль в спине, боль в ногах, миалгия; нечасто - боль в руках, артралгия, костно-мышечная боль, тугоподвижность и припухлость суставов.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто - импотенция; редко - гинекомастия.

Со стороны обмена веществ: часто - гиперкалиемия; нечасто - повышение температуры тела, незначительное повышение концентрации мочевины и креатинина; редко - гипергликемия.

Прочие: часто - астения, повышенная утомляемость; редко - носовое кровотечение, васкулит, синдром Рейно, "приливы" крови к коже лица. Описан симптомокомплекс, который может включать лихорадку, миалгию и артралгию, серозит, васкулит, повышение скорости оседания эритроцитов, лейкоцитоз и эозинофилию, кожную сыпь, положительный тест на антинуклеарные антитела.

Характер побочных реакций зависит от дозы и области введения лекарственного средства.

Со стороны иммунной системы: очень редко - аллергические реакции немедленного и замедленного типа.

Со стороны нервной системы: очень часто - птоз брови; часто - головная боль, головокружение, дискомфорт в голове; нечасто - гипестезия, парестезия, асимметрия углов рта; редко - головокружение, сонливость, нарушение координации; очень редко - трудность смыкания век, лагофтальм, парез мимической мускулатуры, паралич мимической мускулатуры, нарушение артикуляции, онемение губ; возможно - плексопатия плечевого сплетения, дисфония, дизартрия, парез лица, мышечная слабость, миастения гравис, периферическая невропатия, судороги, обмороки и паралич лица. Перечисленные реакции могут возникать в зависимости от области введения.

Нарушения психики: часто - чувство напряженности, бессонница; редко - депрессия.

Со стороны органа зрения: очень часто - отек век; редко - офтальмоплегический синдром; очень редко - нарушение аккомодации, сухость в глазах, фотофобия и повышенная слезоотделение.

Со стороны пищеварительной системы: часто - дисфагия; редко - тошнота; возможно - боль в животе, диарея, запор, сухость во рту, рвота.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - мышечная слабость; нечасто - артралгия, боли в конечности, боль в шее; очень редко - опущение межбровной области, латеральных участков бровей, птоз.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: часто - компенсаторное потоотделение; нечасто - кожный зуд; возможно - алопеция, псориазоформный дерматит, многоформная эритема, гипергидроз, мадароз, зуд и сыпь.

Со стороны обмена веществ: возможно - анорексия.

Со стороны дыхательной системы: возможно - аспирационная пневмония (в некоторых случаях с летальным исходом), диспноэ, бронхоспазм, угнетение дыхания и дыхательная недостаточность.

Общие расстройства: часто - гриппоподобный синдром; редко - кратковременное повышение температуры тела до субфебрильных значений (до 37.5°С).

Местные реакции: часто - боль в месте инъекции, раздражение и отек, уплотнение, эритема, стянутость кожи, гиперемия в месте введения; нечасто - микрогематомы, экхимозы, точечный кератит; очень редко - разлитая гиперемия.

Комбинированное антигипертензивное средство, дозы активных компонентов которого в 2-4 раза ниже терапевтических для каждого компонента. Антигипертензивный эффект достигается за счет одновременного воздействия на большую часть стадий, обуславливающих развитие артериальной гипертензии, приводящего к релаксации сосудов (эналаприл, винпоцетин), снижению количества жидкости в организме (индапамид) и нормализации сердечной деятельности (метопролол). Данная комбинация препятствует повышению тонуса мозговых оболочек, в т.ч. и при ишемическом поражении головного мозга - состоянии, характерном для весьма широкого спектра заболеваний, а также для лиц преклонного возраста. Введение в комбинацию винпоцетина способствует ограничению развития перекисного окисления липидов, поддержанию парциального давления кислорода в мозге, оказывает противоотечное действие и улучшает умственную деятельность при артериальной гипертензии в сочетании с ишемией головного мозга.

Винпоцетин - полусинтетическое производное алкалоида девинкана, содержащегося в растении барвинок; активное вещество - этиловый эфир аповинкаминовой кислоты. Винпоцетин улучшает мозговое кровообращение, активирует метаболические процессы в ЦНС. Обладает значительным протективным действием в отношение высших функций мозга, оказывает выраженный церебропротективный эффект. Винпоцетин интенсивно и селективно усиливает мозговой кровоток. Фармакологические эффекты препарата реализуются за счет нескольких механизмов. Винпоцетин значительно улучшает микроциркуляцию головного мозга, тормозит агрегацию тромбоцитов, уменьшает повышенную вязкость крови. Оказывает непосредственное воздействие на мозговой метаболизм, угнетая цАМФ, тормозя тем самым темпы расщепления цАМФ. Уровень цАМФ повышается также и в результате опосредованного влияния винпоцетина на синтез цАМФ через повышение уровня норадреналина и дофамина в мозговой ткани, которые, в свою очередь, усиливают активность аденилатциклазы - катализатора последней стадии синтеза цАМФ. Винпоцетин улучшает переносимость гипоксии клетками головного мозга, способствуя транспорту кислорода к тканям, вследствие уменьшения сродства к нему эритроцитов, усиливая поглощение и метаболизм глюкозы. Метаболизм глюкозы переключается на энергетически более выгодное, аэробное направление. Винпоцетин тормозит вход кальция во внутриклеточное пространство или в синаптосомы, индуцированные деполяризацией, и освобождение внутриклеточного кальция. Винпоцетин сочетает в себе сосудистое и метаболическое действие, способствует нормализации венозного оттока на фоне снижения сопротивления мозговых сосудов.

Индапамид - тиазидоподобный диуретик, производное сульфаниламида, ингибирует обратную абсорбцию натрия в кортикальном сегменте петли нефрона, увеличивает выведение почками натрия, хлора, кальция и магния. Оказывает гипотензивное действие и обладает вазодилатирующей активностью. Индапамид снижает чувствительность сосудистой стенки к норадреналину и ангиотензину II; стимулирует синтез простагландина Е2, обладающего сосудорасширяющим и гипотензивным эффектами; угнетает ток кальция в гладкомышечные клетки сосудистой стенки и, таким образом, уменьшает ОПСС. Этот механизм приводит к уменьшению вазоконстрикции и нормализации АД.

Метопролол действует преимущественно на β₁-адренорецепторы сердца, не обладает внутренней симпатомиметической и мембраностабилизирующей активностью. Уменьшает стимулирующее влияние на сердце симпатической иннервации, оказывает антиангинальное, антигипертензивное, антиаритмическое действие. Селективно блокирует β-адренорецепторы. Урежает ЧСС, замедляет AV-проводимость, снижает сократимость и возбудимость миокарда. Снижение АД происходит за счет этих механизмов, а также за счет подавления секреции активности ренина крови. Кроме того, происходит снижение давления в системе воротной вены за счет уменьшения печеночного и мезентериального кровотока. Эффект метопролола развивается через 1 ч после приема внутрь.

Эналаприл ингибирует АПФ, способствующий превращению ангиотензина I в ангиотензин II, уменьшает концентрацию альдостерона в крови, повышает высвобождение ренина, улучшает функционирование калликреин-кининовой системы, стимулирует высвобождение простагландинов и эндотелиального релаксирующего фактора, угнетает симпатическую нервную систему. В совокупности эти эффекты устраняют спазм и расширяют периферические артерии, снижают ОПСС, систолическое и диастолическое АД, пост- и преднагрузку на миокард. Расширяет артерии в большей степени, чем вены, при этом рефлекторного увеличения ЧСС не отмечается. Антигипертензивный эффект более выражен при высокой концентрации ренина в плазме крови, чем при нормальной или сниженной. Снижение АД в терапевтических пределах не оказывает влияния на мозговое кровообращение. Улучшает кровоснабжение ишемизированного миокарда. Усиливает почечный кровоток, при этом скорость клубочковой фильтрации не изменяется. У пациентов с исходно сниженной клубочковой фильтрацией ее скорость обычно увеличивается.

Миорелаксант. Представляет собой выделенный из Clostridium botulinum типа А ботулинический токсин в комплексе с гемагглютинином. Молекула активного вещества состоит из связанных дисульфидным мостиком тяжелой (с молекулярной массой 100 000 дальтон) и легкой (с молекулярной массой 50 000 дальтон) цепей. Тяжелая цепь имеет высокое сродство к связыванию со специфическими рецепторами, расположенными на поверхности нейронов-мишеней. Легкая цепь обладает Zn²⁺-зависимой протеазной активностью, специфичной по отношению к цитоплазматическим участкам синаптосомальносвязанного протеина, имеющего молекулярную массу 25 000 дальтон (SNAP-25) и участвующего в процессах экзоцитоза. Первый этап действия ботулинического токсина типа A - специфическое связывание молекулы с пресинаптической мембраной, этот процесс занимает 30 мин. Второй этап - интернализация связанного токсина в цитозоль посредством эндоцитоза. После интернализации легкая цепь действует как Zn²⁺-зависимая протеаза цитозоля, избирательно расщепляя SNAP-25, что на третьем этапе приводит к блокаде высвобождения ацетилхолина из пресинаптических терминалей холинергических нейронов. Конечным эффектом этого процесса является стойкая хемоденервация.

При в/м введении ботулинического токсина типа А развиваются 2 эффекта: прямое ингибирование экстрафузальных мышечных волокон посредством ингибирования альфа-мотонейронов на уровне нервно-мышечного синапса и ингибирование активности мышечных веретен посредством торможения гамма-мотонейронного холинергического синапса на интрафузальном волокне. Уменьшение гамма-активности ведет к расслаблению интрафузальных волокон мышечного веретена и снижает активность 1a-афферентов. Это приводит к снижению активности мышечных рецепторов растяжения, а также - эфферентной активности альфа- и гамма-мотонейронов. Клиническими проявлениями являются выраженное расслабление мышц в месте инъекции и значительное уменьшение боли в них. Наряду с процессом денервации в этих мышцах протекает процесс реиннервации путем появления боковых отростков нервных терминалей, что приводит к восстановлению мышечных сокращений через 4-6 мес после инъекции.

Винпоцетин быстро и полностью абсорбируется из ЖКТ. Биодоступность составляет 57%. Значение терапевтической концентрации винпоцетина в плазме крови составляет от 10 до 20 нг/мл. Легко проходит через гистогематические барьеры (в т.ч. ГЭБ, плацентарный), выделяется с грудным молоком. Интенсивно метаболизируется, основными метаболитами являются аповинкаминовая кислота и гидроксивинпоцетин. T_1/2 - около 5 ч. Большая часть винпоцетина выводится почками в виде метаболитов. В неизменном виде выводится в небольшом количестве.

Индапамид после приема внутрь быстро и полностью абсорбируется из ЖКТ. Биодоступность - высокая (93%). C_max индапамида создается через 1-2 ч после приема внутрь. В плазме крови на 71-79% связывается с белками крови, может сорбироваться и эритроцитами;

Метопролол после приема внутрь быстро всасывается из ЖКТ, C_max достигается течение 1.17 ч. Проникает через ГЭБ и плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком. Интенсивно биотрансформируется в печени с образованием метаболитов - о-десметилметопролола и α-гидроксиметопролола. T_1/2 составляет 2.15 ч. Выводится почками главным образом в виде метаболитов, около 3% - в неизмененном виде.

Эналаприл после приема внутрь абсорбируется из ЖКТ (60%). C_max в плазме достигается через 3-4 ч после приема, равновесная концентрация - через 4 дня. Снижение АД проявляется через 1 ч после приема, достигает максимума к 6 ч и продолжается в течение 1 сут. Проникает через плацентарный барьер. Подвергается биотрансформации в печени с образованием метаболита - эналаприлата, C_max которого определяется через 4 ч. T_1/2 составляет 11 ч. Выводится преимущественно почками (до 40% выводится в виде эналаприлата). В течение 24 ч выводится до 90% введенного количества.

Гемагглютинин-комплекс ботулинического токсина типа A в течение некоторого времени концентрируется в месте его в/м введения, прежде чем попадает в системный кровоток. В дальнейшем активное вещество очень быстро метаболизируется с образованием более простых молекулярных структур.

Выводится в виде метаболитов преимущественно почками.

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

Противопоказан к применению при беременности и в период грудного вскармливания.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Применяется у детей старше 2 лет по показаниям.

С осторожностью применять у пациентов пожилого возраста с отягощенным анамнезом и сопутствующей лекарственной терапией.

При одновременном применении с препаратами удлиняющими интервал QT, необходим периодический контроль ЭКГ.

Наиболее тщательный контроль показан у пациентов, с тяжелой сердечной недостаточностью, ИБС и заболеваниями сосудов мозга, у которых резкое снижение АД может привести к инфаркту миокарда, инсульту или нарушению функции почек, а также у пациентов с циррозом печени.

У пациентов сахарным диабетом крайне важно контролировать концентрацию глюкозы в крови, особенно при наличии гипокалиемии. При сахарном диабете может маскировать тахикардию, вызванную гипогликемией.

У пациентов, принимающих сердечные гликозиды, слабительные средства, на фоне гиперальдостеронизма, а также у пациентов пожилого возраста (старше 60 лет) показан тщательный контроль содержания калия и креатинина.

Возможно появление ортостатической гипотензии, которая может провоцироваться приемом алкоголя, барбитуратами, наркотическими препаратами и одновременным приемом других гипотензивных средств.

Может маскировать некоторые клинические проявления тиреотоксикоза (например, тахикардию).

Гиперкальциемия на фоне приема данной комбинации может быть следствием ранее не диагностированного гиперпаратиреоза.

Значительная дегидратация может привести к развитию острой почечной недостаточности (снижение клубочковой фильтрации). Пациентам необходимо компенсировать потерю жидкости и в начале лечения тщательно контролировать функцию почек.

На фоне приема данной комбинации возможен положительный результат при проведении допинг-контроля, что обусловлено присутствием индапамида.

Пациентам с артериальной гипертензией и гипонатриемией (вследствие приема диуретиков) необходимо за 3 дня до начала приема ингибиторов АПФ прекратить прием диуретиков (при необходимости прием диуретиков можно возобновить несколько позже), либо им назначают начальные низкие дозы ингибиторов АПФ.

Производные сульфонамида могут обострять течение системной красной волчанки (необходимо иметь в виду при применении данной комбинации).

Пациентам, принимающим бета-адреноблокаторы, не следует вводить в/в блокаторы медленных кальциевых каналов типа верапамила. Контроль состояния пациентов, принимающих бета-адреноблокаторы, включает регулярное наблюдение за ЧСС и АД, концентрацией глюкозы крови у пациентов сахарным диабетом. При необходимости, для пациентов сахарным диабетом, дозу инсулина или гипогликемических средств, назначаемых внутрь, следует подобрать индивидуально. Следует обучить пациента методике подсчета ЧСС и проинструктировать о необходимости врачебной консультации при ЧСС менее 50 уд./мин.

Пациентам со стенокардией Принцметала, не рекомендуется назначать неселективные бета-адреноблокаторы.

У пациентов, принимающих бета-адреноблокаторы, анафилактический шок протекает в более тяжелой форме.

Возможно усиление выраженности реакций гиперчувствительности (на фоне отягощенного аллергологического анамнеза) и отсутствие эффекта от введения обычных доз эпинефрина (адреналина).

Данная комбинация может усилить симптомы нарушения периферического артериального кровообращения. Отмену лечения проводят постепенно, сокращая дозу в течение 14 дней. При резком прекращении лечения может возникнуть синдром "отмены" (усиление приступов стенокардии, повышение АД). Особое внимание при отмене данной комбинации необходимо уделить пациентам со стенокардией.

Пациенты, пользующиеся контактными линзами, должны учитывать, что на фоне лечения бета-адреноблокаторами возможно уменьшение продукции слезной жидкости.

Метопролол может маскировать некоторые клинические проявления гипертиреоза (например, тахикардию). Резкая отмена у пациентов с тиреотоксикозом противопоказана, поскольку способна усилить симптоматику.

При сахарном диабете может маскировать тахикардию, вызванную гипогликемией. В отличие от неселективных бета-адреноблокаторов практически не усиливает вызванную инсулином гипогликемию и не задерживает восстановление концентрации глюкозы крови до нормального уровня.

При необходимости назначения пациентам с бронхиальной астмой, в качестве сопутствующей терапии должна быть назначена терапия бета₂-адреномиметиком. Необходимо назначать минимально эффективную дозу метопролола, при этом может потребоваться увеличение дозы бета₂-адреномиметика.

Пациентам с феохромоцитомой, параллельно с метопрололом, следует назначать альфа-адреноблокатор.

При необходимости проведения хирургического вмешательства необходимо предупредить врача-анестезиолога о проводимой терапии (выбор средства для общей анестезии с минимальным отрицательным инотропным действием), отмена препарата не рекомендуется.

Препараты, снижающие запасы катехоламинов (например, резерпин), могут усилить действие бета-адреноблокаторов, поэтому пациенты, принимающие такие сочетания препаратов, должны находиться под постоянным наблюдением врача на предмет выявления чрезмерного снижения АД и брадикардии.

У пациентов пожилого возраста рекомендуется регулярно осуществлять контроль функции печени.

Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью рекомендуется осуществлять контроль функции почек.

Следует проводить особый контроль состояния пациентов с депрессивными расстройствами, принимающими метопролол; в случае развития депрессии, вызванной приемом бета-адреноблокаторов, рекомендуется прекратить терапию.

Имеются отдельные сообщения о развитии длительных, угрожающих жизни анафилактоидных реакций у больных, получающих ингибиторы АПФ во время десенсибилизирующей терапии ядом перепончатокрылых насекомых (пчелы, осы). Ингибиторы АПФ необходимо применять с осторожностью у больных с отягощенным аллергологическим анамнезом или склонностью к аллергическим реакциям, проходящих процедуры десенсибилизации. Следует избегать назначения ингибитора АПФ пациентам, получающим иммунотерапию ядом перепончатокрылых насекомых. Тем не менее, анафилактоидной реакции можно избежать путем временной отмены ингибитора АПФ не менее чем за 24 ч до начала процедуры десенсибилизации.

В редких случаях у пациентов, получающих ингибиторы АПФ, при проведении афереза ЛПНП с использованием сульфата декстрана могут развиваться угрожающие жизни анафилактоидные реакции. Для предотвращения анафилактоидной реакции следует временно прекращать терапию ингибиторами АПФ перед каждой процедурой афереза.

У пациентов, получающих ингибиторы АПФ, при проведении гемодиализа с использованием высокопроточных мембран (например, AN69 ) были отмечены анафилактоидные реакции. Поэтому желательно использовать мембрану другого типа или применять гипотензивное средство другой фармакотерапевтической группы.

Ингибиторы АПФ должны с осторожностью назначаться больным с обструкцией выходного отверстия левого желудочка.

Гиперкалиемия может развиваться во время лечения ингибиторами АПФ, в т.ч. и периндоприлом. Факторами риска гиперкалиемии являются почечная недостаточность, нарушение функции почек, пожилой возраст (старше 60 лет), сахарный диабет, некоторые сопутствующие состояния (дегидратация, острая декомпенсация хронической сердечной недостаточности, метаболический ацидоз), одновременный прием калийсберегающих диуретиков (таких как спиронолактон, эплеренон, триамтерен, амилорид), а также препаратов калия или калийсодержащих заменителей пищевой соли, а также применение других средств, способствующих повышению содержания ионов калия в плазме крови (например, гепарин). Применение препаратов калия, калийсберегающих заменителей пищевой соли может привести к значительному повышению содержания ионов калия в крови, особенно у пациентов со сниженной функцией почек. Гиперкалиемия может привести к серьезным, иногда фатальным нарушениям ритма сердца. Если необходим комбинированный прием указанных выше средств, лечение должно проводиться с осторожностью, на фоне регулярного контроля содержания калия в сыворотке крови.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Инъекции ботулинического токсина типа А должен проводить высококвалифицированный врач, имеющий специальную подготовку и разрешение от фирмы-производителя.

Осложнения после инъекции исключительно редки и могут наступить при травме иглой жизненно важных структур (нервов, сосудов, трахеи) в случае неквалифицированного выполнения процедуры. Осложнений в виде анафилаксии не описано, тем не менее при проведении инъекции необходимо иметь средства для неотложного купирования анафилактических реакций.

Следует оценить соотношение риска и пользы для конкретного пациента, прежде чем приступать к лечению данным средством.

Не следует превышать рекомендуемые дозы и частоту введения данного средства в связи с потенциальным риском передозировки, чрезмерной мышечной слабости, дистантного распространения токсина и формирования нейтрализующих антител. При первичном курсе лечение необходимо начинать с самой низкой рекомендуемой дозы для конкретного показания к применению.

Врачи и пациенты должны быть осведомлены, что побочные эффекты могут возникнуть, несмотря на хорошую переносимость предыдущих инъекций. Необходимо соблюдать осторожность и внимательность при каждой процедуре.

Были зарегистрированы побочные эффекты, связанные с распространением токсина от места введения, иногда с летальным исходом, связанным в некоторых случаях с дисфагией, пневмонией и/или выраженной мышечной слабостью. Данные симптомы согласуются с механизмом действия ботулинического токсина и появляются в период от нескольких часов до нескольких недель после инъекции. Риск возникновения этих побочных эффектов наиболее высок у пациентов с сопутствующими заболеваниями и состояниями, предрасполагающими к развитию данных симптомов, в т.ч. у детей и взрослых, получающих лечение по поводу спастичности в высоких дозах.

Пациенты, получающие препарат в терапевтических дозах, могут также испытывать выраженную мышечную слабость

Было сообщено о дисфагии, последовавшей за инъекциями в участки помимо мышц шеи.

Пациенты, имеющие субклинические или клинические признаки нарушения нервно-мышечной передачи, например, при миастении gravis или синдроме Ламберта-Итона, пациенты с периферическими моторными нейропатическими заболеваниями (например, боковым амиотрофическим склерозом или моторной невропатией), а также пациенты с сопутствующей неврологической патологией могут иметь повышенную чувствительность к данной группе препаратов даже в терапевтических дозах, что может приводить к развитию выраженной мышечной слабости и высокому риску возникновения клинически значимых системных эффектов, включая тяжелую дисфагию и нарушения дыхания. В таких случаях данное средство следует применять под контролем специалиста и только тогда, когда польза от лечения превышает риск.

Пациентам и лицам, осуществляющим уход, следует рекомендовать немедленно обратиться за медицинской помощью в случае возникновения нарушений глотания, речи или дыхания.

Как и при любом методе лечения, дающем ранее обездвиженным больным возможность вернуться к физической активности, пациента следует предупредить о важности восстанавливать активность постепенно.

Перед инъекцией необходимо уточнить анатомию соответствующих областей и любые изменения анатомии в результате предшествовавших операций; следует избегать инъекций в легко повреждаемые анатомические структуры.

Пневмоторакс, связанный с процедурой инъекции, наблюдался после введения данного средства в область грудной клетки. Необходимо соблюдать осторожность, проводя инъекции в области легких (особенно их верхушек) или других легкоранимых анатомических структур.

Серьезные побочные реакции, в т.ч. со смертельным исходом, отмечались у пациентов, которым данное средство вводили по неутвержденным показаниям - инъекции непосредственно в слюнные железы, оро-лингво-фарингеальную область, пищевод и желудок. У некоторых пациентов была предшествующая дисфагия или выраженная слабость.

Необходимо соблюдать осторожность при слабости или атрофии мышц, в которые планируется введение препарата.

Описаны редкие нежелательные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы, включая аритмии и инфаркт миокарда, в некоторых случаях с летальным исходом. У части этих пациентов изначально присутствовали факторы риска, в т.ч. заболевания сердечно-сосудистой системы.

Формирование нейтрализующих антител к ботулиническому токсину может снижать его эффективность.

По данным клинических исследований, введение данного средства с большей частотой и в больших дозах может приводить к росту случаев формирования антител. Потенциальное формирование антител может быть минимизировано путем введения наименьших эффективных доз с максимальными клинически допустимыми интервалами между инъекциями.

Клинические флюктуации при повторном применении ботулинических токсинов могут быть результатом различий в технике разведения используемого лекарственного препарата, интервалах между инъекциями и инъецируемых мышцах, а также небольших колебаний значений активности препарата, определяемой биологическим методом.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Поскольку данное средство может вызывать астению, мышечную слабость, головокружение и расстройства зрения может создаваться опасность при управлении транспортными средствами и механизмами.

Возможно усиление антигипертензивного действия при одновременном применении с метилдопой (необходим контроль АД). Несмотря на отсутствие данных, подтверждающих возможность взаимодействия, рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении с антиаритмиками и антикоагулянтами.

Индапамид

При одновременном применении индапамида и препаратов лития возможно повышение концентрации лития в плазме крови, сопровождающееся появлением признаков передозировки, (вследствие уменьшения выведения лития). При необходимости применения данной комбинации следует контролировать концентрацию лития в плазме крови.

Препараты, способные вызывать аритмию типа "пируэт": антиаритмические препараты IA класса (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид); антиаритмические препараты III класса (амиодарон, дофетилид, ибутилид) и соталол; некоторые нейролептики: фенотиазины (хлорпромазин, циамемазин, левопромазин, тиоридазин, трифтоперазин), бензамиды (амисульприд, сульпирид, сультоприд, тиаприд), бутирофеноны (дроперидол, галоперидол); другие - бепридил, цизаприд, дифеманил, эритромицин (в/в), галофантрин, мизоластин, пентамидин, спарфлоксацин, моксифлоксацин, астемизол, винкамин (в/в).

НПВС (при системном применении), включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, высокие дозы салицилатов (≥3 г/сут): возможно снижение антигипертензивного действия индапамида; при значительной потере жидкости может развиться острая почечная недостаточность (вследствие снижения скорости клубочковой фильтрации).

Применение ингибиторов АПФ у пациентов с гипонатриемией в крови (особенно у пациентов со стенозом почечной артерии) сопровождается риском развития внезапной артериальной гипотензии и/или острой почечной недостаточности.

Другие препараты, способные вызывать гипокалиемию: амфотерицин В (в/в), глюко- и минералкортикоиды (при системном применении), тетракозактид, слабительные средства, стимулирующие моторику кишечника: увеличение риска развития гипокалиемии (аддитивный эффект).

При одновременном применении с баклофеном отмечается усиление антигипертензивного эффекта.

Гипокалиемия усиливает токсическое действие сердечных гликозидов.

При одновременном применении индапамида и сердечных гликозидов следует контролировать содержания калия в плазме крови, ЭКГ, и, при необходимости, корректировать терапию.

Комбинированная терапия индапамидом и калийсберегающими диуретиками целесообразна у некоторых пациентов, однако при этом не исключается возможность развития гипокалиемии (особенно у пациентов с сахарным диабетом и пациентов с почечной недостаточностью) или гиперкалиемии.

Метформин: функциональная почечная недостаточность, которая может возникать на фоне диуретиков, особенно "петлевых", при одновременном назначении метформина повышает риск развития молочнокислого ацидоза.

Обезвоживание организма на фоне приема диуретических препаратов увеличивает риск развития острой почечной недостаточности, особенно при применении высоких доз йодсодержащих контрастных веществ. Перед применение йодсодержащих контрастных веществ пациентам необходимо компенсировать потерю жидкости.

Трициклические антидепрессанты, антипсихотические средства (нейролептики): препараты этих классов усиливают антигипертензивное действие индапамида и увеличивают риск ортостатической гипотензии (аддитивный эффект).

Соли кальция: при одновременном назначении возможно развитие гиперкальциемии вследствие снижения выведения ионов кальция почками.

Циклоспорин, такролимус: возможно увеличение концентрации креатинина в плазме крови без изменения концентрации циркулирующего циклоспорина, даже при нормальном содержании жидкости и ионов натрия.

Кортикостероидные препараты (минерало- и глюкокортикоиды), тетракозактид (при системном назначении): снижение антигипертензивного действия (задержка жидкости и ионов натрия в результате действия кортикостероидов).

Не рекомендуется одновременное применение с ингибиторами МАО вследствии значительного усиления антигипертензивного действия. Перерыв в лечении между приемом ингибиторов МАО и метопролола должен составлять не менее 14 дней.

Бета-адреноблокаторы, теофиллин, кокаин, эстрогены (задержка натрия), индометацин и лругие НПВС (задержка натрия и блокирование синтеза простагландина почками) ослабляют антигипертензивный эффект метопролола.

При одновременном применении с гипогликемическими средствами для приема внутрь возможно снижение их эффекта; с инсулином - повышение риска развития гипогликемии, усиление ее выраженности и продолжительности, маскировка некоторых симптомов гипогликемия (тахикардия, повышенное потоотделение, повышенное АД).

При одновременном применении с гипотензивными средствами, диуретиками, ингибиторами АПФ, нитроглицерином или блокаторами медленных кальциевых каналов может развиться резкое снижение АД (особая осторожность необходима при сочетании с празозином); увеличивается риск брадикардии при сочетании с эпинефрином; выраженное урежение ЧСС и угнетение AV-проводимости вплоть до полной блокады - при применении метопролола с верапамилом, дилтиаземом, резерпином, метилдопой, клонидином, гуанфацином и сердечными гликозидами, средствами для общей анестезии (наряду с кардиодепрессивным и антигипертензивным эффектами).

Одновременное в/в введение верапамила может спровоцировать остановку сердца.

Лекарственные препараты, индуцирующие или ингибирующие изофермент CYP2D6, могут оказывать влияние на концентрацию метопролола в плазме крови. Концентрация метопролола в плазме крови может возрасти при одновременном приеме с другими препаратами, являющимися субстратом для CYP2D6, например, антиаритмическими препаратами, антигистаминными препаратами, блокаторами гистаминовых H₂-рецепторов, антидепрессантами (селективные ингибиторы обратного нейронального захвата серотонина, например, пароксетин, флуоксетин, сертралин), нейролептиками и ингибиторами ЦОГ-2.

Антиаритмические препараты I класса могут приводить к суммированию отрицательного инотропного эффекта с развитием выраженных гемодинамических побочных эффектов у пациентов с нарушением функции левого желудочка (следует избегать данной комбинации у пациентов с синдромом слабости синусового узла и нарушением AV-проводимости). Хинидин ингибирует метаболизм метаболизм метопролола у пациентов с "быстрым" метаболизмом, приводя к значительному повышению концентрации метопролола в плазме крови и усилению его бета-адреноблокирующего действия.

Сочетание с амиодароном повышает риск развития выраженной синусовой брадикардии (в т.ч. через продолжительное время после отмены амиодарона, вследствие его длительного периода полувыведения).

Если метопролол и клонидин принимают одновременно, то при отмене метопролола клонидин отменяют через несколько дней (в связи с риском возникновения синдрома "отмены").

Индукторы микросомальных ферментов печени (рифампицин, барбитураты) приводят к усилению метаболизма и уменьшению эффекта. Ингибиторы (циметидин, пероральные контрацептивы, фенотиазины) - повышают концентрацию метопролола в плазме крови.

Дифенгидрамин снижает клиренс метопролола, усиливая его действие.

Одновременное применение с высокими дозами фенилпропаноламина может привести к парадоксальному повышению АД (вплоть до гипертонического криза).

Аллергены, используемые для иммунотерапии, или экстракты аллергенов для кожных проб при совместном применении с метопрололом повышают риск возникновения системных аллергических реакций или анафилаксии; йодсодержащие рентгеноконтрастные вещества для в/в введения повышают риск развития анафилактических реакций.

Снижает клиренс ксантинов (кроме дифиллина), особенно у пациентов с исходно повышенным клиренсом теофиллина под влиянием курения. Снижает клиренс лидокаина, повышает концентрацию лидокаина в плазме крови.

Усиливает и пролонгирует действие антидеполяризующих миорелаксантов; удлиняет антикоагуляционный эффект кумаринов.

При совместном применении с анксиолитиками и препаратами, обладающими снотворной активностью, антигипертензивный эффект усиливается, с этанолом - увеличивается риск выраженного снижения АД и усиливается угнетающее действие на ЦНС.

Отмечается увеличение риска нарушений периферического кровообращения - с алкалоидами спорыньи.

Калийсберегающие диуретики (спиронолактон, эплеренон, триамтерен, амилорид) или калийсодержащих солей, калиевых добавок: при одновременном применении с ингибиторами АПФ возможно развитие гиперкалиемии. Если вследствие диагностированной гипокалиемии все же показано одновременное применение этих препаратов, то их следует применять с осторожностью, при регулярном контроле содержания калия в сыворотке крови и ЭКГ.

Тиазидные или "петлевые" диуретики: предшествующее лечение диуретиками в высоких дозах может в начале терапии эналаприлом привести к снижению ОЦК и способствовать развитию артериальной гипотензии. Антигипертензивный эффект можно уменьшить, если отменить диуретик, увеличить поступление жидкости или солей в организм или начать терапию с низких доз эналаприла.

Препараты для общей анестезии: при применении с ингибиторами АПФ могут привести к усугублению ортостатической гипотензии.

Наркотические средства/трициклические антидепрессанты/психотропные препараты/барбитураты: может иметь место развитие ортостатической гипотензии.

Другие гипотензивные препараты (альфа- и бета-адреноблокаторы, блокаторы медленных кальциевых каналов): антигипертензивный эффект может суммироваться или потенцироваться. Требуется осторожность при лечении нитроглицерином в различных лекарственных формах и другими нитратами или другими вазодилататорами.

Циметидин: повышенный риск развития коллапса.

Циклоспорин: при одновременном применении с ингибиторами АПФ повышается риск развития нарушения функции почек.

Аллопуринол, прокаинамид, цитостатики или иммунодепрессанты: при одновременном применении с ингибиторами АПФ повышается риск развития реакций повышенной чувствительности, лейкопении.

Гипогликемические средства: в редких случаях ингибиторы АПФ могут усиливать гипогликемическое действие инсулина и гипогликемических средств для приема внутрь (например, производных сульфонилмочевины) у пациентов сахарным диабетом. В этих случаях при одновременном применении ингибиторов АПФ может потребоваться снижение дозы гипогликемического средства.

Симпатомиметики способны уменьшать антигипертензивное действие ингибиторов АПФ. Для подтверждения антигипертензивного действия таким пациентам следует находиться под тщательным медицинским контролем.

Антациды уменьшают биодоступность ингибиторов АПФ при одновременном применении.

При одновременном применении с препаратом золота (натрия ауротиомалат) для в/в введения у пациентов наблюдались: "приливы" крови к коже лица, тошнота, рвота, а также артериальная гипотензия. Артериальную гипотензию можно расценить как усиление эффекта ингибиторов АПФ под влиянием препарата золота.

В литературе сообщалось, что блокада РААС у пациентов с установленным диагнозом атеросклероза, сердечной недостаточностью, или сахарным диабетом с поражением органов-мишеней, ассоциирована с более высокой частотой развития артериальной гипотензии, обморока, гиперкалиемии и нарушением функции почек (в т.ч. развитием острой почечной недостаточности) по сравнению с применением однокомпонентной блокадой РААС. Вопрос о применении двойной блокады РААС (например, путем одновременного применения ингибитора АПФ с антагонистом рецепторов к ангиотензину II) должен решаться в каждом случае индивидуально при тщательном контроле функции почек.

Действие ботулинического токсина типа А усиливается при одновременном применении антибиотиков группы аминогликозидов, эритромицина, тетрациклина, линкомицина, полимиксинов, средств, уменьшающих нервно-мышечную передачу (в т.ч. курареподобных миорелаксантов).

Эффект введения различных серотипов ботулинического нейротоксина одновременно или с интервалом в несколько месяцев неизвестен. Возможно усугубление нейромышечной слабости при введении другого ботулинического токсина до исчезновения эффектов ранее введенного ботулинического токсина.