Глауламид и Диферелин

Повышенное внутриглазное давление при открытоугольной глаукоме и псевдоэксфолиативной глаукоме при недостаточной эффективности монотерапии.

Рак предстательной железы:

• лечение местно-распространенного рака предстательной железы в монотерапии или в качестве адъювантного средства на фоне лучевой терапии;
• лечение метастатического рака предстательной железы.

Генитальный и экстрагенитальный эндометриоз (стадии I-IV).

Для местного применения. Закапывать по 1 капле в конъюнктивальный мешок глаза (или обоих глаз) 2 раза/сут.

В случае если препарат, содержащий данную комбинацию, назначается в качестве замены другого офтальмологического препарата для лечения глаукомы, последний необходимо отменить за 1 день до начала терапии препаратом, содержащим данную комбинацию.

В случае совместного применения с другими местными офтальмологическими препаратами введение препарата, содержащего данную комбинацию, следует проводить с интервалом 10 мин.

При носослезной окклюзии (закрывании век) на 2 мин после закапывания препарата, содержащего данную комбинацию, происходит снижение его системной абсорбции, что может привести к усилению местного действия.

Длительность лечения устанавливает врач в зависимости от клинического состояния пациента.

Препарат вводят только в/м.

При раке предстательной железы Диферелин вводят в дозе 3.75 мг (1 инъекция) каждые 4 недели, длительно.

При преждевременном половом созревании препарат назначают пациентам с массой тела более 20 кг по 3.75 мг каждые 28 дней, пациентам с массой тела менее 20 кг - по 1.875 мг каждые 28 дней.

При эндометриозе препарат вводят в дозе 3.75 мг 1 раз в 4 недели. Инъекцию проводят в первые 5 дней менструального цикла. Продолжительность лечения - не более 6 мес.

При женском бесплодии препарат назначают в дозе 3.75 мг (1 инъекция) на 2-й день цикла. Связь с гонадотропинами следует контролировать после десенсибилизации гипофиза (концентрация эстрогенов в плазме крови менее 50 пкг/мл обычно определяется через 15 дней после инъекции препарата Диферелин ).

При фибромиоме матки препарат следует вводить в первые 5 дней менструального цикла. Препарат назначают по 3.75 мг каждые 4 недели. Длительность курса лечения составляет 3 мес для пациенток, готовящихся к операции.

Правила приготовления и введения суспензии

Суспензию для в/м введения готовят путем растворения лиофилизата в прилагаемом растворителе непосредственно перед введением. Перемешивать содержимое флакона следует с осторожностью до получения однородной суспензии.

О случаях осуществления неполной инъекции, приводящих к потере большего количества суспензии, чем обычно остается в шприце для инъекции, необходимо сообщить лечащему врачу.

Введение должно осуществляться в строгом соответствии с инструкцией.

Пациент должен находиться в положении лежа. Продезинфицируйте кожу ягодицы.

1. Разломайте шейку ампулы (точка на лицевой стороне сверху).
2. Наберите растворитель в шприц с иглой.
3. Снимите защитную пластиковую крышку с верхней части флакона.
4. Перенесите растворитель во флакон с лиофилизатом.
5. Потяните иглу так, чтобы она оставалась во флаконе, но не касалась суспензии.
6. Не переворачивая флакон, аккуратно взболтайте содержимое до получения однородной суспензии.
7. Проверьте отсутствие агломератов до того, как наберете суспензию в шприц (в случае отсутствия агломератов, взболтайте до полной однородности).
8. Не переворачивая флакон, наберите в шприц всю суспензию.
9. Снимите иглу, использованную для приготовления суспензии, и плотно прикрепите другую иглу на кончик шприца. Держитесь только за цветной наконечник.
10. Удалите воздух из шприца.
11. Незамедлительно сделайте инъекцию в ягодичную мышцу.
12. Утилизируйте иглы в контейнерах, предназначенных для острых предметов.

Гиперреактивность дыхательных путей; бронхиальная астма (в т.ч. в анамнезе); тяжелая ХОБЛ; синусовая брадикардия; СССУ; синоатриальная блокада; AV-блокада II-III степени; тяжелая сердечная недостаточность; кардиогенный шок; почечная недостаточность тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин); гиперхлоремический ацидоз; дистрофические процессы в роговице; беременность; лактация (грудное вскармливание); детский и подростковый возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к компонентам лекарственного средства.

С осторожностью

Сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе, включая сердечную недостаточность, AV-блокаду I степени; ХОБЛ легкой и средней степени тяжести; тяжелые нарушения периферического кровообращения (тяжелые формы болезни Рейно или синдрома Рейно); печеночная недостаточность; сахарный диабет; уролитиаз (в т.ч. в анамнезе); гипертиреоз; нарушения со стороны роговицы; пациенты пожилого возраста.

• повышенная чувствительность к трипторелину, другим компонентам препарата или другим аналогам ГнР.

У мужчин:

• гормононезависимый рак предстательной железы, состояние после предшествующей хирургической тестикулэктомии.

У женщин:

• беременность;
• период лактации (грудное вскармливание).

С осторожностью следует назначать препарат при остеопорозе, женщинам с синдромом поликистоза яичников.

Известны следующие возможные нежелательные реакции действующих компонентов комбинации.

Дорзоламид

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, астения/усталость, парестезии.

Со стороны органа зрения: воспаление века, слезотечение, раздражение и шелушение века, иридоциклит, точечный кератит, транзиторная миопия (проходящая после отмены препарата).

Аллергические реакции: ангионевротический отек, бронхоспазм, крапивница, зуд, сыпь.

Со стороны дыхательной системы: носовое кровотечение.

Тимолол (местное применение)

Нарушения психики: депрессия.

Со стороны иммунной системы: анафилаксия, ангионевротический отек, крапивница, локальная или генерализованная сыпь.

Со стороны нервной системы: звон в ушах, парестезии, головная боль, астения, усталость, головокружение, бессонница, ночные кошмары, снижение памяти, нарастание симптомов миастении.

Со стороны дыхательной системы: бронхоспазм (преимущественно у пациентов с предшествующей бронхообструктивной патологией), кашель, боль в груди.

Со стороны органа зрения: конъюнктивит, блефарит, кератит, снижение чувствительности роговицы, синдром сухого глаза; расстройства зрения, включающие изменения преломляющей способности глаза (в ряде случаев из-за отмены миотиков), диплопия, птоз.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмия, остановка сердца, снижение АД, обморок, синдром Рейно, снижение температуры рук и ног.

Со стороны пищеварительной системы: диарея, диспепсия, сухость во рту, раздражение глотки, боль в животе.

Со стороны кожи и подкожных тканей: алопеция, псориазоподобная сыпь или обострение псориаза.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: хромота, системная красная волчанка.

Со стороны половой системы: снижение либидо, болезнь Пейрони.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: отеки.

В пострегистрационный период при применении комбинации дорзоламид+тимолол отмечались следующие нежелательные реакции: одышка, дыхательная недостаточность, брадикардия, AV-блокада, отслойка хориоидальной оболочки глаза, тошнота, контактный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Зарегистрированы случаи отека и необратимого разрушения роговицы у пациентов с хроническими дефектами роговицы и/или перенесших внутриглазную хирургическую операцию.

У мужчин

В начале лечения: дизурия (затруднение мочеиспускания, неполное опорожнение мочевого пузыря, болезненность), боли в костях, связанные с метастазами и компрессией метастазами спинного мозга, которые могут усугубляться из-за временного увеличения содержания тестостерона в плазме крови в начале лечения. Эти симптомы проходят через 1-2 недели. Также в этот период может наблюдаться временное повышение активности печеночных ферментов в плазме крови.

Во время лечения: приливы, снижение либидо, гинекомастия, импотенция, что связано с уменьшением содержания тестостерона в плазме крови.

У женщин

В начале лечения: симптомы, связанные с эндометриозом (тазовые боли, дисменорея), которые могут усиливаться в связи с начальным преходящим увеличением концентрации эстрадиола в плазме крови и исчезают через 1-2 недели. Через 1 месяц после первой инъекции могут возникнуть генитальные кровотечения, включающие в себя как меноррагию, так и метроррагию.

Во время лечения: сухость влагалища, приливы, снижение либидо, увеличение молочных желез, диспареуния, что связано с гипофизарно-овариальной блокадой; редко - головная боль, артралгия, миалгия.

У мужчин и у женщин

Аллергические реакции, такие как крапивница, сыпь, зуд и очень редко - отек Квинке; нарушение настроения, раздражительность, депрессия, чувство усталости, нарушения сна, тошнота, рвота, увеличение массы тела, профузный пот, артериальная гипертензия, парестезии, ухудшение зрения, боль в месте инъекции и лихорадочное состояние.

Длительное применение аналогов ГнРГ может привести к деминерализации костей и является возможным фактором риска возникновения остеопороза.

По данным, собранным в ходе применения аналогов ГнРГ, у пациентов могут возникать следующие побочные реакции: эректильная дисфункция, звон в ушах, головокружение, сахарный диабет (гипергликемия), боль в животе, запор, диарея, вздутие живота, сухость слизистой оболочки полости рта, дисгевзия, метеоризм, астения; сонливость, гриппоподобный синдром, анафилактические реакции; повышение активности АЛТ, АСТ, ЩФ; гиперкреатининемия, повышение мочевины в крови, анорексия, подагра, повышенный аппетит, костно-мышечные боли, боли в конечностях, мышечные судороги, мышечная слабость, головокружение, ухудшение памяти, бессонница, спутанность сознания, тревога, атрофия яичек, одышка, ортопноэ, носовое кровотечение, акне, алопеция, снижение АД; в месте инъекции - эритема, воспаление, боль.

Комбинированное противоглаукомное средство.

Дорзоламид - селективный ингибитор карбоангидразы II типа. Ингибирование карбоангидразы цилиарного тела приводит к снижению секреции внутриглазной жидкости, предположительно за счет уменьшения образования ионов гидрокарбоната, что в свою очередь приводит к замедлению транспорта натрия и внутриглазной жидкости.

Тимолол - неселективный бета-адреноблокатор. Хотя точный механизм действия тимолола в снижении внутриглазного давления до сих пор не установлен, ряд исследований показали преимущественное снижение образования внутриглазной жидкости, а также незначительное усиление ее оттока.

Совместное действие этих веществ в составе комбинированного лекарственного средства приводит к более выраженному снижению внутриглазного давления.

Снижение внутриглазного давления наступает через 20 мин после инстилляции, достигает максимума через 2 ч и продолжается не менее 24 ч.

Синтетический декапептид, аналог природного ГнРГ.

После короткого начального периода стимуляции гонадотропной функции гипофиза трипторелин оказывает ингибирующее действие на секрецию гонадотропинов с последующим подавлением функции яичек и яичников.

В начальном периоде применения Диферелин временно повышает концентрацию ЛГ и ФСГ в крови, соответственно повышается концентрация тестостерона у мужчин и эстрадиола у женщин. Длительное лечение снижает концентрацию ЛГ и ФСГ, что приводит к уменьшению показателей тестостерона (до уровней, соответствующих состоянию после тестикулэктомии) и уменьшению показателей эстрадиола (до уровней, соответствующих состоянию постовариоэктомии) - примерно к 20 дню после первой инъекции и далее остается неизменным на протяжении всего периода введения препарата.

Длительное лечение трипторелином подавляет секрецию эстрадиола у женщин и, таким образом, препятствует развитию эндометриоидных эктопий.

Дорзоламид проникает внутрь глаза преимущественно через роговицу (в меньшей степени через склеру или лимб). При местном применении дорзоламид проникает в системный кровоток. При длительном применении дорзоламид накапливается в эритроцитах в результате селективного связывания с карбоангидразой II типа, поддерживая чрезвычайно низкие концентрации свободного препарата в плазме. Связывание с белками плазмы - около 33%.

В результате метаболизма трансформируется в N-дезэтилированный метаболит, менее активный в отношении карбоангидразы II, но способный блокировать карбоангидразу I типа. Метаболит также накапливается в эритроцитах, где связывается главным образом с карбоангидразой I типа. Выводится почками в неизмененном виде и в виде метаболитов. После прекращения применения препарата дорзоламид нелинейно вымывается из эритроцитов, что сначала приводит к быстрому снижению его концентрации, затем выведение замедляется. T_1/2 составляет около 4 мес.

При приеме дорзоламида внутрь с целью моделирования максимального системного воздействия во время его местного применения, равновесного состояния удалось достичь через 13 недель. При этом в плазме крови практически не было обнаружено свободного дорзоламида или его метаболитов. Ингибирование карбоангидразы эритроцитов было недостаточным для того, чтобы достичь фармакологического действия на функцию почек и дыхания. Схожие фармакологические результаты наблюдались при длительном местном применении дорзоламида. Тем не менее, у некоторых пожилых пациентов с почечной недостаточностью (КК 30-60 мл/мин) были выявлены более высокие концентрации метаболита в эритроцитах, однако это не имело клинического значения.

При местном применении тимолол проникает в системный кровоток. Концентрация тимолола в плазме изучалась у 6 пациентов при местном применении тимолола в форме глазных капель 0.5% 2 раза/сут. Средняя C_max после применения утром составила 0.46 нг/мл, после применения днем - 0.35 нг/мл.

Всасывание и распределение

При в/м введении Диферелина в дозе 11.25 мг C_max трипторелина в плазме крови (у мужчин и женщин) определяется примерно через 3 ч после инъекции. После фазы снижения концентрации, продолжающейся в течение первого месяца, до 90 дня концентрация циркулирующего трипторелина остается постоянной (примерно от 0.04 до 0.05 нг/мл при лечении эндометриоза и около 0.1 нг/мл при лечении рака простаты).

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

В настоящее время аналоги ГнРГ используются в комбинации с гонадотропинами для стимуляции овуляции и беременности.

Беременность является противопоказанием для применения препарата. Однако практика показала, что после овуляции, стимулированной в предыдущем цикле, в некоторых случаях беременность наступала без стимуляции, и дальнейший курс стимуляции овуляции продолжался.

В двух качественно выполненных экспериментальных исследованиях на животных не выявлено тератогенных эффектов Диферелина.

Таким образом, при применении препарата не ожидается развития врожденных аномалий у человека.

Результаты проведенных клинических исследований с участием небольшого количества беременных женщин, которые получали аналог ГнРГ, показали отсутствие пороков развития плода или фетотоксичности. Тем не менее, необходимо дальнейшее изучение последствий воздействия препарата на беременность.

Компоненты комбинированного лекарственного средства могут проникать в системный кровоток. Поскольку тимолол является бета-адреноблокатором, нежелательные реакции, развивающиеся при системном применении бета-адреноблокаторов, могут отмечаться при местном применении данной комбинации.

Перед началом применения необходимо обеспечить адекватный контроль состояния сердечно-сосудистой системы.

Пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе, включая сердечную недостаточность, должны находиться под тщательным наблюдением на предмет появления признаков ухудшения этих заболеваний (контроль ЧСС и АД).

Зарегистрированы сообщения о случаях сердечной недостаточности с летальным исходом на фоне применения тимолола в виде глазных капель.

При появлении первых признаков или симптомов сердечной недостаточности применение данного лекарственного средства необходимо прекратить.

Пациентам с блокадой сердца I степени следует назначать бета-адреноблокаторы с осторожностью вследствие их способности замедлять проведение импульса.

Зарегистрированы сообщения о случаях бронхоспазма с летальным исходом у пациентов с бронхиальной астмой на фоне применения тимолола в виде глазных капель.

У пациентов с ХОБЛ легкой и средней степени тяжести т применять с осторожностью и только в случае, если предполагаемая польза от лечения превышает потенциальный риск.

Препарат необходимо применять с осторожностью у пациентов с тяжелыми нарушениями периферического кровообращения (тяжелые формы болезни или синдрома Рейно).

С осторожностью применять у пациентов со спонтанной гипогликемией или у пациентов с сахарным диабетом (особенно с лабильным течением) на фоне применения инсулина или пероральных гипогликемических препаратов, поскольку бета-адреноблокаторы могут маскировать симптомы гипогликемии.

Бета-адреноблокаторы могут маскировать некоторые клинические признаки гипертиреоза (например, тахикардию). При подозрении на развитие гипертиреоза пациенты должны находиться под тщательным наблюдением. Необходимо избегать резкой отмены бета-адреноблокаторов из-за риска развития тиреотоксического криза.

Дорзоламид является сульфаниламидом. Нежелательные реакции, выявленные при системном применении сульфаниламидов, могут отмечаться при местном применении (синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз). При появлении признаков серьезных реакций гиперчувствительности применения лекарственного средства необходимо прекратить.

При лечении бета-адреноблокаторами пациентов с атопией или тяжелыми анафилактическими реакциями на различные аллергены в анамнезе возможно усиление ответа при повторном контакте с этими аллергенами. В этой группе пациентов применение эпинефрина в стандартной терапевтической дозе для купирования аллергических реакций может оказаться неэффективным.

При применении у пациентов, принимающих системные бета-адреноблокаторы, необходимо учитывать возможное взаимное усиление фармакологического действия препаратов как в отношении известных системных эффектов бета-адреноблокаторов, так и в отношении снижения внутриглазного давления. Совместное применение с другими бета-адреноблокаторами не рекомендуется.

При необходимости отмены местного применения тимолола, как и в случае отмены системных бета-адреноблокаторов, прекращение терапии у пациентов с ИБС необходимо проводить постепенно.

Применяемые в офтальмологии бета-адреноблокаторы могут вызвать сухость слизистой глаза. У пациентов с нарушениями со стороны роговицы препарат следует применять с осторожностью. У пациентов с низким количеством эндотелиальных клеток имеется повышенный риск развития отека роговицы.

Применение системных ингибиторов карбоангидразы может приводить к нарушению кислотно-щелочного равновесия и сопровождаться уролитиазом, особенно у пациентов с мочекаменной болезнью в анамнезе.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

В период применения необходимо воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

При лечении эндометриоза

Перед началом лечения необходимо исключить беременность.

В течение первого месяца терапии следует использовать негормональные контрацептивные средства.

В/м инъекция препарата приводит к стойкой гипогонадотропной аменорее.

Лечение не следует рекомендовать на период более 6 мес. Не рекомендуется проводить повторный курс терапии трипторелином или другим аналогом ГнРГ.

Возникновение метроррагии в ходе лечения, не считая первого месяца, не является нормой, в связи с чем необходимо определять концентрацию эстрадиола в плазме крови. При снижении концентрации эстрадиола менее 50 пг/мл возможно наличие других органических поражений.

Функция яичников восстанавливается после завершения терапии. Первая менструация наступает в среднем через 134 дня после последней инъекции. Поэтому меры контрацепции следует начинать применять через 15 дней после прекращения лечения, то есть через 3.5 мес после последней инъекции.

При лечении рака предстательной железы

Наиболее выраженный благоприятный эффект отмечается у пациентов при отсутствии другой ранее проводимой гормональной терапии.

В начале лечения может наблюдаться появление и усиление клинических симптомов (в частности, болей в костях, дизурических явлений), носящих преходящий характер.

Это предполагает тщательное наблюдение данных пациентов в течение первых нескольких недель терапии (уровень тестостерона в плазме крови не должен превышать 1 нг/мл).

По той же причине тщательное наблюдение в начале лечения необходимо проводить за пациентами с диагностированной компрессией спинного мозга.

Кроме того, в начале лечения может наблюдаться временное повышение кислых фосфатаз.

У пациентов, получающих агонисты ГнРГ, зарегистрирован риск развития гипергликемии и сахарного диабета. Кроме того, возможен риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и, при длительном применении, остеопороза.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Сведения отсутствуют.

Существует возможность усиления гипотензивного эффекта и/или развития выраженной брадикардии при совместном применении офтальмологического раствора тимолола и блокаторов медленных кальциевых каналов, симпатолитиков, бета-адреноблокаторов, антиаритмических средств (включая амиодарон), сердечных гликозидов, парасимпатомиметиков, опиоидных анальгетиков и ингибиторов МАО.

При совместном применении тимолола и ингибиторов изофермента CYP2D6 (например, хинидин или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина) сообщалось о потенцированном эффекте системной блокады β-адренорецепторов (например, снижение ЧСС, депрессия).

Системные бета-адреноблокаторы могут усиливать действие гипогликемических препаратов.

Системные бета-адреноблокаторы могут усилить выраженность артериальной гипертензии, являющейся эффектом отмены клонидина.

Имеются единичные данные о развитии мидриаза при совместном применении тимолола и адреналина.

Существует вероятность усиления, известных системных эффектов ингибирования карбоангидразы при комбинированном применении местных и системных ингибиторов карбоангидразы.