Глаупрост и Торизел

• распространенный почечно-клеточный рак.
• рецидивирующая и/или рефрактерная лимфома из клеток мантийной зоны.

Препарат вводят в/в капельно.

Примерно за 30 мин до введения каждой дозы препарата Торизел пациентам следует назначить дифенгидрамин (в/в в дозе 25-50 мг) или другой антигистаминный препарат.

Распространенный почечно-клеточный рак

В/в капельно 25 мг в течение 30-60 мин 1 раз в неделю.

Лечение возможных нежелательных реакций может потребовать временного прекращения терапии и/или снижения дозы препарата Торизел на 5 мг/неделю. Для этого используют следующую схему: при уровне нейтрофилов <1000/мм³, тромбоцитов <75 000/мм³, либо при развитии токсичности 3-4 степени по NCI CTCAE (общие критерии оценки токсичности нежелательных явлений) лечение препаратом Торизел следует приостановить. При снижении токсичности до 2 степени и ниже лечение препаратом Торизел может быть продолжено в меньшей дозе (при этом доза препарата не должна составлять менее 15 мг/нед).

Рецидивирующая и/или рефрактерная лимфома из клеток мантийной зоны

В/в капельно 175 мг в течение 30-60 мин 1 раз в неделю в течение 3 недель, затем по 75 мг в/в капельно в течение 30-60 мин также 1 раз в неделю.

Возникновение возможных побочных эффектов может потребовать временной отмены препарата и/или снижения дозы темсиролимуса. Дозу следует уменьшить по следующей схеме: если реакция развивается на фоне приема препарата в дозе 175 мг, то дозу следует уменьшить до 75 мг в неделю. После этого дозу можно будет уменьшать на 25 мг в неделю до минимальной – 25 мг в неделю.

Снижение дозы

^а В исследованиях пациентов с лимфомой из клеток мантийной зоны допускалось снижение дозы до второго уровня.

Коррекция дозы темсиролимуса в зависимости от абсолютного числа нейтрофилов (АЧН) и количества тромбоцитов

^а После восстановления АЧН до ≥1.0×10⁹/л (1000 клеток/мм³) и количества тромбоцитов до ≥50×10⁹/л (50 000 клеток/мм³), следует снизить дозу до следующей по очереди в соответствии с рекомендациями выше. Если значения АЧН и количество тромбоцитов не удается поддерживать на уровне ≥1.0×10⁹/л и ≥50×10⁹/л, соответственно, то следует еще раз снизить дозу препарата до следующей, рекомендованной выше после восстановления АЧН и количества тромбоцитов до уровня ≥1.0×10⁹/л и ≥50×10⁹/л, соответственно.

Лечение препаратом Торизел следует продолжать до тех пор, пока подтверждается клиническая эффективность, или пока не регистрируется недопустимая токсичность.

Опыт применения препарата у детей ограничен. Безопасность и эффективность препарата у детей не установлены.

У пациентов пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

У пациентов с нарушением функции почек коррекция дозы не требуется.

При необходимости применения препарата Торизел у пациентов с нарушением функции печени легкой степени (концентрация билирубина превышает верхнюю границу нормы не более чем в 1.5 раза, или активность АСТ (АСТ) выше верхней границы нормы, а концентрация билирубина не превышает верхнюю границу нормы) препарат Торизел следует применять с осторожностью. Применение препарата Торизел противопоказано у пациентов с концентрацией билирубина в плазме крови, превышающей верхнюю границу нормы в 1.5 раза и более.

Коррекция дозы препарата в зависимости от пола пациента не требуется.

Инструкция по приготовлению раствора для в/в введения

Приготовление всех растворов препарата Торизел следует производить в помещении, защищенном от попадания прямых солнечных лучей.

а) Приготовление исходного раствора

Для приготовления раствора для инъекций для пациентов с лимфомой из клеток мантийной зоны понадобится несколько флаконов с препаратом для каждой дозы более 25 мг. В данном случае препарат в каждом флаконе следует разводить, следуя технике, описанной ниже.

Содержимое флакона с растворителем (1.8 мл) добавляют во флакон с концентратом (30 мг/1.2 мл). Флакон осторожно переворачивают (Не встряхивать!) до получения гомогенного раствора без пузырьков воздуха. Раствор должен быть прозрачным или слегка мутноватым, бесцветным, светло-желтым или желтым, свободным от видимых механических включений. Концентрация темсиролимуса в полученном растворе составляет 10 мг/мл. Полученный исходный раствор следует использовать для приготовления раствора для инфузий.

Приготовленный исходный раствор сохраняет стабильность в течение 24 ч при условии хранения при температуре не выше 25°C в защищенном от света месте.

б) Приготовление раствора для инфузий

2.5 мл исходного раствора препарата Торизел (содержит 25 мг темсиролимуса) прибавляют к 250 мл 0.9% раствора натрия хлорида. Для пациентов с лимфомой из клеток мантийной зоны, необходимое количество препарата набирают из флаконов в один шприц и добавляют в инфузионный раствор – 250 мл 0.9% натрия хлорида для инъекций.

Полученный инфузионный раствор следует перемешать, переворачивая пластиковый контейнер для инфузий или флакон, избегая чрезмерного встряхивания, т.к. это может вызвать образование пузырьков. Полученный раствор следует использовать в течение 6 ч (включая время инфузии, составляющее 30-60 мин). Для проведения инфузии предпочтительно использование инфузионного насоса для обеспечения точного поступления лекарственного средства.

Раствор для инфузий перед введением необходимо внимательно осмотреть: при наличии посторонних включений раствор следует уничтожить.

При приготовлении, хранении и введении препарата Торизел следует пользоваться оборудованием, которое не содержит деталей из поливинилхлорида: стекло, полиолефин, полиэтилен, – поскольку полисорбат-80, содержащийся в растворе препарата Торизел , может вызывать усиление экстракции диэтилгексафталата из поливинилхлорида.

Препарат Торизел рекомендуется вводить через систему со встроенным мембранным фильтром из полиэфирсульфона с размером пор не более 5 мкм для предотвращения попадания частиц большего размера. В случае отсутствия встроенного мембранного фильтра, следует использовать дополнительный фильтр, подсоединяющийся к концу трубки системы, расположенный до места попадания раствора в вену пациента. Можно использовать концевые фильтры с порами различных диаметров (от 0.2 мкм до 5 мкм). Не рекомендуется использовать одновременно концевой фильтр и фильтр, установленный внутри системы.

Повышенная чувствительность к латанопросту; детский возраст до 1 года (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью: афакия, псевдоафакия с разрывом задней капсулы хрусталика; пациенты с факторами риска макулярного отека; воспалительная, неоваскулярная глаукома; бронхиальная астма; герпетический кератит в анамнезе.

Следует избегать применения латанопроста у пациентов с активной формой герпетического кератита и рецидивирующим герпетическим кератитом, особенно связанным с приемом аналогов простагландина F2_α.

• нарушение функции печени средней и тяжелой степени с концентрацией билирубина в плазме крови в 1.5 раза и более превышающей верхнюю границу нормы;
• возраст до 18 лет (безопасность и эффективность препарата изучена недостаточно);
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• гиперчувствительность к темсиролимусу, его метаболитам (в т.ч. сиролимусу), полисорбату-80 или любому другому вспомогательному веществу, входящему в состав лекарственного препарата Торизел .

С осторожностью:

• нарушение функции печени легкой степени тяжести;
• тяжелая почечная недостаточность;
• гиперчувствительность к антигистаминным препаратам в анамнезе или у больных, которым антигистаминные препараты противопоказаны по другим причинам;
• алкоголизм (препарат содержит этанол);
• черепно-мозговая травма или заболевания головного мозга (эпилепсия);
• периоперационный период;
• опухолевое поражение головного мозга (первичное, вторичное) и/или сопутствующая терапия антикоагулянтами (повышение риска внутримозговых кровотечений);
• сахарный диабет.

Инфекции и инвазии: частота неизвестна - герпетический кератит.

Со стороны органа зрения: очень часто - гиперпигментация радужной оболочки, гиперемия конъюнктивы, раздражение глаз от легкой до средней степени (чувство жжения, ощущение песка в глазах, зуд, покалывание и ощущение инородного тела), изменение ресниц (увеличение длины, толщины, количества и пигментации); часто - преходящие точечные эрозии эпителия (преимущественно бессимптомные), блефарит, боль в глазу; нечасто - отек век, сухость слизистой оболочки глаза, кератит, затуманивание зрения, конъюнктивит; редко - ирит/увеит (преимущественно у предрасположенных пациентов), отек макулы, отек век, отек роговицы, эрозия роговицы, периорбитальный отек, потемнение кожи век, реакции со стороны кожи век, изменение направления роста ресниц, утолщение, потемнение и удлинение ресниц, дистихиаз, фотофобия; очень редко - изменения в периорбитальной области и в области ресниц, приводящие к углублению борозды верхнего века; частота неизвестна - киста радужной оболочки, псевдопемфигоид конъюнктивы.

Со стороны нервной системы: частота неизвестна - головокружение, головная боль.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - стенокардия, ощущение сердцебиения; частота неизвестна - нестабильная стенокардия.

Со стороны дыхательной системы: редко - бронхоспазм (в т.ч. обострение заболевания у пациентов с бронхиальной астмой в анамнезе), одышка.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - сыпь; редко - кожный зуд.

Со стороны костно-мышечной системы: частота неизвестна - миалгия, артралгия.

Прочие: очень редко - боль в груди.

В ходе клинических исследований отмечались следующие серьезные нежелательные явления, связь которых с терапией препаратом Торизел нельзя исключить: реакции гиперчувствительности и/или инфузионные реакции (включая нежелательные явления, представляющие угрозу для жизни и, в редких случаях, со смертельным исходом), гипергликемия и/или непереносимость глюкозы, инфекции, интерстициальные заболевания легких, гиперлипидемия, внутричерепное кровоизлияние, почечная недостаточность, перфорация кишечника и осложненное заживление ран, тромбоцитопения, нейтропения (включая фебрильную нейтропению), тромбоэмболия легочной артерии.

Наиболее частыми (как минимум в 20% случаев) нежелательными явлениями являются: анемия, тошнота, сыпь (в т.ч. зудящая сыпь, пятнисто-папулезная сыпь, пустулезная сыпь), анорексия, отек (в т.ч. отек лица, периферический отек), астения, слабость, тромбоцитопения, диарея, повышение температуры тела, носовое кровотечение, воспаление слизистых оболочек, стоматит, рвота, гипергликемия, гиперхолестеринемия, извращение вкусовых ощущений, кожный зуд, кашель, инфекции, пневмония, одышка.

Развитие катаракты отмечено у некоторых больных, получавших комбинацию препарата Торизел и интерферона альфа.

Следующие побочные реакции выявлялись в ходе исследований при применении препарата Торизел у пациентов с почечно-клеточным раком, но не выявлялись у пациентов с лимфомой из клеток мантийной зоны: анафилаксия, нарушение заживления ран, почечная недостаточность с летальным исходом, перикардиальный выпот (включая случаи, требующие вмешательства), судороги и тромбоэмболия легочной артерии.

Следующие побочные реакции выявлялись в ходе исследований при применении препарата Торизел у пациентов с лимфомой из клеток мантийной зоны, но не выявлялись у пациентов с почечно-клеточным раком: тромбоцитопения и нейтропения (включая фебрильную нейтропению).

Развитие нежелательных реакций после введения темсиролимуса в дозе 175 мг в неделю у пациентов с лимфомой из клеток мантийной зоны (таких как, инфекции или тромбоцитопения 3 или 4 степени тяжести), наблюдается чаще, чем у пациентов, получающих темсиролимус в дозе 75 мг в неделю при обычном режиме.

Нежелательные реакции распределены по частоте в соответствии со следующей градацией: очень частые - более 1/10; частые - более 1/100, но менее 1/10; нечастые - более 1/1000, но менее 1/100.

Со стороны системы кроветворения: очень частые – тромбоцитопения**, нейтропения, анемия; частые – лейкопения**, лимфопения.

Со стороны нервной системы: очень частые - извращение вкусовых ощущений, бессонница, головная боль; частые - отсутствие вкусовых ощущений, сонливость, парестезия, головокружение, депрессия, тревога; нечастые - внутричерепное кровоизлияние, судороги.

Со стороны органа зрения: частые – конъюнктивит, нарушение слезоотделения; нечастые - кровоизлияние в глазное яблоко***.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: частые – венозные тромбоэмболические осложнения (в т.ч. тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, в некоторых случаях с летальным исходом), повышение АД, тромбофлебит; нечастые – перикардиальный выпот, включая тяжелые случаи нарушения гемодинамики, требующие вмешательства.

Со стороны дыхательной системы: очень частые – одышка, носовое кровотечение**, кашель, бронхит*, фарингит, ринит, синусит, фолликулит, пневмония (включая интерстициальную пневмонию); частые – пневмонит, плевральный выпот (включая случаи с летальным исходом), инфекции верхних дыхательных путей, интерстициальные заболевания легких; нечастые – ларингит.

Со стороны пищеварительной системы: очень частые – боль в животе, тошнота, рвота, стоматит (включая афтозный стоматит, изъязвление слизистой оболочки полости рта, глоссит, боль во рту), мукозит, диарея, анорексия, запор; частые – вздутие живота, гингивит, гастрит**, дисфагия, боль в области ротовой полости, кровотечение из ЖКТ (включая анальное, ректальное, геморроидальное кровотечение, кровотечение из губ, в ротовую полость, кровотечение из десен); нечастые - перфорация кишечника (имеется сообщение об одном летальном исходе).

Со стороны мочевыделительной системы: очень частые – инфекции мочевыводящих путей (включая цистит), дизурия, гематурия, учащение мочеиспускания; частые – почечная недостаточность (включая случаи с летальным исходом).

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень частые – сыпь (в т.ч. пятнисто-папулезная, пустулезная сыпь, экзема, зудящая сыпь, генерализованная сыпь, макулезная сыпь, папулезная сыпь), крапивница (включая генерализованную крапивницу), кожный зуд, акне, нарушение структуры ногтевой пластины, сухость кожи; частые – эксфолиативный дерматит, экхимозы***, петехии***.

Со стороны костно-мышечной системы: очень частые – боль в спине, артралгия; частые – миалгия (включая спазмы мышц нижних конечностей).

Со стороны иммунной системы: частые – аллергические реакции, реакции гиперчувствительности.

Нарушения метаболизма и питания: очень частые – гипокалиемия, гипергликемия, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия, гипертриглицеридемия, снижение аппетита; частые – гипофосфатемия, сахарный диабет, дегидратация, гипокальциемия.

Лабораторные показатели: очень частые – повышение концентрации креатинина в плазме крови; частые – повышение активности АСТ и АЛТ (АЛТ).

Прочие: очень частые – боль в грудной клетке, отеки (включая генерализованные отеки, периферические отеки, отек лица, отек мошонки, отек гениталий), повышение температуры тела, слабость, астения (имеется сообщение об одном летальном исходе), присоединение вторичных бактериальных или вирусных инфекций (в т.ч. целлюлит, опоясывающий герпес, герпес слизистой оболочки ротовой полости, герпес глаз, простой герпес, абсцесс, грипп, раневые инфекции (включая послеоперационные раны)); частые - замедленное заживление ран, озноб, сепсис* (включая септический шок), кандидоз кожи и слизистых оболочек, грибковые инфекции/грибковый дерматит, боль различной локализации.

* нежелательные реакции 3 и более степени в соответствии с критериями оценки степени тяжести наиболее частых нежелательных явлений Национального института рака США (NCI Common Terminology Criteriafor Adverse Events) наблюдались в большинстве случаев в ходе клинических исследований применения темсиролимуса для лечения лимфомы из клеток мантийной зоны.

** нежелательные реакции всех степеней в соответствии с критериями оценки степени тяжести наиболее частых нежелательных явлений Национального института рака США (NCI Common Terminology Criteriafor Adverse Events) наблюдались в большинстве случаев в ходе клинических исследований применения темсиролимуса для лечения лимфомы из клеток мантийной зоны.

*** все нежелательные реакции 1 и 2 степени в соответствии с критериями оценки степени тяжести наиболее частых нежелательных явлений Национального института рака США (NCI Common Terminology Criteriafor Adverse Events) наблюдались в ходе клинических исследований применения темсиролимуса для лечения лимфомы из клеток мантийной зоны.

В ходе постмаркетинговых исследований применения препарата Торизел отмечались случаи развития синдрома Стивенса-Джонсона, рабдомиолиза, реакций по типу ангионевротического отека, пневмонии, вызванной Pneumocystis jiroveci.

Противоглаукомное средство. Аналог простагландина F_2α, является селективным антагонистом FP-рецепторов. Снижает внутриглазное давление путем увеличения увеосклерального оттока водянистой влаги. Не оказывает существенного влияния на продукцию водянистой влаги и гемато-офтальмический барьер.

Представляет собой изопропиловый эфир – неактивный предшественник, при гидролизе которого происходит образование фармакологически активной кислоты латанопроста.

Латанопрост представляет собой пролекарство, этерифицированное изопропиловой группой, неактивен; после гидролиза до кислотной формы становится биологически активным.

Пролекарство хорошо всасывается через роговицу и полностью гидролизуется при попадании в водянистую влагу. C_max латанопроста в водянистой влаге достигается через 2 ч после инстилляции.

Активная форма латанопроста практически не метаболизируется в глазу, однако подвергается биотрансформации в печени.

T_1/2 из плазмы составляет 17 мин.

Противопоказано применение у детей в возрасте до 1 года (эффективность и безопасность не установлены).

Латанопрост следует применять с осторожностью у пациентов с факторами риска развития ирита/увеита. Существуют ограниченные данные о применении латанопроста у пациентов, которым планируется оперативное вмешательство по поводу катаракты. В связи с этим у данной группы больных латанопрост необходимо применять с осторожностью.

Латанопрост может вызвать постепенное изменение цвета глаз за счет увеличения коричневого пигмента в радужке. Это наблюдается преимущественно у пациентов со смешанной окраской радужки и не сопровождается какими-либо клиническими симптомами или патологическими изменениями, но может быть необратимым.

Латанопрост не оказывает влияния на невусы и лентиго радужной оболочки. Не отмечено накопления пигмента в склеророговичной трабекулярной сети или иных отделах передней камеры глаза. Показано, что потемнение радужки не приводит к нежелательным клиническим последствиям, поэтому применение латанопроста при возникновении такого потемнения можно продолжить. Тем не менее, такие пациенты должны находиться под регулярным наблюдением и, в зависимости от клинической ситуации, лечение может быть прекращено.

Опыт применения латанопроста в терапии закрытоугольной и врожденной глаукомы, пигментной глаукомы, открытоугольной глаукомы у пациентов с псевдоафакией ограничен. Отсутствуют сведения о применении латанопроста в лечении вторичной глаукомы вследствие воспалительных заболеваний глаз и неоваскулярной глаукомы.

Латанопрост не оказывает влияния на величину зрачка.

В связи с тем, что сведения о применении латанопроста в послеоперационном периоде экстракции катаракты ограничены, следует соблюдать осторожность при применении данного средства у этой категории пациентов.

Следует соблюдать осторожность при применении латанопроста у пациентов с герпетическим кератитом в анамнезе. При остром герпетическом кератите, а также в случае наличия анамнестических сведений о хроническом рецидивирующем герпетическом кератите, необходимо избегать назначения латанопроста.

Макулярный отек, в т.ч. кистозный, отмечался в период терапии латанопростом преимущественно у пациентов с афакией, псевдоафакией, разрывом задней капсулы хрусталика, или у пациентов с факторами риска развития кистозного макулярного отека (в частности, при диабетической ретинопатии и окклюзии вен сетчатки). Следует соблюдать осторожность при применении латанопроста у пациентов с афакией, псевдоафакией с разрывом задней капсулы или переднекамерными интраокулярными линзами, а также у пациентов с известными факторами риска кистозного отека макулы.

Опыт применения латанопроста у пациентов с бронхиальной астмой ограничен, но в ряде случаев отмечались обострение течения астмы и/или появления одышки. Следует соблюдать осторожность при применении латанопроста у этой категории пациентов.

Отмечались случаи потемнения кожи периорбитальной области, которые у ряда пациентов носили обратимый характер при продолжении терапии латанопростом.

Латанопрост может вызывать постепенные изменения ресниц и пушковых волос, такие как удлинение, утолщение, усиление пигментации, увеличение густоты и изменение направления роста ресниц. Изменения ресниц были обратимы и проходили после прекращения терапии.

Требуется тщательный мониторинг состояния пациентов с синдромом "сухого" глаза или других заболеваний роговицы при длительном применении латанопроста.

Перед применением латанопроста необходимо снять контактные линзы и снова установить их не ранее чем через 15 мин после инстилляции.

Не следует осуществлять инстилляцию латанопроста чаще, чем 1 раз/сут, поскольку показано, что более частое введение снижает гипотензивный эффект.

При пропуске одной дозы лечение продолжают по обычной схеме. Как при применении любых глазных капель, с целью снижения возможного системного эффекта латанопроста, сразу после инстилляции каждой капли рекомендуется в течение 1 минуты надавливать на нижнюю слезную точку, расположенную у внутреннего угла глаза на нижнем веке. Эту процедуру необходимо выполнять непосредственно после инстилляции.

Если одновременно необходимо применять другие глазные капли, их применение следует разграничить 5-минутным интервалом.

Использование в педиатрии

Сведения об эффективности и безопасности применения латанопроста у детей в возрасте до 1 года ограничены. Отсутствует опыт применения препарата у недоношенных детей (гестационный возраст менее 36 недель).

Сведения о безопасности долгосрочного применения латанопроста у детей отсутствуют. При первичной врожденной глаукоме у детей от 0 до 3 лет стандартным методом лечения остается хирургическое вмешательство (гониотомия/трабекулотомия).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Как и при применении других офтальмологических лекарственных препаратов, возможно временное нарушение зрения; до его восстановления управлять транспортными средствами или работать с механизмами не рекомендуется.

При одновременном закапывании в глаза двух аналогов простагландинов описано парадоксальное повышение внутриглазного давления, поэтому одновременное применение двух и более простагландинов, их аналогов или производных не рекомендуется.

Фармацевтически несовместим с глазными каплями, содержащими тиомерсал - преципитация.