Глево и Миланфор

Лечение инфекционно-воспалительных заболеваний, вызванных чувствительными к левофлоксацину микроорганизмами:

• осложненные инфекции мочевыводящих путей и пиелонефрит;
• хронический бактериальный простатит;
• для комплексного лечения лекарственно-устойчивых форм туберкулеза;
• профилактика и лечение сибирской язвы при воздушно-капельном пути заражения.

Для лечения следующих инфекционно-воспалительных заболеваний левофлоксацин может применяться только в качестве альтернативы другим противомикробным препаратам:

• внебольничная пневмония;
• осложненные инфекции кожи и мягких тканей;
• острый бактериальный синусит;
• обострение хронического бронхита;
• неосложненный цистит.

При применении препарата Глево следует учитывать официальные национальные рекомендации по надлежащему применению антибактериальных препаратов, а также чувствительность патогенных микроорганизмов в конкретной стране (см. раздел "Особые указания").

• множественная миелома (в составе комбинированной терапии 1-й линии);
• множественная миелома у больных, ранее получивших терапию 1-й линии (терапия 2-й линии);
• мантийноклеточная лимфома у больных, ранее получивших терапию 1-й линии.

Препарат принимают внутрь 1-2 раза/сут. Таблетки следует проглатывать целиком, не разжевывая и запивая достаточным количеством жидкости (от 0.5 до 1 стакана). При необходимости таблетки можно разламывать по разделительной бороздке.

Препарат можно принимать перед едой или в любое время между приемами пищи, т.к. прием пищи не влияет на абсорбцию препарата.

Препарат следует принимать не менее чем через 2 ч до или через 2 ч после приема препаратов, содержащих магний и/или алюминий, железо, цинк, или сукральфата.

Учитывая то, что биодоступность левофлоксацина при приеме препарата Глево в таблетках равна 99-100%, в случае перевода пациента с в/в инфузии левофлоксацина на прием таблеток следует продолжать лечение в той же дозе, которая применялась при в/в инфузии.

Пропуск приема одной или нескольких доз препарата

Если случайно пропущен прием препарата, то следует как можно скорее принять очередную дозу и далее продолжать прием согласно рекомендованному режиму дозирования.

Дозы и продолжительность лечения

Режим дозирования определяется характером и тяжестью инфекции, а также чувствительностью предполагаемого возбудителя. Продолжительность лечения варьирует в зависимости от течения заболевания.

Пациенты с нормальной функцией почек (КК >50 мл/мин)

Осложненные инфекции мочевыводящих путей: по 1 таблетке 500 мг 1 раз/сут (соответственно по 500 мг левофлоксацина) - 7-14 дней.

Пиелонефрит: по 1 таблетке 500 мг 1 раз/сут (соответственно по 500 мг левофлоксацина) - 7-10 дней.

Хронический бактериальный простатит: по 1 таблетке 500 мг 1 раз/сут (соответственно по 500 мг левофлоксацина) - 28 дней.

Комплексное лечение лекарственно-устойчивых форм туберкулеза: по 1 таблетке 500 мг 1-2 раза/сут (соответственно по 500-1000 мг левофлоксацина) - до 3 месяцев.

Профилактика и лечение сибирской язвы при воздушно-капельном пути заражения: по 2 таблетки 250 мг или по 1 таблетке 500 мг (соответственно по 500 мг левофлоксацина) 1 раз/сут в течение до 8 недель.

Внебольничная пневмония: по 1 таблетке 500 мг 1-2 раза/сут (соответственно по 500-1000 мг левофлоксацина) - 7-14 дней.

Осложненные инфекции кожных покровов и мягких тканей: по 1 таблетке 500 мг 1-2 раза/сут (соответственно по 500-1000 мг левофлоксацина) - 7-14 дней.

Острый бактериальный синусит: по 1 таблетке 500 мг 1 раз/сут (соответственно по 500 мг левофлоксацина) -10-14 дней.

Обострение хронического бронхита: по 1 таблетке 500 мг 1 раз/сут (соответственно по 500 мг левофлоксацина) - 7-10 дней.

Неосложненный цистит: по 1/2 таблетки Глево 500 мг 1 раз/сут (соответственно по 250 мг левофлоксацина) - 3 дня.

Пациенты с нарушением функции почек (КК ≤50 мл/мин)

Левофлоксацин выводится преимущественно почками, поэтому при лечении пациентов с нарушенной функцией почек требуется снижение дозы препарата (см. таблицу ниже).

¹ После гемодиализа или постоянного амбулаторного перитонеального диализа (ПАПД) не требуется введения дополнительных доз.

Пациенты с нарушениями функции печени

При нарушении функции печени не требуется коррекции режима дозирования, поскольку левофлоксацин лишь незначительно метаболизируется в печени.

Пациенты пожилого возраста

Для пациентов пожилого возраста не требуется коррекции режима дозирования, за исключением случаев снижения КК до 50 мл/мин и ниже.

Монотерапия

Препарат вводят в/в струйно в течение 3-5 сек.

Рекомендуемая начальная доза бортезомиба составляет 1.3 мг/м² площади поверхности тела 2 раза в неделю в течение 2 недель (дни 1, 4, 8 и 11) с последующим 10-дневным перерывом (дни 12-21). Цикл лечения составляет 21 день. Между введением последовательных доз Миланфора должно пройти не менее 72 ч.

Степень клинического ответа рекомендуется оценивать после проведения 3 и 5 циклов лечения.

В случае достижения полного клинического ответа рекомендуется проведение 2 дополнительных циклов лечения.

При длительности лечения более 8 циклов Миланфор можно применять по стандартной схеме или по схеме поддерживающей терапии - еженедельно в течение 4 недель (дни 1, 8, 15, 22) с последующим 13-дневным периодом отдыха (дни 23-35).

Рекомендации по коррекции дозы и режима введения Миланфора

При развитии любого негематологического токсического эффекта 3-й степени или гематологической токсичности 4-й степени, за исключением невропатии, лечение Миланфором следует приостановить. После исчезновения симптомов токсичности лечение Миланфором можно возобновить в дозе, сниженной на 25% (дозу 1.3 мг/м² снижают до 1 мг/м², дозу 1 мг/м² снижают до 0.7 мг/м²). Если симптомы токсичности не исчезают или появляются вновь при минимальной дозе, то следует рассмотреть возможность отмены Миланфора, если только польза от его применения явно не превышает риск.

При появлении связанной с применением Миланфора нейропатической боли и/или периферической невропатии дозу препарата изменяют в соответствии с таблицей. У больных с тяжелой невропатией в анамнезе Миланфор можно применять только после тщательной оценки отношения риск/польза.

Таблица 1. Рекомендуемое изменение дозы при развитии вызванной Миланфором нейропатической боли и/или периферической сенсорной или двигательной невропатии.

Степень нарушения функций почек не влияет на фармакокинетику Миланфора. Поэтому для больных с почечной недостаточностью коррекции дозы не требуется. Поскольку диализ может снижать концентрацию бортезомиба в крови, то препарат следует вводить после проведения диализа.

Комбинированная терапия

Миланфор вводят в/в струйно в течение 3-5 сек в комбинации с мелфаланом и преднизоном, принимаемыми внутрь. Проводят девять 6-недельных циклов, как показано в таблице. В циклах 1-4 Миланфор применяют 2 раза в неделю (дни 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 и 32), а в циклах 5-9 - 1 раз в неделю (дни 1, 8, 22 и 29).

Таблица 2. Рекомендуемая схема дозирования Миланфора, применяемого в комбинации с мелфаланом и преднизоном у больных с ранее не леченной множественной миеломой.

Миланфор 2 раза в неделю (циклы 1-4)

Миланфор 1 раз в неделю (циклы 5-9)

Коррекция дозы и схемы лечения при применении Миланфора совместно с мелфаланом и преднизоном

Перед началом нового цикла лечения:

• содержание тромбоцитов должно быть >70 000/мкл, а абсолютное содержание нейтрофилов (АСН) >1000/мкл;
• нeгематологическая токсичность должна снизиться до 1 степени или до исходного уровня.

Таблица 3. Коррекция дозы при последующих циклах лечения.

Дополнительная информация о мелфалане и преднизоне приводится в материалах производителей этих препаратов.

Правила приготовления и введения препарата

Миланфор является противоопухолевым препаратом. При приготовлении и обращении с препаратом следует проявлять осторожность. Следует выполнять соответствующие правила асептики. Рекомендуется пользоваться перчатками и другой защитной одеждой для предотвращения контакта с кожей.

Содержимое флакона (10 мл) растворяют в 3.5 мл 0.9% раствора натрия хлорида.

Полученный раствор вводят путем 3-5-секундной в/в болюсной инъекции через периферический или центральный венозный катетер, который затем промывают 0.9% раствором натрия хлорида для инъекций.

Препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением 0.9% раствора натрия хлорида.

Перед введением раствор должен быть визуально проверен на отсутствие механических включений и изменение цвета. Раствор бортезомиба должен быть прозрачным и бесцветным. При обнаружении механических включений или изменения цвета приготовленный раствор использовать нельзя.

• повышенная чувствительность к левофлоксацину или к другим хинолонам, а также к любому из вспомогательных веществ препарата Глево;
• эпилепсия;
• псевдопаралитическая миастения (myasthenia gravis) (см. разделы "Побочное действие", "Особые указания");
• поражения сухожилий при приеме фторхинолонов в анамнезе;
• детский и подростковый возраст до 18 лет (в связи с незавершенностью роста скелета, т.к. нельзя полностью исключить риск поражения хрящевых зон роста костей);
• беременность (нельзя полностью исключить риск поражения хрящевых зон роста костей у плода);
• период грудного вскармливания (нельзя полностью исключить риск поражения хрящевых зон роста костей у ребенка).

С осторожностью:

• у пациентов, предрасположенных к развитию судорог [у пациентов с предшествующими поражениями ЦНС; у пациентов, одновременно принимающих препараты, снижающие порог судорожной активности головного мозга, такие как фенбуфен, теофиллин] (см. раздел "Лекарственное взаимодействие");
• у пациентов с латентным или манифестированным дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (повышенный риск развития гемолитических реакций при лечении хинолонами);
• у пациентов с нарушениями функции почек (требуется обязательный контроль функции почек, а также коррекция режима дозирования, см. раздел "Режим дозирования");
• у пациентов с известными факторами риска удлинения интервала QT:
  • у пациентов пожилого возраста;
  • у пациентов женского пола;
  • у пациентов с нескорректированными электролитными нарушениями (с гипокалиемией, гипомагниемией);
  • с синдромом врожденного удлинения интервала QT;
  • с заболеваниями сердца (сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, брадикардия);
  • при одновременном приеме лекарственных препаратов, способных удлинять интервал QT (антиаритмические средства класса IA и III, трициклические антидепрессанты, макролиды, нейролептики) (см. разделы "Передозировка", "Лекарственное взаимодействие", "Особые указания").
• у пациентов с сахарным диабетом, получающих пероральные гипогликемические препараты (например, глибенкламид) или препараты инсулина (возрастает риск развития гипогликемии);
• у пациентов с тяжелыми нежелательными реакциями на другие фторхинолоны, такими как тяжелые неврологические реакции (повышенный риск развития аналогичных нежелательных реакций при применении левофлоксацина);
• у пациентов с психозами или у пациентов, имеющих в анамнезе психические заболевания (см. раздел "Особые указания");
• у пациентов пожилого возраста, пациентов после трансплантации, а также при сопутствующем применении ГКС (повышенный риск развития тендинитов и разрыва сухожилий) (см. раздел "Особые указания");
• у пациентов с аневризмой аорты в семейном анамнезе, или у пациентов с диагностированной аневризмой аорты и/или расслоением аорты или при наличии других факторов риска или состояний, предрасполагающих к развитию аневризмы аорты или расслоения аорты (например, синдром Марфана, синдром Элерса-Данлоса сосудистого типа, артериит Такаясу, гигантоклеточный артериит, болезнь Бехчета, артериальная гипертензия, атеросклероз) (см. раздел "Особые указания").

• беременность;
• период грудного вскармливания;
• детский возраст (отсутствие опыта применения);
• повышенная чувствительность к бортезомибу, бору, а также к любому из компонентов, входящих в состав препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при тяжелых нарушениях функции печени и почек.

Указанные ниже побочные эффекты представлены в соответствии со следующими градациями частоты их возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000, включая отдельные сообщения), частота неизвестна (по имеющимся данным определить частоту встречаемости не представляется возможным).

Данные, полученные в клинических исследованиях и при пострегистрационном применении препарата

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто - грибковые инфекции, развитие резистентности патогенных микроорганизмов.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - лейкопения (уменьшение количества лейкоцитов в периферической крови), эозинофилия (увеличение количества эозинофилов в периферической крови); редко - нейтропения (уменьшение количества нейтрофилов в периферической крови), тромбоцитопения (уменьшение количества тромбоцитов в периферической крови); частота неизвестна (пострегистрационные данные) - панцитопения (уменьшение количества всех форменных элементов в периферической крови), агранулоцитоз (отсутствие или резкое уменьшение количества гранулоцитов в периферической крови), гемолитическая анемия.

Со стороны иммунной системы: редко - ангионевротический отек; частота неизвестна (пострегистрационные данные) - анафилактический шок, анафилактоидный шок. Анафилактические и анафилактоидные реакции могут иногда развиваться даже после приема первой дозы препарата.

Со стороны эндокринной системы: редко - синдром неадекватной секреции АДГ.

Со стороны обмена веществ и питания: нечасто - анорексия; редко - гипогликемия, особенно у пациентов с сахарным диабетом (возможные признаки гипогликемии: "волчий" аппетит, нервозность, испарина, дрожь); частота неизвестна - гипергликемия, тяжелая гипогликемия, вплоть до развития гипогликемической комы (особенно у пожилых пациентов, у пациентов с сахарным диабетом, принимающих пероральные гипогликемические средства или получающих лечение инсулином) (см. раздел "Особые указания").

Нарушения психики: часто - бессонница; нечасто - чувство беспокойства, тревога, спутанность сознания; редко - психические нарушения (например, галлюцинации, паранойя), депрессия, ажитация (возбуждение), нарушения сна, ночные кошмары; частота неизвестна (пострегистрационные данные) - нарушения психики с нарушениями поведения с причинением себе вреда, включая суицидальные мысли и суицидальные попытки, нервозность, нарушения памяти, делирий (включая нарушения внимания, дезориентацию).

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение; нечасто - сонливость, тремор, дисгевзия (извращение вкуса); редко - парестезия, судороги (см. раздел "Особые указания"); частота неизвестна (пострегистрационные данные) - периферическая сенсорная невропатия, периферическая сенсорно-моторная невропатия (см. раздел "Особые указания"), дискинезия, экстрапирамидные расстройства, агевзия (потеря вкусовых ощущений), паросмия (расстройство ощущения запаха, особенно субъективное ощущение запаха, объективно отсутствующего), включая потерю обоняния; обморок, повышение внутричерепного давления (доброкачественная внутричерепная гипертензия, псевдоопухоль мозга).

Со стороны органа зрения: редко - нарушения зрения, такие как расплывчатость видимого изображения; частота неизвестна (пострегистрационные данные) - преходящая потеря зрения, увеит.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - вертиго (чувство отклонения или кружения или собственного тела или окружающих предметов); редко - звон в ушах; частота неизвестна (пострегистрационные данные) - снижение слуха, потеря слуха.

Со стороны сердца: редко - синусовая тахикардия, ощущение сердцебиения; частота неизвестна (пострегистрационные данные) - удлинение интервала QT, желудочковые нарушения ритма, желудочковая тахикардия, желудочковая тахикардия типа "пируэт", которые могут приводить к остановке сердца (см. разделы "Передозировка", "Особые указания").

Со стороны сосудов: редко - снижение АД.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка; частота неизвестна (пострегистрационные данные) - бронхоспазм, аллергический пневмонит.

Со стороны ЖКТ: часто - диарея, рвота, тошнота; нечасто - боли в животе, диспепсия, метеоризм, запор; частота неизвестна (пострегистрационные данные) - геморрагическая диарея, которая в очень редких случаях может быть признаком энтероколита, включая псевдомембранозный колит (см. раздел "Особые указания"), панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности печеночных ферментов в крови (например, АЛТ, ACT), повышение активности ЩФ и ГГТ; нечасто - повышение концентрации билирубина в крови; частота неизвестна (пострегистрационные данные) - тяжелая печеночная недостаточность, включая случаи развития острой печеночной недостаточности, иногда с летальным исходом, особенно у пациентов с тяжелым основным заболеванием (например, у пациентов с сепсисом) (см. раздел "Особые указания"); гепатит, желтуха.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - сыпь, зуд, крапивница, гипергидроз; редко - лекарственная реакция с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS-синдром) (см. раздел "Особые указания"), фиксированное лекарственное высыпание; частота неизвестна (пострегистрационные данные) - токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, экссудативная многоформная эритема, реакции фоточувствительности (повышенной чувствительности к солнечному и ультрафиолетовому излучению) (см. раздел "Особые указания"), лейкоцитокластический васкулит, стоматит. Реакции со стороны кожи и слизистых оболочек могут иногда возникать после приема первой дозы препарата.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - артралгия, миалгия; редко - поражение сухожилий, включая тендинит (например, ахиллова сухожилия), мышечная слабость, которая может быть особенно опасна у пациентов с псевдопаралитической миастенией (myasthenia gravis) (см. раздел "Особые указания"); частота неизвестна (пострегистрационные данные) - рабдомиолиз, разрыв сухожилия (например, ахиллова сухожилия. Этот побочный эффект может наблюдаться в течение 48 ч после начала лечения и может носить двухсторонний характер (см. также раздел "Особые указания")), разрыв связок, разрыв мышц, артрит.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - повышение концентрации креатинина в сыворотке крови; редко - острая почечная недостаточность (например, вследствие развития интерстициального нефрита).

Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто - астения; редко - пирексия (повышение температуры тела); частота неизвестна - боль (включая боль в спине, груди и конечностях).

Другие возможные нежелательные эффекты, относящиеся ко всем фторхинолонам: очень редко - приступы порфирии (очень редкой болезни обмена веществ) у пациентов с порфирией.

Ниже перечислены нежелательные побочные эффекты, которые были расценены как вероятно или возможно связанные с применением бортезомиба.

Нежелательные побочные эффекты сгруппированы по системам и частоте появления. Частоту определяли как очень часто (>10%), часто (1-10%), нечасто (0.1-1%), редко (0.01-0.1%), очень редко (<0.01%), включая отдельные случаи.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - тромбоцитопения, анемия, нейтропения; часто - лейкопения, лимфопения; нечасто - панцитопения, фебрильная нейтропения; редко - ДВС-синдром.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, диарея, запор, боли в области живота, диспепсия, снижение аппетита; часто - боли в горле, желудочно-пищеводный рефлюкс, непроходимость кишечника, вздутие живота, стоматит и изъязвления слизистой оболочки ротовой полости, дисфагия, гепатит, повышение уровня ACT, ЩФ, ГГТ; нечасто - отрыжка, геморрагическая диарея, изъязвления на языке, кровотечение из верхних отделов ЖКТ, рвота с кровью, паралитический илеус, гипербилирубинемия, повышение АЛТ, нарушение показателей функции печени; редко - ишемический колит, острый панкреатит.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: очень часто - периферическая невропатия, парестезия, дизестезия, головокружение, головная боль; часто - извращение вкуса, полиневропатия, судороги, обморок, тревожность; нечасто - потеря сознания, потеря вкуса; редко - энцефалопатия, вегетативная невропатия.

Со стороны органа слуха: нечасто - нарушение слуха; редко - двусторонняя глухота.

Со стороны органа зрения: часто - снижение четкости зрения, инфекция и раздражения конъюнктивы.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - ортостатическая гипотония, снижение АД, аритмия, тахикардия, фибрилляция предсердия, сердцебиение, отек легких, петехии; нечасто - застойная сердечная недостаточность, кардиогенный шок, снижение фракции выброса левого желудочка, обострение сердечной недостаточности, брадикардия, трепетание предсердий; редко - полная AV-блокада, тампонада сердца.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - одышка, кашель; часто - носовое кровотечение, плевральный выпот, выделения из носа; нечасто - кровохарканье; редко - острое диффузное инфильтративное поражение легких, повышение давления в легочной артерии.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - нарушение функции почек и почечная недостаточность, затруднение мочеиспускания, гематурия.

Со стороны иммунной системы: очень часто - инфекции нижних отделов дыхательных путей и легких, назофарингит, герпес, бронхит; часто - инфекции верхних отделов дыхательных путей, пневмония, постгерпетическая невралгия, синусит, фарингит, кандидоз ротовой полости, инфекции мочевыводящих путей, инфицирование катетера, сепсис, гиперемия, гастроэнтерит; нечасто - повышенная чувствительность к препарату; редко - офтальмологический герпес; редко - герпетический менингоэнцефалит, отек Квинке.

Дерматологические реакции: очень часто - кожная сыпь, зуд, покраснения, крапивница.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - боль в конечностях, миалгия, артралгия.

Метаболические нарушения: часто - гипергликемия, гипогликемия, гипонатриемия.

Местные реакции: нечасто - боль в месте инъекции, флебит.

Прочие: очень часто - повышенная утомляемость, слабость, повышение температуры тела, озноб, отеки нижних конечностей; нечасто - синдром лизиса опухоли.

Синтетический антибактериальный препарат широкого спектра действия из группы фторхинолонов, содержащий в качестве активного вещества левофлоксацин - левовращающий изомер офлоксацина.

Левофлоксацин блокирует ДНК-гиразу и топоизомеразу IV, нарушает суперспирализацию и сшивку разрывов ДНК, ингибирует синтез ДНК, вызывает глубокие морфологические изменения в цитоплазме, клеточной стенке и мембранах микробных клеток. Левофлоксацин активен в отношении большинства штаммов микроорганизмов, как в условиях in vitro, так и in vivo.

Чувствительные микроорганизмы (МПК ≥2 мг/л; зона ингибирования ≥17 мм):

• аэробные грамположительные микроорганизмы: Bacillus anthracis, Corynebacterium diphtheriae, Corynebacterium jeikeium, Enterococcus spp. (в т.ч. Enterococcus faecalis), Listeria monocytogenes, Staphylococcus coagulase-negative methi-S(I) [коагулазонегативные, метициплин-чувствительные/-умеренно чувствительные)], Staphylococcus aureus methi-S (метициллин-чувствительные), Staphylococcus epidermidis methi-S (метициллин-чувствительные), Staphylococcus spp. CNS (коагулазонегативные), Streptococci группы С и G, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae peni I/S/R (пенициллин-умеренно чувствительные/-чувствительные/-резистентные), Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans peni-S/R (пенициллин-чувствительные/-резистентные);
• аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Acinetobacter spp. (в т.ч. Acinetobacter baumannii), Actinobacillus actinomycetemcomitans, Citrobacter freundii, Eikenella corrodens, Enterobacter aerogenes, Enterobacter spp. (в т.ч. Enterobacter cloacae), Escherichia coli, Gardnerella vaginalis, Haemophilus ducreyi, Haemophilus influenzae ampi-S/R (ампициллин- чувствительные/-резистентные), Haemophilus parainfluenzae, Helicobacter pylori, Klebsiella spp. (в т.ч. Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca), Moraxella catarrhalis β+/β-(продуцирующие и непродуцирующие β-лактамазы), Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae non PPNG/PPNG (непродуцирующие и продуцирующие пенициллиназу), Neisseria meningitidis, Pasteurella spp. ( в т.ч. Pasteurella multocida, Pasteurella dagmatis, Pasteurella canis), Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia spp. (в т.ч. Providencia rettgeri, Providencia stuartii), Pseudomonas spp. (в т.ч. Pseudomonas aeruginosa [госпитальные инфекции, вызванные Pseudomonas aeruginosa, могут потребовать комбинированного лечения]), Salmonella spp., Serratia spp. (в т.ч. Serratia marcescens);
• анаэробные микроорганизмы: Bacteroides fragilis, Bifidobacterium spp., Clostridium perfringens, Fusobacterium spp., Peptostreptococcus, Propionibacterium spp., Veillonella spp.;
• другие микроорганизмы: Bartonella spp., Chlamydia pneumoniae, Chlamydia psittaci, Chlamydia trachomatis, Legionella pneumophila, Legionella spp., Mycobacterium spp. (в т.ч. Mycobacterium leprae, Mycobacterium tuberculosis), Mycoplasma hominis, Mycoplasma pneumoniae, Rickettsia spp., Ureaplasma urealyticum.

• аэробные грамположительные микроорганизмы: Corynebacterium urealyticum, Corynebacterium xerosis, Enterococcus faecium, Staphylococcus epidermidis methi-R (метициллин-резистентные), Staphylococcus haemolyticus methi-R (метициллин-резистентные);
• аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Campylobacter jejuni, Campylobacter coli;
• анаэробные микроорганизмы: Prevotella spp., Porphyromonas spp.

• аэробные грамположительные микроорганизмы: Staphylococcus aureus methi-R (метициллин-резистентные), Staphylococcus coagulase-negative methi-R (коагулазонегативные метициллин-резистентные), Corynebacterium jeikeium;
• аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Alcaligenes xylosoxidans;
• анаэробные микроорганизмы: Bacteroides thetaiotaomicron;
• другие микроорганизмы: Mycobacterium avium.

• аэробные грамположительные микроорганизмы: Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes;
• аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella pneumoniae, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens;
• другие: Chlamydia pneumoniae, Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae.

Противоопухолевый препарат, ингибитор протеасом.

Бортезомиб - обратимый высокоселективный ингибитор активности 26S-протеасомы клеток млекопитающих, представляющий собой модифицированную борную кислоту. 26S – протеасома присутствует в ядре и цитозоле всех эукариотических клеток и является ключевым компонентом, катализирующим расщепление основных белков, участвующих в управлении жизненным циклом клеток. Бортезомиб ингибирует химотрипсиноподобное действие протеасомы, вызывает торможение протеолиза и приводит к апоптозу. Миеломные клетки (in vitro) почти в тысячу раз более восприимчивы к апоптозу, вызванному бортезомибом, чем нормальные клетки плазмы.

Основным фактором, объясняющим способность ингибитора протеасомы бортезомиба уничтожать клетки миеломы, является его способность блокировать активацию NF-kB. В нормальных клетках NF-kB (который существует как димер p50-p65) связан с ингибирующим белком LkB, который удерживает его в неактивной форме в цитозоле. Некоторые опухоли содержат активированные формы NF-kB, и протеасома играет важную роль в этом активировании, т.к. она катализирует протеолитическую генерацию подгруппы NF-kB p50 из неактивного предшественника p50 и разрушение ингибирующего белка LkB. Активированный NF-kB, проникая в ядро, помогает клетке выжить и пролиферировать.

Ингибируя протеасому и следовательно, тормозя активацию NF-k, бортезомиб способствует уменьшению количества антиаптозных факторов, воспалительных молекул, молекул клеточной адгезии (которые позволяют соединительным клеткам прикрепляться к клеткам костного мозга) и цитокинов (которые стимулируют рост клеток миеломы).

In vivo бортезомиб вызывал замедление роста многих экспериментальных моделей человеческих опухолей, включая множественную миелому.

Всасывание

Левофлоксацин быстро и практически полностью всасывается после приема внутрь, прием пищи мало влияет на его абсорбцию. Абсолютная биодоступность при приеме внутрь составляет 99-100%. После однократного приема препарата в дозе 500 мг C_max левофлоксацина в плазме крови достигается в течение 1-2 ч и составляет 5.2±1.2 мкг/мл. Фармакокинетика левофлоксацина является линейной в диапазоне доз от 50 до 1000 мг. C_ss левофлоксацина в плазме крови при приеме в дозе 500 мг 1 или 2 раза/сут достигается в течение 48 ч.

На 10-й день приема внутрь левофлоксацина в дозе 500 мг 1 раз/сут C_max составляла 5.7±1.4 мкг/мл, а минимальная концентрация (концентрация перед приемом очередной дозы) (C_min) в плазме крови составляла 0.5±0.2 мкг/мл.

На 10-й день приема внутрь левофлоксацина в дозе 500 мг 2 раза/сут C_max составляла 7.8±1.1 мкг/мл, a C_min - 3.0±0.9 мкг/мл.

Распределение

Связывание с белками сыворотки крови составляет 30-40%. После однократного и повторного приема 500 мг левофлоксацина V_d левофлоксацина составляет, в среднем, 100 л, что указывает на хорошее проникновение (пенетрацию) левофлоксацина в органы и ткани организма человека.

Проникновение в слизистую оболочку бронхов, жидкость эпителиальной выстилки, альвеолярные макрофаги. После однократного приема внутрь препарата в дозе 500 мг C_max левофлоксацина в слизистой оболочке бронхов и жидкости эпителиальной выстилки достигалась в течение 1 ч или 4 ч и составляла 8.3 мкг/г и 10.8 мкг/мл. Коэффициенты пенетрации в слизистую оболочку бронхов и жидкость эпителиальной выстилки, по сравнению с концентрацией в плазме крови, составляют 1.1-1.8 и 0.8-3.0 соответственно. После 5 дней приема внутрь препарата в дозе 500 мг средние концентрации левофлоксацина через 4 ч после последнего приема препарата в жидкости эпителиальной выстилки составляли 9.94 мкг/мл и в альвеолярных макрофагах - 97.9 мкг/мл.

Проникновение в легочную ткань. C_max левофлоксацина в легочной ткани после приема внутрь препарата в дозе 500 мг достигалась через 4-6 ч и составляла приблизительно 11.3 мкг/г с коэффициентами пенетрации 2.0-5.0 по сравнению с концентрацией в плазме крови.

Проникновение в альвеолярную жидкость. После 3 дней приема препарата в дозе 500 мг 1 или 2 раза/сут C_max левофлоксацина в альвеолярной жидкости достигалась через 2-4 ч и составляла 4.0 и 6.7 мкг/мл, соответственно, с коэффициентом пенетрации 1.0 по сравнению с концентрациями в плазме крови.

Проникновение в костную ткань. Левофлоксацин хорошо проникает в кортикальную и губчатую костную ткань, как в проксимальных, так и в дистальных отделах бедренной кости, с коэффициентом пенетрации (костная ткань/плазма крови) 0.1-3.0. C_max левофлоксацина в губчатой костной ткани проксимального отдела бедренной кости после приема препарата в дозе 500 мг составляла приблизительно 15.1 мкг/г (через 2 ч после приема препарата).

Проникновение в спинномозговую жидкость. Левофлоксацин плохо проникает в спинномозговую жидкость.

Проникновение в ткань предстательной железы. После приема внутрь препарата в дозе 500 мг 1 раз/сут в течение 3 дней, средняя концентрация левофлоксацина в ткани предстательной железы составляла 8.7 мкг/г, среднее соотношение концентраций предстательная железа/плазма крови составляло 1.84.

Концентрации в моче. Средние концентрации в моче через 8-12 ч после приема внутрь дозы 150, 300 и 600 мг левофлоксацина составляли 44 мкг/мл, 91 мкг/мл и 162 мкг/мл, соответственно.

Метаболизм

Левофлоксацин метаболизируется в незначительной степени (5% принятой дозы). Его метаболитами являются деметиллевофлоксацин и N-оксид левофлоксацин, которые выводятся почками. Левофлоксацин является стереохимически стабильным и не подвергается хиральным превращениям.

Выведение

После приема внутрь левофлоксацин относительно медленно выводится из плазмы крови (Т_1/2 -6-8 ч), преимущественно, через почки (более 85% принятой дозы). Общий клиренс левофлоксацина после однократного приема 500 мг составлял 175±29.2 мл/мин.

Отсутствие существенных различий в фармакокинетике левофлоксацина при его в/в введении и приеме внутрь подтверждает тот факт, что прием внутрь и в/в путь введения являются взаимозаменяемыми.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Фармакокинетика левофлоксацина у мужчин и женщин не различается.

Фармакокинетика у пациентов пожилого возраста не отличается от таковой у молодых пациентов, за исключением различий фармакокинетики, связанных с изменениями КК.

При почечной недостаточности фармакокинетика левофлоксацина изменяется. По мере ухудшения функции почек выведение через почки и почечный клиренс (ClR) уменьшаются, а Т_1/2 увеличивается.

Фармакокинетика при почечной недостаточности после однократного приема внутрь 500 мг левофлоксацина

Всасывание и распределение

После однократного в/в введения концентрация бортезомиба в плазме крови снижается по двухфазной кривой, характеризующейся быстрой начальной фазой распределения и более длительной конечной фазой выведения.

Системное воздействие бортезомиба имеет дозозависимый характер в диапазоне доз от 1.45 до 2.0 мг/м², а в диапазоне доз 1.0-1.3 мг/м² системное воздействие увеличивается пропорционально дозе.

После однократного или многократного введения в дозах 1.0 и 1.3 мг/м² средний V_d бортезомиба у пациентов с множественной миеломой составляет 1659–3294 л (489–1884 л/м²). Это позволяет предположить, что бортезомиб интенсивно распределяется в периферических тканях.

При концентрациях бортезомиба 100–1000 нг/мл связывание препарата с белками плазмы крови составляет в среднем 83%.

Метаболизм и выведение

В условиях in vitro метаболизм бортезомиба преимущественно осуществляется изоферментами цитохрома P450 - CYP3A4, CYP2C19 и CYP1A2.

T_1/2 препарата в начальной фазе распределения колеблется от 5 до 15 ч. Лишь небольшое количество неизмененного вещества выводится с мочой, а в желчи и кале неизмененный бортезомиб не обнаруживается.

Пути выведения бортезомиба in vivo не изучались.

Препарат противопоказан к назначению при беременности и в период лактации.

В период лечения любого из половых партнеров рекомендуется использовать надежные методы контрацепции.

Госпитальные инфекции, вызванные синегнойной палочкой (Pseudomonas aeruginosa), могут потребовать комбинированного лечения.

Риск развития резистентности

Распространенность приобретенной резистентности высеваемых штаммов микроорганизмов может изменяться в зависимости от географического региона и с течением времени. В связи с этим требуется информация о резистентности к препарату в конкретной стране. Для терапии тяжелых инфекций или при неэффективности лечения должен быть установлен микробиологический диагноз с выделением возбудителя и определением его чувствительности к левофлоксацину.

Метициллин-резистентный золотистый стафилококк

Имеется высокая вероятность того, что метициллин-резистентный золотистый стафилококк будет резистентным к фторхинолонам, включая левофлоксацин. Поэтому левофлоксацин не рекомендуется для лечения установленных или предполагаемых инфекций, вызываемых метициллин-резистентным золотистым стафилококком, в случае если лабораторные анализы не подтвердили чувствительности этого микроорганизма к левофлоксацину.

Потеря трудоспособности (инвалидизация) и потенциальные необратимые серьезные побочные реакции, обусловленные приемом фторхинолонов

Применение фторхинолонов, в т.ч. левофлоксацина, было связано с потерей трудоспособности и развитием необратимых серьезных побочных реакций со стороны различных систем организма, которые могут развиться одновременно у одного и того же пациента. Побочные реакции, вызванные фторхинолонами, включают тендиниты, разрыв сухожилий, артралгию, миалгию, периферическую невропатию, а также побочные эффекты со стороны нервной системы (галлюцинации, тревога, депрессия, бессонница, головные боли и спутанность сознания). Данные реакции могут развиться в период от нескольких часов до нескольких недель после начала терапии левофлоксацином. Развитие этих побочных реакций отмечалось у пациентов любого возраста и без наличия предшествующих факторов риска. При возникновении первых признаков или симптомов любых серьезных побочных реакций следует немедленно прекратить применение левофлоксацина. Следует избегать применения фторхинолонов, в т.ч. левофлоксацина, у пациентов, у которых отмечались любые из этих серьезных побочных реакций.

Пациенты, предрасположенные к развитию судорог

Как и другие хинолоны, левофлоксацин должен с большой осторожностью применяться у пациентов с предрасположенностью к судорогам. К таким пациентам относятся пациенты с предшествующими поражениями ЦНС, такими как инсульт, тяжелая черепно-мозговая травма; пациенты, одновременно принимающие препараты, снижающие порог судорожной активности головного мозга (например, теофиллин; фенбуфен и другие НПВП (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

При развитии судорог лечение левофлоксацином следует прекратить.

Псевдомембранозный колит

Развившаяся во время или после лечения левофлоксацином диарея, особенно тяжелой степени, упорная и/или с кровью, может быть, симптомом псевдомембранозного колита, вызываемого Clostridium difficile. В случае подозрения на развитие псевдомембранозного колита лечение левофлоксацином следует немедленно прекратить и сразу же начать специфическую антибиотикотерапию (ванкомицин, тейкопланин или метронидазол внутрь). Препараты, тормозящие перистальтику кишечника, противопоказаны.

Тендинит и разрыв сухожилий

Тендинит, редко возникающий на фоне применения хинолонов, может иногда приводить к разрыву сухожилий, включая ахиллово сухожилие, и может быть двусторонним. Этот побочный эффект может развиться в течение 48 ч после начала лечения или через несколько месяцев после завершения терапии фторхинолонами.

Пациенты пожилого возраста более предрасположены к развитию тендинита; у пациентов, принимающих фторхинолоны, риск разрыва сухожилия может повышаться при одновременном применении ГКС. Кроме этого, у пациентов после трансплантации повышен риск развития тендинитов, поэтому рекомендуется соблюдать осторожность при назначении фторхинолонов данной категории пациентов. У пациентов с нарушениями функции почек суточную дозу следует скорректировать на основании КК.

Пациентам следует рекомендовать оставаться в покое при появлении первых признаков тендинитов или разрывов сухожилий, и обратиться к лечащему врачу. При подозрении на развитие тендинита или разрыв сухожилия следует немедленно прекратить лечение препаратом Глево и начать соответствующее лечение пораженного сухожилия, например, обеспечив ему достаточную иммобилизацию (см. разделы "Противопоказания" и "Побочное действие").

Реакции гиперчувствительности

Левофлоксацин может вызывать серьезные, потенциально летальные реакции гиперчувствительности (ангионевротический отек, анафилактический шок) даже при применении начальных доз (см. раздел "Побочное действие"). В случае их развития пациентам следует немедленно прекратить прием препарата и обратиться к врачу.

Тяжелые кожные нежелательные реакции

При применении левофлоксацина были зарегистрированы тяжелые кожные нежелательные реакции, включая токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), синдром Стивенса-Джонсона и лекарственную реакцию с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS-синдром), которые могут быть жизнеугрожающими или летальными (см. раздел "Побочное действие"). При назначении препарата пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах тяжелых кожных нежелательных реакций и находиться под тщательным медицинским наблюдением. При появлении признаков и симптомов, свидетельствующих о развитии этих нежелательных реакций, следует немедленно прекратить прием препарата Глево и рассмотреть возможность назначения альтернативного лечения. Если при применении левофлоксацина у пациента развилась тяжелая нежелательная кожная реакция, такая как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз или DRESS-синдром, возобновлять применение препарата у этого пациента не следует.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Сообщалось о случаях развития некроза печени, включая развитие печеночной недостаточности с летальным исходом, при применении левофлоксацина, главным образом, у пациентов с тяжелыми основными заболеваниями, например, с сепсисом (см. раздел "Побочное действие"). Пациенты должны быть предупреждены о необходимости прекращения лечения и срочного обращения к врачу в случае появления признаков и симптомов поражения печени, таких как анорексия, желтуха, потемнение мочи, кожный зуд и боли в животе.

Пациенты с нарушениями функции почек

Т.к. левофлоксацин экскретируется главным образом через почки, у пациентов с нарушениями функции почек требуется обязательный контроль функции почек, а также коррекция режима дозирования (см. раздел "Режим дозирования"). При лечении пациентов пожилого возраста следует учитывать, что у пациентов этой группы часто отмечаются нарушения функции почек (см. раздел "Режим дозирования").

Предотвращение развития реакций фотосенсибилизации

Хотя фотосенсибилизация при применении левофлоксацина развивается очень редко, для предотвращения ее развития пациентам не рекомендуется во время лечения и в течение 48 ч после окончания лечения левофлоксацином подвергаться сильному солнечному или искусственному ультрафиолетовому облучению (например, посещать солярий).

Суперинфекция

Как и при применении других антибиотиков, применение левофлоксацина, особенно в течение длительного времени, может приводить к усиленному размножению резистентных к нему микроорганизмов (бактерий и грибов), что может вызывать изменения нормальной микрофлоры человека. В результате может развиться суперинфекция. Поэтому в ходе лечения обязательно проводить повторную оценку состояния пациента, и, в случае развития во время лечения суперинфекции, следует принимать соответствующие меры.

Удлинение интервала QT

Сообщалось об очень редких случаях удлинения интервала QT у пациентов, принимающих фторхинолоны, включая левофлоксацин.

При применении фторхинолонов, включая левофлоксацин, следует соблюдать осторожность у пациентов с известными факторами риска удлинения интервала QT: у пациентов с нескорректированными электролитными нарушениями (с гипокалиемией, гипомагниемией); с синдромом врожденного удлинения интервала QT; с заболеваниями сердца (сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, брадикардия); при одновременном применении лекарственных препаратов, способных удлинять интервал QT, таких как антиаритмические средства класса IA и III, трициклические антидепрессанты, макролиды, нейролептики.

Пациенты пожилого возраста и пациенты женского пола могут быть более чувствительными к препаратам, удлиняющим интервал QT. Поэтому у них следует с осторожностью применять фторхинолоны, включая левофлоксацин (см. разделы "С осторожностью", "Режим дозирования", "Побочное действие" и "Передозировка", "Лекарственное взаимодействие").

Пациенты с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы

У пациентов с латентным или манифестированным дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы имеется предрасположенность к развитию гемолитических реакций при лечении хинолонами, что следует принимать во внимание при лечении левофлоксацином.

Дисгликемия (гипо- и гипергликемия)

Как и при применении других фторхинолонов, при применении левофлоксацина наблюдались случаи развития гипергликемии и гипогликемии. На фоне терапии левофлоксацином дисгликемия чаще развивалась у пациентов пожилого возраста и пациентов с сахарным диабетом, получающих сопутствующую терапию пероральными гипогликемическими препаратами (например, глибенкламидом) или инсулином. При применении левофлоксацина у таких пациентов возрастает риск развития гипогликемии, вплоть до гипогликемической комы. Необходимо информировать пациентов о симптомах гипогликемии (спутанность сознания, головокружение, "волчий" аппетит, головная боль, нервозность, ощущение сердцебиения или учащение пульса, бледность кожных покровов, испарина, дрожь, слабость). Если у пациента развивается гипогликемия, необходимо немедленно прекратить лечение левофлоксацином и начать соответствующую терапию. В этих случаях рекомендуется перейти на терапию другим антибиотиком, отличным от фторхинолонов, если это возможно. При проведении лечения левофлоксацином у пациентов пожилого возраста и у пациентов с сахарным диабетом рекомендуется тщательный мониторинг концентрации глюкозы в крови.

Периферическая невропатия

У пациентов, принимающих фторхинолоны, включая левофлоксацин, сообщалось о случаях развития сенсорной и сенсорно-моторной периферической невропатии, начало которой может быть быстрым. Если у пациента развиваются симптомы невропатии, применение левофлоксацина должно быть прекращено. Это минимизирует возможный риск развития необратимых изменений.

Пациенты должны быть информированы о необходимости сообщать своему лечащему врачу о появлении любых симптомов невропатии. Фторхинолоны не следует назначать пациентам, имеющим в анамнезе указания на периферическую невропатию.

Обострение псевдопаралитической миастении (myasthenia gravis)

Фторхинолоны, включая левофлоксацин, характеризуются блокирующей нервно-мышечное проведение активностью и могут усиливать мышечную слабость у пациентов с псевдопаралитической миастенией. В пострегистрационном периоде наблюдались неблагоприятные реакции, включая легочную недостаточность, потребовавшую проведение искусственной вентиляции легких, и летальный исход, которые ассоциировались с применением фторхинолонов у пациентов с псевдопаралитической миастенией. Применение левофлоксацина у пациента с установленным диагнозом псевдопаралитической миастении не рекомендуется (см. раздел "Побочное действие").

Применение при воздушно-капельном пути заражения сибирской язвой

Применение левофлоксацина у человека по этому показанию основано на данных по чувствительности к нему Bacillus anthracis, полученных в исследованиях in vitro и в экспериментальных исследованиях, проведенных на животных, а также на ограниченных данных применения левофлоксацина у человека. Лечащие врачи должны обращаться к национальным и/или международным документам, которые отражают выработанную общими усилиями точку зрения по лечению сибирской язвы.

Психотические реакции

Психотические реакции, включая суицидальные мысли/попытки, отмечались у пациентов, принимающих фторхинолоны, включая левофлоксацин, иногда после приема разовой дозы. В случае развития любых побочных эффектов со стороны ЦНС, включая нарушения психики, лечение левофлоксацином следует немедленно прекратить и назначить соответствующую терапию. В этих случаях рекомендуется перейти на терапию другим антибиотиком, отличным от фторхинолонов, если это возможно. Следует с осторожностью назначать препарат пациентам с психозами или пациентам, имеющим в анамнезе психические заболевания (см. раздел "С осторожностью").

Аневризма и расслоение аорты

По данным эпидемиологических исследований сообщалось о повышенном риске развития аневризмы аорты и расслоения аорты после применения фторхинолонов, особенно у пациентов пожилого возраста. В связи с этим, фторхинолоны следует применять только после тщательной оценки соотношения польза-риск и рассмотрения других вариантов терапии у пациентов с аневризмой аорты в семейном анамнезе, или у пациентов с диагностированной аневризмой аорты и/или расслоением аорты или при наличии других факторов риска или состояний, предрасполагающих к развитию аневризмы аорты или расслоения аорты (например, синдром Марфана, синдром Элерса-Данлоса сосудистого типа, артериит Такаясу, гигантоклеточный артериит, болезнь Бехчета, артериальная гипертензия, атеросклероз) (см. раздел "С осторожностью").

В случае появления внезапной боли в животе, груди или спине, пациенту следует немедленно обратиться к врачу в отделение неотложной помощи.

Нарушения зрения

При развитии любых нарушений зрения необходима немедленная консультация офтальмолога (см. раздел "Побочное действие").

Влияние на лабораторные тесты

У пациентов, принимающих левофлоксацин, определение опиатов в моче может приводить к ложноположительным результатам, которые следует подтверждать более специфическими методами.

Левофлоксацин может ингибировать рост Mycobacterium tuberculosis и приводить в дальнейшем к ложноотрицательным результатам бактериологической диагностики туберкулеза.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Такие побочные эффекты препарата Глево, как головокружение или вертиго, сонливость и расстройства зрения (см. раздел "Побочное действие"), могут снижать психомоторные реакции и способность к концентрации внимания. Это может представлять собой определенный риск в ситуациях, когда эти способности имеют особое значение (например, при управлении автомобилем, при обслуживании машин и механизмов, при выполнении работ в неустойчивом положении).

Лечение препаратом Миланфор следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой химиотерапии.

До начала и во время каждого цикла терапии необходимо проводить полный анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и содержания тромбоцитов. Чаще всего при терапии препаратом Миланфор наблюдается преходящая тромбоцитопения, при этом наименьшее число тромбоцитов обычно наблюдается на 11-й день цикла. Кумулятивной токсичности в отношении тромбоцитопении при применении препарата 2 раза в неделю в рекомендованных дозах на протяжении 8 циклов не наблюдалось. При снижении количества тромбоцитов <25 000/мкл терапию препаратом Миланфор следует приостановить. При восстановлении количества тромбоцитов лечение следует продолжить в уменьшенных дозах при тщательном сопоставлении возможной пользы и риска лечения. Для лечения гематологической токсичности можно применять колониестимулирующие факторы, переливание тромбоцитарной и эритроцитарной массы.

С целью предотвращения тошноты и рвоты рекомендуется применение противорвотных препаратов. При возникновении диареи назначают противодиарейные лекарственные средства. Для предотвращения или лечения обезвоживания больным необходимо проводить регидратационную терапию и поддерживать водно-электролитный баланс. В связи с возможным развитием непроходимости кишечника, за больными с запорами следует проводить динамическое наблюдение.

При возникновении невропатии проводят поддерживающую терапию. Обычно частота развития периферической невропатии достигает максимума на 5 цикле лечения. При появлении новых или усилении имеющихся симптомов периферической невропатии может потребоваться снижение дозы и изменение режима введения препарата Миланфор.

У больных с судорогами или эпилепсией в анамнезе описаны нечастые случаи развития судорог. При лечении больных, имеющих какие-либо факторы риска развития судорог, требуется особая осторожность.

Терапия препаратом Миланфор часто сопровождается ортостатической гипотензией. В большинстве случаев она бывает слабой или средней тяжести и может наблюдаться в ходе всего лечения. Редко отмечались кратковременные потери сознания.

У больных, имеющих в анамнезе обмороки, диабетическую невропатию, получающих гипотензивные препараты, а также у больных с обезвоживанием на фоне диареи или рвоты следует соблюдать осторожность. Больных следует проинструктировать о необходимости обращения к врачу в случае головокружения, или обморока. При развитии ортостатической гипотензии рекомендуется гидратация, введение глюкокортикоидов и/или симпатомиметиков, при необходимости следует снизить дозу гипотензивных препаратов.

При применении бортезомиба описано развитие или усиление имеющейся застойной сердечной недостаточности. К развитию признаков и симптомов сердечной недостаточности может предрасполагать задержка жидкости. Больные с факторами риска или с уже имеющимися сердечно-сосудистыми заболеваниями должны подвергаться тщательному наблюдению.

Описаны случаи возникновения острой печеночной недостаточности у пациентов, которые на фоне терапии бортезомибом одновременно принимали в качестве сопутствующего лечения многочисленные другие препараты. Такие явления нарушения функции печени, как увеличение активности печеночных ферментов, гипербилирубинемия или гепатит, обычно проходили при отмене препарата. Данные о состоянии этих пациентов после возобновления ими терапии препаратом Миланфор ограничены.

Пациенты с симптомами нарушения функции печени, получающие лечение бортезомибом, должны тщательно мониторироваться на предмет возникновения токсичности, так как бортезомиб метаболизируется печеночными ферментами и клиренс его может уменьшиться при нарушении функции печени.

В редких случаях при применении препарата Миланфор наблюдались острые диффузные инфильтративные легочные заболевания неизвестной этиологии, такие как пневмония, интерстициальная пневмония, легочная инфильтрация и синдром острой дыхательной недостаточности. Некоторые из этих состояний привели к летальному исходу. В случае появления симптомов расстройства функции легких или ухудшения уже имеющихся симптомов необходимо сразу же провести диагностику и назначить пациентам соответствующее лечение.

В связи с возможным развитием гиперурикемии, связанной с синдромом лизиса опухоли, пациентам во время терапии рекомендуется определять уровень мочевой кислоты и креатинина в сыворотке крови. Для предотвращения гиперурикемии рекомендуется обильное питье, при необходимости— аллопуринол и ощелачивание мочи.

При применении препарата Миланфор у больных, одновременно принимающих пероральные гипогликемические препараты, следует тщательно контролировать уровень глюкозы в крови и при необходимости провести коррекцию дозы гипогликемических препаратов.

При работе с препаратом Миланфор следует соблюдать общепринятые правила обращения с цитотоксическими препаратами.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентов необходимо предупредить о возможности появления во время лечения головокружения, обморока или зрительных расстройств. При возникновении этих симптомов пациентам рекомендуется воздержаться от управления автомобилем и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Взаимодействия, требующие соблюдения осторожности

С препаратами, содержащими магний, алюминий, железо и цинк, диданозином

Препараты, содержащие двухвалентные или трехвалентные катионы, такие как соли цинка или железа (лекарственные препараты для лечения анемии), магний- и/или алюминий-содержащие препараты (такие как антациды), диданозин (только лекарственные формы, содержащие в качестве буфера алюминий или магний), рекомендуется принимать не менее чем за 2 ч до или через 2 ч после приема препарата Глево.

Соли кальция оказывают минимальный эффект на абсорбцию левофлоксацина при его приеме внутрь.

С сукральфатом

Действие препарата Глево значительно ослабляется при одновременном применении сукральфата (средства для защиты слизистой оболочки желудка).

Пациентам, получающим левофлоксацин и сукральфат, рекомендуется принимать сукральфат через 2 ч после приема левофлоксацина.

С теофиллином, фенбуфеном или другими лекарственными средствами из группы НПВП, снижающими порог судорожной готовности головного мозга

Фармакокинетического взаимодействия левофлоксацина с теофиллином не выявлено. Однако при одновременном применении хинолонов и теофиллина, НПВП и других препаратов, снижающих порог судорожной готовности головного мозга, возможно выраженное снижение порога судорожной готовности головного мозга.

Концентрация левофлоксацина при одновременном приеме фенбуфена повышается только на 13%.

С непрямыми антикоагулянтами (антагонисты витамина К)

У пациентов, получавших лечение левофлоксацином в комбинации с непрямыми антикоагулянтами (например, варфарином), наблюдалось повышение протромбинового времени/МНО и/или развитие кровотечения, в т.ч. тяжелого. Поэтому при одновременном применении непрямых антикоагулянтов и левофлоксацина необходим регулярный контроль показателей свертывания крови.

С пробенецидом и циметидином

При одновременном применении лекарственных препаратов, нарушающих почечную канальцевую секрецию, таких как пробенецид и циметидин, и левофлоксацина, следует соблюдать осторожность, особенно у пациентов с почечной недостаточностью.

Выведение (почечный клиренс) левофлоксацина замедляется под действием циметидина на 24% и пробенецида на 34%. Маловероятно, что это может иметь клиническое значение при нормальной функции почек.

С циклоспорином

Левофлоксацин увеличивал Т_1/2 циклоспорина на 33%. Т.к. это увеличение является клинически незначимым, коррекции дозы циклоспорина при его одновременном применении с левофлоксацином не требуется.

С ГКС

Одновременный прием ГКС повышает риск разрыва сухожилий.

С лекарственными препаратами, удлиняющими интервал QT

Левофлоксацин, как и другие фторхинолоны, должен применяться с осторожностью у пациентов, получающих препараты, удлиняющие интервал QT (например, антиаритмические средства класса IA и III, трициклические антидепрессанты, макролиды, нейролептики).

Прочие

Проведенные клинико-фармакологические исследования для изучения возможного фармакокинетического взаимодействия левофлоксацина с дигоксином, глибенкламидом, ранитидином и варфарином показали, что фармакокинетика левофлоксацина при одновременном применении с этими препаратами не изменяется в достаточной степени, чтобы это имело клиническое значение.

В исследованиях in vitro и in vivo бортезомиб проявлял свойства слабого ингибитора изоферментов цитохрома Р450 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4.

Исходя из незначительного вклада CYP2D6 в метаболизм бортезомиба (7%), у людей с низкой активностью этого фермента не ожидается изменения общего распределения препарата.

Исследование лекарственного взаимодействия с активным ингибитором CYP3A кетоконазолом показало увеличение средних значений АUC бортезомиба в среднем на 35%. Поэтому следует тщательно наблюдать за больными, получающими одновременно бортезомиб и активный ингибитор CYP3A (кетоконазол, ритонавир).

В исследовании лекарственного взаимодействия с активным ингибитором CYP2C19 омепразолом не выявлено существенного изменения фармакокинетики бортезомиба.

Исследование лекарственного взаимодействия с комбинацией мелфалан-преднизон показало увеличение средних значений АUC бортезомиба на 17%. Это изменение считается клинически не значимым.

В клинических исследованиях, у больных сахарным диабетом, получавших пероральные гипогликемические препараты, зарегистрированы случаи гипогликемии и гипергликемии.

При применении бортезомиба в сочетании с нейротоксичными препаратами (амиодарон, противовирусные средства, изониазид, нитрофурантоин или статины) и препаратами, снижающими АД, возможно усиление периферической нейропатии и артериальной гипотонии соответственно.

Симптомы

Исходя из данных, полученных в токсикологических исследованиях, проведенных у животных, важнейшими ожидаемыми симптомами острой передозировки препарата Глево являются симптомы со стороны ЦНС (нарушения сознания, включая спутанность сознания, головокружение и судороги).

При пострегистрационном применении препарата при передозировке наблюдались эффекты со стороны ЦНС, включая спутанность сознания, судороги, галлюцинации и тремор.

Возможно развитие тошноты и возникновение эрозий слизистой оболочки ЖКТ.

В клинико-фармакологических исследованиях, проведенных с дозами левофлоксацина, превышающими терапевтические, наблюдалось удлинение интервала QT.

Лечение

В случае передозировки требуется тщательное наблюдение за пациентом, включая мониторирование ЭКГ. Лечение симптоматическое. В случае острой передозировки препарата Глево показано промывание желудка и введение антацидов для защиты слизистой оболочки желудка. Левофлоксацин не выводится посредством диализа (гемодиализа, перитонеального диализа и постоянного амбулаторного перитонеального диализа). Специфического антидота не существует.

Описан один случай передозировки бортезомибом (превышение рекомендуемой дозы более чем в 2 раза) у больного сепсисом. Передозировка сопровождалась резким падением АД.

Лечение: в случае передозировки рекомендуется тщательно контролировать показатели гемодинамики проводить интенсивную терапию гипотензии путем инфузионной терапии и других клинических необходимых мер. Специфический антидот к бортезомибу не известен.