Глибенез Ретард и Рабепразол

• сахарный диабет типа 2 (инсулиннезависимый) при неэффективности адекватной диетотерапии.

• язвенная болезнь желудка в стадии обострения и язва анастомоза;
• язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки в стадии обострения;
• эрозивная и язвенная гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) у взрослых и детей с 12 лет или рефлюкс-эзофагит;
• поддерживающая терапия гастроэзофагеальной рефлюксной болезни;
• неэрозивная гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь;
• синдром Золлингера-Эллисона и другие состояния, характеризующиеся патологической гиперсекрецией;
• в комбинации с соответствующей антибактериальной терапией для эрадикации Helicobacter pylori у пациентов с язвенной болезнью.

Дозу препарата следует подбирать индивидуально. Таблетки следует принимать внутрь целиком, запивая достаточным количеством жидкости. Таблетки нельзя разжевывать, делить на части или разламывать.

Начальная доза составляет 5 мг/сут во время завтрака. При необходимости дозу препарата повышают с учетом уровня глюкозы в крови на 5 мг с интервалом, по крайней мере, в несколько дней. Эффективный контроль над уровнем глюкозы в крови обеспечивается при применении препарата 1 раз/сут. Максимальная доза составляет 20 мг/сут.

Пациентов, получающих глипизид в виде таблеток с обычной скоростью высвобождения в дозе от 5 до 20 мг/сут, можно перевести на прием Глибенез ретард 1 раз/сут в эквивалентной общей суточной дозе или ниже таковой.

Во избежание гипогликемических реакций у больных группы риска, включая пожилых пациентов, ослабленных и истощенных больных, а также у пациентов, нерегулярно принимающих пищу, и у больных с нарушением функции почек или печени поддерживающие дозы должны быть более умеренными по сравнению с рекомендованными выше.

Больных со стабильным течением сахарного диабета типа 2 можно перевести с инсулина на прием Глибенеза ретард, при этом следует соблюдать следующие рекомендации.

Если потребность в инсулине не превышает 20 МЕ/сут, его можно отменить и назначить Глибенез ретард в обычных дозах.

Если потребность в инсулине превышает 20 МЕ/сут, дозу инсулина следует снизить на 50% и назначить Глибенез ретард в обычных дозах. Возможность последующего снижения дозы инсулина зависит от индивидуальной реакции больного на лечение. В обоих случаях повышать дозу препарата Глибенез ретард следует с интервалом в несколько дней.

В течение периода отмены инсулина больным необходимо самостоятельно контролировать уровень глюкозы в крови и немедленно обратиться к врачу при наличии каких-либо отклонений этих показателей от нормы. В некоторых случаях, особенно когда пациент получает более 40 ME инсулина/сут, на время его перевода на терапию таблетированными гипогликемическими препаратами желательна госпитализация.

При переводе больных с приема другого препарата группы сульфонилмочевины на Глибенез ретард необходимо тщательное наблюдение в течение по крайней мере 2 недель с целью выявления гипогликемии (путем контроля симптомов или уровня глюкозы крови). При переводе больных на Глибенез ретард рекомендуется назначать его в умеренной дозе.

При назначении комбинированной терапии в случае добавления к Глибенезу ретард другого гипогликемического препарата его следует назначать в более низких дозах и под контролем уровня глюкозы в крови; при добавлении Глибенеза ретард к другому гипогликемическому препарату, можно начать применение Глибенеза ретард с дозы 5 мг.

Препарат принимают внутрь. Капсулы следует глотать целиком. Установлено, что ни время суток, ни прием пищи не влияют на активность рабепразола натрия.

При язвенной болезни желудка в стадии обострения и язве анастомоза рекомендуется принимать внутрь по 20 мг 1 раз/сут. Обычно излечение наступает после 6 недель терапии, однако в некоторых случаях длительность лечения может быть увеличена еще на 6 недель.

При язвенной болезни двенадцатиперстной кишки в стадии обострения рекомендуется принимать внутрь по 20 мг 1 раз/сут. Длительность лечения составляет от 2 до 4 недель. В случае необходимости длительность лечения может быть увеличена еще на 4 недели.

При лечении эрозивной гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) или рефлюкс-эзофагите рекомендуется принимать внутрь по 20 мг 1 раз/сут. Длительность лечения составляет от 4 до 8 недель. В случае необходимости длительность лечения может быть увеличена еще на 8 недель.

При поддерживающей терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) рекомендуется принимать внутрь по 20 мг 1 раз/сут. Длительность лечения зависит от состояния пациента.

При неэрозивной гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (НЭРБ) без эзофагита рекомендуется принимать внутрь по 20 мг 1 раз/сут. Если после 4 недель лечения симптомы не исчезают, следует провести дополнительное исследование пациента. После купирования симптомов для предупреждения их последующего возникновения следует принимать препарат внутрь 1 раз/сут по требованию.

Для лечения синдрома Золлингера-Эллисона и других состояний, характеризующихся патологической гиперсекрецией, дозу подбирают индивидуально. Начальная доза - 60 мг/сут, затем дозу повышают и назначают препарат в дозе до 100 мг/сут при однократном приеме или по 60 мг 2 раза/сут. Для некоторых пациентов дробное дозирование препарата является предпочтительным. Лечение должно продолжаться по мере клинической необходимости. У некоторых пациентов с синдромом Золлингера-Эллисона длительность лечения рабепразолом составляла до одного года.

Для эрадикации Helicobacter pylori рекомендуется принимать внутрь 20 мг 2 раза/сут по определенной схеме с соответствующей комбинаций антибиотиков. Длительность лечения составляет 7 дней.

Пациентам с почечной недостаточностью коррекции дозы не требуется.

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести концентрация рабепразола в крови обычно выше, чем у здоровых добровольцев. При назначении препарата пациентам с тяжелой степенью печеночной недостаточности следует соблюдать осторожность.

Коррекции дозы у пациентов пожилого возраста не требуется.

Безопасность и эффективность рабепразола в дозе 20 мг для краткосрочного (до 8 недель) лечения ГЭРБ у детей в возрасте 12 лет и более подтверждена экстраполяцией результатов адекватных и хорошо контролируемых исследований, подкрепляющих эффективность рабепразола для взрослых и исследованиями безопасности и фармакокинетики для пациентов детского возраста. Рекомендуемая доза для детей в возрасте 12 лет и более составляет 20 мг 1 раз/сут продолжительностью до 8 недель.

Безопасность и эффективность рабепразола для лечения ГЭРБ у детей в возрасте младше 12 лет не установлена. Безопасность и эффективность рабепразола для применения по другим показаниям не установлена для пациентов детского возраста.

• сахарный диабет типа 1 (инсулинзависимый);
• диабетический кетоацидоз;
• диабетическая кома и прекома;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• повышенная чувствительность к глипизиду или любому другому компоненту препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при выраженном стенозировании какого-либо отдела ЖКТ (патологическом или ятрогенном), при почечной или печеночной недостаточности, при лихорадке, травме, инфекционных заболеваниях, хирургических вмешательствах и прочих состояниях, при которых возможна потеря контроля над уровнем глюкозы в крови (может потребоваться отмена препарата и назначение инсулина).

• гиперчувствительность к рабепразолу, замещенным бензимидазолам или к вспомогательным компонентам препарата;
• дефицит сахаразы/изомальтазы, непереносимость фруктозы, глюкозо-галактозная недостаточность;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• детский и подростковый возраст до 18 лет, за исключением ГЭРБ (детский возраст до 12 лет).

С осторожностью: тяжелая почечная недостаточность, тяжелая печеночная недостаточность.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, гемолитическая анемия, апластическая анемия, панцитопения.

Со стороны обмена веществ: гипогликемия (может быть тяжелой, длительной и в некоторых случаях может привести к коме), гипонатриемия, возможны дисульфирамоподобные реакции, повышение уровня остаточного азота, мочевины и креатинина (связь этих изменений с приемом Глибенез ретард не установлена).

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: спутанность сознания, головная боль, тремор, затуманенность и ухудшение зрения (эти симптомы обычно являются преходящими, не требуют отмены препарата и могут быть проявлением симптомов гипогликемии).

Со стороны пищеварительной системы: боль в животе, тошнота, рвота, запор или диарея, дискомфорт в эпигастральной области, метеоризм, холестатическая желтуха, токсический гепатит, печеночная порфирия, незначительное или умеренное повышение активности печеночных трансаминаз, ЩФ.

Аллергические реакции: сыпь, зуд, крапивница, макуло-папулезная сыпь.

Прочие: недомогание.

При применении производных сульфонилмочевины могут также наблюдаться многоформная эритема, фотосенсибилизация, поздняя кожная (симптоматическая) порфирия, эозинофилия, полиурия и дизурия.

Исходя из опыта клинических исследований, можно сделать вывод, что препарат Рабепразол-СЗ обычно хорошо переносится пациентами. Побочные эффекты, в целом, слабо выраженные или умеренные, носят преходящий характер.

В ходе клинических исследований отмечались следующие побочные реакции при приеме рабепразола: головная боль, боль в животе, диарея, метеоризм, запор, сухость во рту, головокружение, сыпь, периферические отеки.

Нежелательные реакции систематизированы в соответствии с классификацией ВОЗ: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), включая единичные случаи; частота неизвестна (невозможно определить исходя из доступных данных).

Со стороны крови и лимфатической системы: редко - тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения.

Со стороны иммунной системы: редко - острые системные аллергические реакции.

Со стороны обмена веществ: редко - гипомагниемия.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: повышение активности печеночных ферментов; редко - гепатит, желтуха, печеночная энцефалопатия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: редко - буллезные высыпания, крапивница; очень редко - многоформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - миалгия, артралгия.

Со стороны мочевыделительной системы: очень редко - интерстициальный нефрит.

Со стороны половых органов и молочной железы: очень редко - гинекомастия.

Изменений других лабораторных показателей в ходе приема рабепразола натрия не наблюдалось.

Согласно данным постмаркетинговых наблюдений при приеме ингибиторов протонной помпы (ИПП) возможно увеличение риска возникновения переломов, подострой кожной красной волчанки и железистых полипов дна желудка (см. раздел "Особые указания"). Редкие сообщения о печеночной энцефалопатии были получены у пациентов с циррозом.

Гипогликемический препарат, производное сульфонилмочевины.

Снижает уровень глюкозы в крови путем стимуляции секреции инсулина поджелудочной железой; этот эффект зависит от числа функционирующих β-клеток в островках Лангерганса поджелудочной железы. Важное значение имеет стимуляция секреции инсулина глипизидом в ответ на прием пищи. Под влиянием препарата инсулинотропный эффект в ответ на прием пищи у больных сахарным диабетом усиливается. Повышенное высвобождение инсулина и С-пептида в ответ на прием пищи сохраняется в течение по крайней мере 6 месяцев после лечения. Снижение уровня HbA_1c и уровня глюкозы в крови натощак сопоставимо у больных более молодого и пожилого возраста.

Глибенез ретард не оказывает влияния на плазменный профиль липопротеидов у больных сахарным диабетом типа 2, что полностью коррелирует со снижением уровня глюкозы натощак.

Механизм действия

Рабепразол натрия относится к классу антисекреторных веществ, производных бензимидазола. Подавляет секрецию желудочного сока путем специфического ингибирования Н⁺/К⁺-АТФ-азы на секреторной поверхности париетальных клеток желудка. Н⁺/К⁺-АТФ-аза представляет собой белковый комплекс, который функционирует, как протоновая помпа, таким образом, рабепразол натрия является ингибитором протоновой помпы в желудке и блокирует финальную стадию продукции кислоты. Данный эффект является дозозависимым и приводит к подавлению как базальной, так и стимулированной секреции кислоты независимо от раздражителя.

Рабепразол натрия не обладает антихолинергическими свойствами.

Антисекреторное действие

После перорального приема 20 мг рабепразола натрия антисекреторный эффект развивается в течение часа. Ингибирование базальной и стимулируемой секреции кислоты через 23 ч после приема первой дозы рабепразола натрия составляет 69% и 82% соответственно и продолжается до 48 ч. Такая продолжительность фармакодинамического действия намного превышает предсказуемое по Т_1/2 (примерно 1 ч). Данный эффект может быть объяснен продолжительным связыванием лекарственного вещества с Н⁺/К⁺-АТФ-азой париетальных клеток желудка. Величина ингибирующего действия рабепразола натрия на секрецию кислоты достигает плато после 3 дней приема рабепразола натрия. При прекращении приема секреторная активность восстанавливается в течение 1-2 дней.

Влияние на уровень гастрина в плазме

В ходе клинических исследований пациенты принимали 10 или 20 мг рабепразола натрия ежедневно при продолжительности лечения до 43 месяцев. Уровень гастрина в плазме был повышен первые 2-8 недель, что отражает ингибирующее действие на секрецию кислоты. Концентрация гастрина возвращалась к исходному уровню обычно в течение 1-2 недель после прекращения лечения.

Влияние на энтерохромафинно-подобные клетки

При исследовании образцов биопсии желудка человека из области антрума и дна желудка 500 пациентов, получавших рабепразол натрия или препарат сравнения в течение 8 недель, устойчивые изменения в морфологической структуре энтерохромафинно-подобных клеток, степени выраженности гастрита, частоте атрофического гастрита, кишечной метаплазии или распространении инфекции Helicobacter pylori не были обнаружены.

В исследовании с участием более 400 пациентов, получавших рабепразол натрия (10 мг/сут или 20 мг/сут) продолжительностью до 1 года, частота гиперплазии была низкой и сравнимой с таковой для омепразола (20 мг/кг).

Не был зарегистрирован ни один случай аденоматозных изменений или карциноидных опухолей, наблюдавшихся у крыс.

Другие эффекты

Системные эффекты рабепразола натрия в отношении ЦНС, сердечно-сосудистой или дыхательной систем в настоящий момент не обнаружены. Было показано, что рабепразол натрия при пероральном приеме в дозе 20 мг в течение 2 недель не оказывает влияние на функцию щитовидной железы, углеводный обмен, уровень паратиреоидного гормона в крови, а также на уровень кортизола, эстрогенов, тестостерона, пролактина, глюкагона, ФСГ, ЛГ, ренина, альдостерона и соматотропного гормона.

Всасывание

Через 2-3 ч после приема препарата концентрация глипизида в плазме крови начинает постепенно возрастать и C_max достигается через 6-12 ч.

При последующем применении препарата 1 раз/сут эффективная концентрация глипизида в плазме поддерживается на протяжении 24 ч; уровень ее колебаний от минимальных до максимальных значений в плазме крови меньше, чем при применении таблеток глипизида с обычной скоростью высвобождения 2 раза/сут.

Средняя относительная биодоступность глипизида после приема внутрь таблеток с контролируемым высвобождением в дозе 20 мг по сравнению с обычными таблетками глипизида (10 мг 2 раза/сут) в равновесном состоянии составляет 81±22%. Длительное применение препарата не приводит к кумуляции глипизида. Прием во время еды не оказывает влияния на время всасывания. При однократном приеме препарата непосредственно перед завтраком с обильным содержанием жиров отмечается значимое увеличение среднего значения С_max глипизида (на 40%), при этом AUC меняется несущественно.

Распределение

C_ss в плазме крови достигается на 5-й день применения препарата. При многократном применении препарата фармакокинетика носит линейный характер в диапазоне доз от 5 до 60 мг, при этом концентрация в плазме крови повышается пропорционально дозе. Однократный прием внутрь 4 таб. Глибенез ретард по 5 мг, 2 таб. по 10 мг и 1 таб. по 20 мг является биоэквивалентным.

Глипизид на 98-99% связывается с белками сыворотки крови, в основном с альбумином.

Метаболизм и выведение

Биотрансформируется в печени. Менее 10% дозы выводится в неизмененном виде с мочой и калом; примерно 90% дозы выводится в виде метаболитов с мочой (80%) и калом (10%).

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Для достижения C_ss у больных в возрасте старше 65 лет требуется на 1-2 дня больше.

Клиренс глипизида из плазмы может увеличиваться у пациентов с заболеванием печени.

Всасывание

Рабепразол быстро абсорбируется из кишечника, C_max в плазме достигается примерно через 3.5 ч после приема в дозе 20 мг. Изменение C_max в плазме и значений AUC рабепразола носят линейный характер в диапазоне доз от 10 до 40 мг. Абсолютная биодоступность после приема внутрь в дозе 20 мг (по сравнению с в/в введением) составляет около 52%. Кроме того, биодоступность не изменяется при многократном приеме рабепразола.

Ни время приема препарата в течение суток, ни антациды не влияют на абсорбцию рабепразола. Прием препарата с жирной пищей замедляет абсорбцию рабепразола на 4 ч и более, однако ни С_max, ни степень абсорбции не изменяются.

Распределение

У человека степень связывания рабепразола с белками плазмы составляет около 97%.

Метаболизм и выведение

После приема однократной пероральной дозы 20 мг ¹⁴С-меченого рабепразола неизмененного препарата в моче найдено не было. Около 90% рабепразола выводится с мочой главным образом в виде двух метаболитов: конъюгата меркаптуровой кислоты (М5) и карбоновой кислоты (М6), а также в форме двух неизвестных метаболитов, выявленных в ходе токсикологического анализа.

Оставшаяся часть принятого рабепразола выводится с калом.

Суммарное выведение составляет 99.8%. Эти данные свидетельствуют о небольшом выведении метаболитов рабепразола с желчью. Основным метаболитом является тиоэфир (M1). Единственным активным метаболитом является десметил (М3), однако он наблюдался в низкой концентрации только у одного участника исследования после приема рабепразола в дозе 80 мг.

У здоровых добровольцев Т_1/2 из плазмы составляет около 1 ч (варьируя от 0.7 до 1.5 ч), а суммарный клиренс составляет 3.8 мл/мин/кг.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

У пациентов со стабильной почечной недостаточностью в терминальной стадии, которым необходим поддерживающий гемодиализ (КК <5 мл/мин/1.73 м²), выведение рабепразола схоже с таковым для здоровых добровольцев. AUC и С_max у этих пациентов были примерно на 35% ниже, чем у здоровых добровольцев. В среднем Т_1/2 рабепразола составлял 0.82 ч у здоровых добровольцев, 0.95 ч у пациентов во время гемодиализа и 3.6 ч после гемодиализа. Клиренс препарата у пациентов с заболеваниями почек, нуждающихся в гемодиализе, был приблизительно в 2 раза выше, чем у здоровых добровольцев.

У пациентов с хроническим поражением печени AUC увеличена вдвое по сравнению со здоровыми добровольцами, что свидетельствует о снижении эффекта "первого прохождения", а Т_1/2 из плазмы увеличен в 2-3 раза. Пациенты с хроническим компенсированным циррозом печени переносят рабепразол натрия в дозе 20 мг 1 раз/сут, хотя AUC удвоена и С_max увеличена на 50% по сравнению со здоровыми добровольцами соответствующего пола.

У пожилых пациентов элиминация рабепразола несколько замедлена. После 7 дней приема рабепразола по 20 мг/сут у пожилых пациентов AUC была примерно вдвое больше, а С_max повышена на 60% по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами. Однако признаков кумуляции рабепразола не отмечалось.

У пациентов с замедленным метаболизмом CYP2C19 после 7 дней приема рабепразола в дозе 20 мг/сут AUC увеличивается в 1.9 раза, а Т_1/2 в 1.6 раза по сравнению с теми же параметрами у "быстрых метаболизаторов", в то время как С_max увеличивается на 40%.

Препарат можно назначать при беременности только в случае, когда ожидаемая польза превосходит возможный риск для плода, при этом препарат следует отменить по крайней мере за месяц до ожидаемых родов и назначить другую терапию для поддержания уровня глюкозы в крови как можно ближе к нормальному значению.

Неизвестно, выводится ли глипизид с грудным молоком. Однако, учитывая, что некоторые производные сульфонилмочевины поступают в грудное молоко (что обусловливает возможный риск развития гипогликемии у новорожденных, находящихся на грудном вскармливании) необходимо решить, следует ли прекратить кормление грудью или отменить препарат, принимая во внимание его значение для матери. Если препарат отменяют, а диетотерапия не позволяет обеспечить адекватный контроль уровня глюкозы в крови, следует назначить терапию инсулином.

Данных по безопасности применения рабепразола при беременности нет.

Исследования репродуктивности на крысах и кроликах не выявили признаков нарушения фертильности или дефектов развития плода, обусловленных рабепразолом; однако у крыс в небольших количествах препарат проникает через плацентарный барьер. Рабепразол-СЗ не следует применять при беременности.

Неизвестно, выделяется ли рабепразол с грудным молоком.

Соответствующие исследования по применению препарата в период грудного вскармливания не проводились. Вместе с тем, рабепразол обнаружен в молоке лактирующих крыс, поэтому препарат не следует применять женщинам в период грудного вскармливания.

Противопоказано применение препарата в возрасте до 18 лет, за исключением ГЭРБ (детский возраст до 12 лет).

Коррекции дозы у пациентов пожилого возраста не требуется.

На фоне приема препарата может развиться тяжелая гипогликемия, которая может привести к коме и потребовать госпитализации. При развитии тяжелой гипогликемии больным проводят адекватную терапию глюкозой и наблюдают в течение не менее 24-48 ч.

Для предупреждения гипогликемии важное значение имеют правильный подбор дозы, инструктирование пациентов, а также регулярный и своевременный прием углеводов (в т.ч. во время завтрака) в случае задержки приема пищи, при недостаточном ее потреблении или несбалансированном приеме углеводов.

Почечная или печеночная недостаточность могут повлиять на распределение глипизида, а также снизить активность глюконеогенеза. Оба эти эффекта повышают риск серьезных гипогликемических реакций. Пожилые, ослабленные и истощенные больные, а также пациенты с заболеваниями щитовидной железы (гипотиреоз или гипертиреоз), с надпочечниковой или гипофизарной недостаточностью особенно чувствительны к гипогликемическому действию препаратов данной группы. Гипогликемию бывает трудно распознать у пожилых людей и пациентов, принимающих бета-адреноблокаторы. Риск гипогликемии повышается при недостаточной калорийности пищи, после тяжелой или длительной физической нагрузки, при приеме алкоголя или при применении более одного гипогликемического препарата. Поэтому при подобных состояниях может потребоваться более частый контроль уровня глюкозы в крови и коррекция дозы препарата.

В период приема препарата необходимо регулярно контролировать уровень глюкозы в крови. В соответствии со стандартными подходами к терапии следует определять и уровень гликозилированного гемоглобина.

Когда пациент с сахарным диабетом, компенсированным на фоне терапии гипогликемическими препаратами, подвергается воздействию стресса (лихорадка, травма, инфекция или хирургическое вмешательство), то контроль над уровнем глюкозы в крови может быть утрачен. В таких случаях может потребоваться отмена препарата Глибенез ретард и назначение инсулина.

Со временем у многих пациентов эффективность любого перорального гипогликемического препарата (в т.ч. и Глибенеза ретард) снижается, что может быть результатом прогрессирования сахарного диабета или снижения чувствительности к лекарственному средству. Этот феномен называют вторичной резистентностью, которую следует отличать от первичной резистентности, когда препарат у конкретного пациента с самого начала не дает эффекта. Прежде чем диагностировать вторичную резистентность, необходимо оценить правильность подбора дозы и строгость соблюдения диеты.

Если у пациентов с нарушением функции почек или печени развивается гипогликемия, то она может оказаться длительной и потребовать адекватного лечения.

В случае развития холестатической желтухи следует прекратить лечение препаратом.

Значительное сокращение времени удерживания препарата в ЖКТ может повлиять на фармакокинетический профиль и, соответственно, на клиническую эффективность препарата. Поэтому необходимо соблюдать осторожность при назначении Глибенеза ретард пациентам с выраженным стенозированием какого-либо отдела ЖКТ в анамнезе (патологического или ятрогенного).

Пациенты и их родственники должны быть проинформированы о причинах развития гипогликемии, о риске, симптомах и лечении этого заболевания, а также о первичной и вторичной резистентности к препарату.

В препарате Глибенез ретард активный ингредиент окружен нерастворимой оболочкой, которая специально предназначена для медленного высвобождения и всасывания препарата в организме. После завершения этого процесса пустая оболочка таблетки выводится из организма. Пациентов не должен беспокоить тот факт, что они могут обнаружить в кале остатки оболочки в форме таблетки.

Пациентов следует информировать о возможном риске и преимуществах лечения с применением данного препарата, об альтернативных методах терапии, а также о важности соблюдения диеты, программы регулярных физических упражнений и регулярного определения уровня глюкозы в крови.

Использование в педиатрии

Безопасность и эффективность применения препарата у детей не изучались.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Влияние препарата на способность к вождению автомобиля и работе с механизмами не изучалось. Однако больные должны знать симптомы гипогликемии и соблюдать осторожность при вождении автомобиля и работе с механизмами.

Ответ пациента на терапию рабепразолом не исключает наличие злокачественных новообразований в желудке.

В специальном исследовании у пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции печени не было обнаружено значимого отличия частоты побочных эффектов рабепразола натрия от таковой у подобранных по полу и возрасту здоровых лиц, но, несмотря на это, рекомендуется соблюдать осторожность при первом назначении препарата Рабепразол-СЗ пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени. AUC рабепразола натрия у пациентов с тяжелым нарушением функции печени примерно в 2 раза выше, чем у здоровых пациентов.

Пациентам с нарушениями функции почек или печени коррекция дозы препарата Рабепразол-СЗ не требуется.

Гипомагниемия

При лечении ИПП на протяжении, по крайней мере, 3 месяцев в редких случаях были отмечены случаи симптоматической или асимптоматической гипомагниемии. В большинстве случаев эти сообщения поступали через год после проведения терапии. Серьезными побочными явлениями были тетания, аритмия и судороги. Большинству пациентов требовалось лечение гипомагниемии, включающей замещение магния и отмены терапии ИПП. У пациентов, которые будут получать длительное лечение или которые принимают ИПП с препаратами, такими как дигоксин, или препаратами, которые могут вызвать гипомагниемию (например, диуретики), медицинские работники должны контролировать содержание магния до начала лечения ИПП и в период лечения.

Пациенты не должны принимать одновременно с препаратом Рабепразол-СЗ другие средства, снижающие кислотность, например блокаторы гистаминовых Н₂-рецепторов или ингибиторы протоновой помпы.

Переломы костей

Согласно данным наблюдательных исследований можно предположить, что терапия ИПП может привести к возрастанию риска связанных с остеопорозом переломов бедра, запястья или позвоночника. Риск переломов был увеличен у пациентов, получавших высокие дозы ИПП длительно (год и более).

Одновременное применение рабепразола с метотрексатом

Согласно литературным данным, одновременный прием ИПП с метотрексатом (прежде всего в высоких дозах) может привести к повышению концентрации метотрексата и/или его метаболита гидроксиметотрексата и увеличить Т_1/2, что может привести к проявлению токсичности метотрексата. При необходимости применения высоких доз метотрексата может быть рассмотрена возможность временного прекращения терапии ИПП.

Clostridium difficile

Терапия ИПП может приводить к возрастанию риска желудочно-кишечных инфекций, таких как инфекция, вызванная Clostridium difficile.

Подострая кожная красная волчанка (ПККВ)

Имеются сообщения о случаях ПККВ при терапии ИПП. Если появляются поражения кожи, особенно на участках кожи, подвергшихся воздействию прямых солнечных лучей, и сопровождаются артралгией, пациенту необходимо немедленно обратиться за медицинской помощью, медицинский работник должен принять решение о прекращении терапии рабепразолом. Возникновение ПККВ при предыдущей терапии ИПП может увеличить риск возникновения ПККВ при приеме других ИПП.

Железистые полипы дна желудка

Длительное применение ИПП, включая рабепразол, по всей видимости, связано с повышенным риском возникновения железистых полипов дна желудка. Большинство железистых полипов дна желудка бессимптомны. Пациенты с крупными или изъязвленными полипами могут подвергаться риску желудочно-кишечных кровотечений или непроходимости тонкой кишки. Доза и продолжительность терапии ИПП для таких пациентов должны быть минимальными.

Пациентам, принимающим препарат Рабепразол-СЗ для кратковременного симптоматического лечения проявлений ГЭРБ и НЭРБ (например, изжоги) без рецепта, следует обратиться к врачу в следующих случаях:

• применение средств для снятия симптомов изжоги и нарушения пищеварения в течение 4 недель и более;
• появление новых симптомов или изменение ранее наблюдавшихся симптомов у пациентов в возрасте более 55 лет;
• случаи ненамеренного уменьшения массы тела, анемии, желудочно-кишечных кровотечений, дисфагии, боли при глотании, постоянной рвоты или рвоты с кровью и содержимым эпигастрия, случаи язвы желудка или операций на желудке в анамнезе, желтухи и т.д. (в т.ч. нарушение функции печени и почек).

Пациенты, длительное время страдающие от повторяющихся симптомов нарушения пищеварения или изжоги, должны регулярно наблюдаться у врача. Пациенты в возрасте более 55 лет, ежедневно принимающие безрецептурные препараты для снятия симптомов изжоги и нарушения пищеварения, должны проинформировать об этом своего лечащего врача.

Пациенты не должны принимать одновременно с препаратом Рабепразол-СЗ другие средства, снижающие кислотность, например блокаторы гистаминовых Н₂-рецепторов или ИПП.

При применении других препаратов пациентам следует проконсультироваться с фармацевтом или лечащим врачом перед началом терапии препаратом Рабепразол-СЗ, отпускаемым без рецепта.

Пациенты должны сообщить врачу перед началом применения препарата Рабепразол-СЗ без рецепта, если им назначено эндоскопическое исследование.

Следует избегать приема препарата Рабепразол-СЗ перед проведением мочевинного дыхательного теста.

Пациенты с тяжелыми нарушениями функции печени должны обратиться к врачу перед началом терапии препаратом Рабепразол-СЗ, отпускаемым без рецепта, для кратковременного симптоматического лечения проявлений ГЭРБ и НЭРБ (например, изжоги).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исходя из особенностей фармакодинамики рабепразола натрия и его профиля нежелательных эффектов, маловероятно, что Рабепразол-СЗ оказывает влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами. Однако в случае появления сонливости следует избегать этих видов деятельности.

При одновременном применении с миконазолом отмечается усиление гипогликемического эффекта Глибенеза ретард, которое может привести к появлению симптомов гипогликемии и даже коме.

При одновременном применении Глибенеза ретард с флуконазолом возможно развитие гипогликемии вследствие увеличения периода полувыведения глипизида.

При одновременном применении Глибенеза ретард с НПВС (в т.ч. фенилбутазоном) наблюдается повышение гипогликемического эффекта глипизида за счет вытеснения его из связи с белками плазмы и/или снижения его выведения.

При одновременном приеме высоких доз ацетилсалициловой кислоты гипогликемический эффект Глибенеза ретард усиливается (гипогликемическое действие ацетилсалициловой кислоты).

При одновременном применении с Глибенезом ретард все бета-адреноблокаторы маскируют некоторые симптомы гипогликемии, например, сердцебиение и тахикардию. Большинство некардиоселективных бета-адреноблокаторов повышают частоту и тяжесть гипогликемии.

На фоне одновременного приема ингибиторов АПФ может наблюдаться усиление гипогликемического эффекта Глибенеза ретард, вследствие чего может потребоваться снижение его дозы.

Одновременное применение блокаторов гистаминовых H₂-рецепторов (например, циметидина) может потенцировать гипогликемический эффект глипизида.

Гипогликемическое действие Глибенеза ретард может усиливаться при одновременном приеме с ингибиторами МАО и препаратами, характеризующимися высокой степенью связывания с белками плазмы (в т.ч сульфониламиды, хлорамфеникол, пробенецид и кумарины). При назначении или отмене последних на фоне приема Глибенеза ретард следует тщательно контролировать уровень глюкозы в крови.

При одновременном применении Глибенеза ретард с этанолом наблюдается усиление гипогликемического действия, которое может привести к гипогликемической коме.

При одновременном применении Глибенеза ретард с фенотиазинами (в т.ч. хлорпромазином) в высоких дозах (более 100 мг/сут) наблюдается повышение уровня глюкозы в крови (уменьшение высвобождения инсулина).

При одновременном применении Глибенеза ретард с ГКС повышается уровень глюкозы в крови.

При одновременном применении Глибенеза ретард с симпатомиметиками (в т.ч. ритодрином, сальбутамолом, тербуталином) наблюдается повышение уровня глюкозы в крови вследствие стимуляции β₂-адренорецепторов.

При одновременном применении Глибенеза ретард c тиазидными и другими диуретиками, гормонами щитовидной железы, эстрогенами, гестагенами, пероральными контрацептивами, фенитоином, никотиновой кислотой, блокаторами кальциевых каналов, изониазидом может наблюдаться гипергликемия.

Система цитохрома 450

Рабепразол натрия, как и другие ИПП, метаболизируется с участием системы цитохрома Р450 (CYP450) в печени. В исследованиях in vitro на микросомах печени человека было показано, что рабепразол натрия метаболизируется изоферментами CYP2C19 и CYP3A4. Исследования на здоровых добровольцах показали, что рабепразол натрия не имеет фармакокинетического или клинически значимого взаимодействия с лекарственными веществами, которые метаболизируются системой цитохрома Р450 - варфарином, фенитоином, теофиллином и диазепамом (независимо от того, метаболизируют ли пациенты диазепам усиленно или слабо).

Было проведено исследование комбинированной терапии с антибактериальными препаратами. В данном четырехстороннем перекрестном исследовании участвовали 16 здоровых добровольцев, которые получали 20 мг рабепразола, 1000 мг амоксициллина, 500 мг кларитромицина или комбинацию этих трех препаратов (РАК - рабепразол, амоксициллин, кларитромицин). Показатели AUC и C_max для кларитромицина и амоксициллина были схожими при сравнении комбинированной терапии с монотерапией. Показатели AUC и C_max для рабепразола увеличились на 11% и 34%, соответственно, а для 14-гидроксикларитромицина (активного метаболита кларитромицина) AUC и C_max увеличились на 42% и 46% соответственно для комбинированной терапии в сравнении с монотерапией. Данное увеличение показателей воздействия для рабепразола и кларитромицина не было признано клинически значимым.

Взаимодействие вследствие ингибирования секреции желудочного сока

Рабепразол натрия осуществляет устойчивое и продолжительное подавление секреции желудочного сока. Таким образом, может происходить взаимодействие с веществами, для которых абсорбция зависит от pH. При одновременном приеме с рабепразолом натрия абсорбция кетоконазола уменьшается на 30%, а абсорбция дигоксина увеличивается на 22%. Следовательно, для некоторых пациентов должно проводиться наблюдение для решения вопроса о необходимости коррекции дозы при одновременном приеме рабепразола натрия с кетоконазолом, дигоксином или другими лекарственными препаратами, для которых абсорбция зависит от pH.

Атазанавир

При одновременном приеме атазанавира 300 мг/ритонавира 100 мг с омепразолом (40 мг 1 раз/сут) или атазанавира 400 мг с лансопразолом (60 мг 1 раз/сут) здоровыми добровольцами наблюдалось существенное снижение воздействия атазанавира. Абсорбция атазанавира зависит от pH. Хотя одновременный прием с рабепразолом не изучался, схожие результаты ожидаются также для других ингибиторов протонового насоса. Таким образом, не рекомендуется одновременный прием атазанавира с ингибиторами протонного насоса, включая рабепразол.

Антацидные средства

В клинических исследованиях антацидные вещества применялись совместно с рабепразолом натрия. Клинически значимое взаимодействие рабепразола натрия с гелем гидроксида алюминия или с гидроксидом магния не наблюдалось.

Прием пищи

В клиническом исследовании в ходе приема рабепразола натрия с обедненной жирами пищей клинически значимого взаимодействия не наблюдалось. Прием рабепразола натрия одновременно с обогащенной жирами пищей может замедлить всасывание рабепразола до 4 ч и более, однако C_max и AUC не изменяются.

Циклоспорин

Эксперименты in vitro с использованием микросом печени человека показали, что рабепразол ингибирует метаболизм циклоспорина с IC₅₀ 62 мкмоль, т.е. в концентрации, в 50 раз превышающей C_max для здоровых добровольцев после 14 дней приема рабепразола в дозе 20 мг. Степень ингибирования схожа с таковой для омепразола для эквивалентных концентраций.

Метотрексат

Согласно данным сообщений о нежелательных явлениях, данным опубликованных фармакокинетических исследований и данным ретроспективного анализа можно предположить, что одновременный прием ИПП и метотрексата (прежде всего в высоких дозах) может привести к повышению концентрации метотрексата и/или его метаболита гидроксиметотрексата и увеличить Т_1/2. Тем не менее, специальных исследований лекарственного взаимодействия метотрексата с ИПП не проводилось.

Влияние на результаты лабораторных исследований

Применение ИПП приводит к снижению кислотности желудочного сока, что может привести к увеличению содержания хромогранина A (CgA) в сыворотке крови. Повышенный уровень CgA может привести к ошибочной интерпретации результатов лабораторных исследований на наличие нейроэндокринной опухоли. Во избежание этого влияния применение препарата Рабепразол-СЗ должно быть временно прекращено, по крайней мере за 14 дней до оценки уровня CgA; повторение теста следует рассмотреть в случае, если исходный уровень CgA является высоким.

Данных о передозировке препарата Глибенез ретард нет.

Симптомы. При передозировке производных сульфонилмочевины, включая глипизид, может наблюдаться гипогликемия. Возможны тяжелые гипогликемические реакции, сопровождающиеся комой, судорогами или другими неврологическими нарушениями.

Лечение. При легких проявлениях гипогликемии без потери сознания или неврологических симптомов необходимо назначить глюкозу внутрь и скорректировать дозу препарата и/или характер принимаемой пищи. Тщательное наблюдение за пациентом следует продолжать до тех пор, пока не будет уверенности в том, что пациент находится вне опасности. Тяжелые гипогликемические реакции, хотя они возникают нечасто, требуют экстренной медицинской помощи и немедленной госпитализации. Если диагностирована или подозревается гипогликемическая кома, больному следует быстро ввести в/в концентрированный (50%) раствор декстрозы (глюкозы) с последующей инфузией 10% раствора декстрозы со скоростью, обеспечивающей поддержание уровня глюкозы в крови более 100 мг/дл. Больных следует тщательно наблюдать в течение не менее 24-48 ч, т.к. гипогликемия может возобновиться после исчезновения ее клинических признаков. Учитывая активное связывание глипизида с белками, диализ не эффективен.

Данные о намеренной или случайной передозировке минимальны. Случаев сильной передозировки рабепразолом не было отмечено.

Лечение: специфический антидот для рабепразола неизвестен. Рабепразол хорошо связывается с белками плазмы, поэтому слабо выводится при диализе. При передозировке необходимо проводить симптоматическое и поддерживающее лечение.