Абакавир+Ламивудин и Авастин

Метастатический колоректальный рак:

• в комбинации с химиотерапией на основе производных фторпиримидина.

Местно-рецидивирующий или метастатический рак молочной железы:

• в качестве первой линии терапии в комбинации с паклитакселом.

Распространенный неоперабельный, метастатический или рецидивирующий неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого:

• в качестве первой линии терапии дополнительно к химиотерапии на основе препаратов платины.

Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак:

• в качестве первой линии терапии в комбинации с интерфероном альфа-2a.

Глиобластома (глиома IV степени злокачественности по классификации ВОЗ):

• в комбинации с лучевой терапией и темозоломидом у пациентов с впервые диагностированной глиобластомой;
• в монотерапии или в комбинации с иринотеканом у больных при рецидиве глиобластомы или прогрессировании заболевания.

Эпителиальный рак яичника, маточной трубы и первичный рак брюшины:

• в качестве первой линии терапии в комбинации с карбоплатином и паклитакселом при распространенном (IIIВ, IIIC и IV стадии по классификации FIGO) эпителиальном раке яичника, маточной трубы и первичном раке брюшины;
• в комбинации с карбоплатином и гемцитабином при рецидивирующем чувствительном к препаратам платины эпителиальном раке яичника, маточной трубы и первичном раке брюшины у пациентов, ранее не получавших терапию бевацизумабом или другими ингибиторами VEGF;
• в комбинации с паклитакселом, или топотеканом, или пегилированным липосомальным доксорубицином при рецидивирующем, резистентном к препаратам платины эпителиальном раке яичника, маточной трубы и первичном раке брюшины у пациентов, получивших ранее не более двух режимов химиотерапии.

Терапия должна проводиться врачом, имеющим опыт лечения ВИЧ-инфекции.

В связи с невозможностью коррекции дозы при применении комбинированных препаратов с фиксированными дозами активных веществ препарат не следует назначать взрослым и подросткам, чья масса тела составляет менее 40 кг.

Препарат можно принимать независимо от приема пищи.

Взрослым и детям в возрасте 12 лет и старше препарат назначают по 1 таб. 1 раз/сут ежедневно.

Не рекомендуется применять препарат для лечения детей в возрасте до 12 лет в связи с отсутствием возможности коррекции дозы.

При лечении пациентов пожилого возраста следует учитывать повышенную частоту нарушений работы печени, почек, сердца, других сопутствующих заболеваний, а также применение других лекарственных препаратов.

У пациентов с нарушением функции почек доза ламивудина должна быть снижена пропорционально снижению КК. В связи с этим не рекомендуется применять препарат при КК менее 50 мл/мин.

Пациентам с нарушением функции печени легкой степени может потребоваться уменьшение дозы абакавира. В связи с невозможностью уменьшения дозы при применении комбинированного препарата следует применять препарат, содержащий только абакавир. Препарат противопоказан пациентам с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени.

Препарат Авастин вводят только в/в капельно; вводить препарат в/в струйно нельзя!

Препарат Авастин не предназначен для интравитреального введения.

Препарат Авастин фармацевтически несовместим с растворами декстрозы.

Необходимое количество препарата Авастин разводят до требуемого объема 0.9% раствором натрия хлорида с соблюдением правил асептики. Концентрация бевацизумаба в приготовленном растворе должна находиться в пределах 1.4-16.5 мг/мл.

Начальную дозу препарата вводят в/в в виде инфузии в течение 90 мин. Если первая инфузия хорошо переносится, то вторую инфузию можно проводить в течение 60 мин. Если инфузия в течение 60 мин хорошо переносится, то все последующие инфузии можно проводить в течение 30 мин.

Не рекомендуется снижать дозу бевацизумаба из-за нежелательных явлений. В случае необходимости лечение препаратом Авастин следует полностью или временно прекратить.

Стандартный режим дозирования

Метастатический колоректальный рак

В качестве первой линии терапии: 5 мг/кг 1 раз в 2 недели или 7.5 мг/кг 1 раз в 3 недели в виде в/в инфузии, длительно.

Рекомендуется проводить терапию препаратом Авастин до появления признаков прогрессирования заболевания или до неприемлемой токсичности.

В качестве второй линии терапии: пациенты, ранее получавшие терапию препаратом Авастин , после первого прогрессирования заболевания могут продолжить лечение препаратом Авастин при условии изменения режима химиотерапии:

• при прогрессировании заболевания после терапии первой линии, включавшей препарат Авастин : 5 мг/кг 1 раз в 2 недели или 7.5 мг/кг 1 раз в 3 недели в виде в/в инфузии, длительно;
• при прогрессировании заболевания после терапии первой линии, не включавшей препарат Авастин : 10 мг/кг 1 раз в 2 недели или 15 мг/кг 1 раз в 3 недели в виде в/в инфузии, длительно.

Местно-рецидивирующий или метастатический рак молочной железы

Препарат назначают в дозе 10 мг/кг 1 раз в 2 недели в виде в/в инфузии, длительно.

При появлении признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности терапию препаратом Авастин следует прекратить.

Распространенный неоперабельный, метастатический или рецидивирующий неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого

Препарат Авастин назначают дополнительно к химиотерапии на основе препаратов платины (максимальная продолжительность химиотерапии 6 циклов), далее введение препарата Авастин продолжается в виде монотерапии. При появлении признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности терапию препаратом Авастин следует прекратить.

Рекомендуемые дозы:

• 7.5 мг/кг 1 раз в 3 недели в виде в/в инфузии дополнительно к химиотерапии на основе цисплатина;
• 15 мг/кг 1 раз в 3 недели в виде в/в инфузии дополнительно к химиотерапии на основе карбоплатина.

Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак

Препарат назначают в дозе 10 мг/кг 1 раз в 2 недели в виде в/в инфузии, длительно.

При появлении признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности терапию препаратом Авастин следует прекратить.

Глиобластома (глиома IV степени злокачественности по классификации ВОЗ)

При впервые диагностированном заболевании: 10 мг/кг 1 раз в 2 недели в виде в/в инфузии в комбинации с лучевой терапией и темозоломидом, в течение 6 недель. После 4-недельного перерыва введение препарата Авастин возобновляют в дозе 10 мг/кг 1 раз в 2 недели в комбинации с темозоломидом. Темозоломид назначают 4-недельными циклами, продолжительность терапии темозоломидом - до 6 циклов. Далее введение препарата Авастин продолжают в виде монотерапии в дозе 15 мг/кг 1 раз в 3 недели. При появлении признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности терапию препаратом Авастин следует прекратить.

При рецидивирующем заболевании: 10 мг/кг 1 раз в 2 недели в виде в/в инфузии, длительно. При появлении признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности терапию препаратом Авастин следует прекратить.

Эпителиальный рак яичника, маточной трубы и первичный рак брюшины

В качестве первой линии терапии: 15 мг/кг 1 раз в 3 недели в виде в/в инфузии дополнительно к карбоплатину и паклитакселу (максимальная продолжительность химиотерапии 6 циклов), далее введение препарата Авастин продолжается в виде монотерапии. Общая продолжительность терапии препаратом Авастин - 15 месяцев. При появлении признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности терапию препаратом Авастин следует прекратить.

При рецидивирующем заболевании:

• чувствительном к препаратам платины - 15 мг/кг 1 раз в 3 недели в виде в/в инфузии в комбинации с карбоплатином и гемцитабином (6-10 циклов), далее введение препарата Авастин продолжается в виде монотерапии. При появлении признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности терапию препаратом Авастин следует прекратить.
• резистентном к препаратам платины
  • 10 мг/кг 1 раз в 2 недели в виде в/в инфузии в комбинации с одним из следующих препаратов: паклитакселом, топотеканом (при еженедельном режиме введения топотекана - т.е. в 1, 8 и 15-й дни каждые 4 недели) или пегилированным липосомальным доксорубицином
  • или 15 мг/кг 1 раз в 3 недели в виде в/в инфузии в комбинации с топотеканом, применяемым ежедневно в течение 5 последовательных дней каждые 3 недели.

При появлении признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности терапию препаратом Авастин следует прекратить.

Режим дозирования у особых групп пациентов

У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) коррекция дозы не требуется.

Безопасность и эффективность применения бевацизумаба у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась.

Безопасность и эффективность применения бевацизумаба у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась.

Безопасность и эффективность бевацизумаба у детей и подростков не установлены.

Инструкции по применению, обращению и уничтожению препарата

Перед применением раствор необходимо осмотреть на предмет механических включений и изменения цвета.

Препарат Авастин не содержит противомикробного консерванта, поэтому необходимо обеспечивать стерильность приготовленного раствора и использовать его немедленно. Если препарат не используется сразу, то время и условия хранения приготовленного раствора являются ответственностью пользователя.

Хранить приготовленный раствор можно не более 24 ч при температуре от +2° до +8°С, если разведение проводят в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Химическая и физическая стабильность приготовленного раствора (в 0.9% растворе натрия хлорида) сохраняются в течение 48 ч при температуре от +2° до +30°С. Неиспользованный препарат, оставшийся во флаконе, уничтожают, т.к. он не содержит консервантов.

Нарушение функции печени умеренной и тяжелой степени; возраст до 12 лет (отсутствие возможности коррекции дозы); повышенная чувствительность к абакавиру или ламивудину, или другим компонентам препарата.

• повышенная чувствительность к бевацизумабу или любому другому компоненту препарата, препаратам на основе клеток яичников китайского хомячка или к другим рекомбинантным человеческим или приближенным к человеческим антителам;
• почечная и печеночная недостаточность (эффективность и безопасность применения не установлены);
• беременность;
• период кормления грудью;
• детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью следует назначать препарат при артериальной тромбоэмболии в анамнезе; сахарном диабете; пациентам в возрасте старше 65 лет; при врожденном геморрагическом диатезе и приобретенной коагулопатии; приеме антикоагулянтов для лечения тромбоэмболии до начала терапии препаратом Авастин ; клинически значимом сердечно-сосудистом заболевании (ИБС или хроническая сердечная недостаточность в анамнезе); артериальной гипертензии; венозной тромбоэмболии; заживлении ран; кровотечении/кровохарканье; желудочно-кишечной перфорации в анамнезе; синдроме задней обратимой энцефалопатии; нейтропении; протеинурии.

При применении комбинированного препарата возможно проявление побочных эффектов, характерных для абакавира и ламивудина. Для многих перечисленных ниже побочных эффектов остается неясным, связано ли их появление с действием активных веществ данного препарата, одновременным применением других лекарственных средств (применяющихся для лечения ВИЧ), или они являются проявлением основного заболевания.

В клинических исследованиях приблизительно у 5% пациентов, принимавших абакавир, развивалась реакция гиперчувствительности, которая в редких случаях приводила к летальному исходу. Эта реакция характеризуется возникновением симптомов, свидетельствующих о полиорганном поражении. Симптомы реакции гиперчувствительности могут возникать в любое время лечения абакавиром, однако обычно они появляются в течение первых 6 недель с момента начала приема препарата (средний показатель составляет 11 дней).

Признаки и симптомы реакции гиперчувствительности перечислены ниже.

Со стороны системы кроветворения: лимфопения.

Со стороны нервной системы: головная боль, парестезии.

Со стороны дыхательной системы: одышка, кашель, боль в горле, респираторный дистресс-синдром, дыхательная недостаточность.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, боль в животе, изъязвления в полости рта, повышение показателей функциональных проб печени, печеночная недостаточность.

Со стороны мочевыделительной системы: повышение концентрации креатинина, почечная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: сыпь (макуло-папулезная или уртикарная).

Со стороны костно-мышечной системы: миалгия, редко - миолиз, артралгия, повышение активности КФК.

Прочие: повышение температуры тела, чувство усталости, недомогание, отек, лимфаденопатия, понижение АД, конъюнктивит, анафилаксия.

При появлении любых из перечисленных симптомов необходимо тщательное обследование пациента для исключения реакции гиперчувствительности. Если исключить реакцию гиперчувствительности нельзя, повторное назначение комбинации абакавир+ламивудин или других препаратов, содержащих абакавир, строго противопоказано.

Абакавир

Со стороны иммунной системы: часто - реакции гиперчувствительности.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль.

Со стороны пищеварительной системы: часто - анорексия, тошнота, рвота, диарея; редко - панкреатит.

Со стороны обмена веществ: часто - гиперлактатемия; редко - лактацидоз.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: часто - сыпь (без системных симптомов); очень редко - экссудативная многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Прочие: часто - повышение температуры тела, апатия, чувство усталости.

Ламивудин

Со стороны системы кроветворения: нечасто - нейтропения, анемия, тромбоцитопения; очень редко - истинная эритроцитарная аплазия.

Со стороны обмена веществ: часто - гиперлактатемия; редко - лактацидоз.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; очень редко - парестезии, периферическая невропатия.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, боль в верхних отделах живота, диарея; нечасто - временное повышение АСТ, АЛТ; редко - повышение активности сывороточной амилазы, панкреатит.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: часто - сыпь, алопеция.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - артралгия, поражения мышц; редко - рабдомиолиз.

Прочие: часто - чувство усталости, недомогание, повышение температуры.

У некоторых пациентов, которые получали комбинированную антиретровирусную терапию, наблюдалось перераспределение/накопление жировой ткани в организме. Частота этого явления зависит от многих факторов, в т.ч. от комбинации антиретровирусных препаратов.

Наиболее серьезные побочные реакции: перфорации ЖКТ, кровоизлияния, включая легочные кровотечения/кровохарканье (чаще встречаются у пациентов с немелкоклеточным раком легкого), артериальная тромбоэмболия.

У пациентов, получавших препарат Авастин , наиболее часто наблюдались: повышение АД, слабость или астения, диарея и боль в животе.

Повышение АД и развитие протеинурии, вероятно, имеет дозозависимый характер.

Ниже представлены побочные реакции всех степеней тяжести по классификации Национального института рака (NCI-CTC), встречавшиеся у пациентов, получавших препарат Авастин в комбинации с различными химиотерапевтическими режимами по всем показаниям. Для описания частоты побочных реакций используются следующие критерии: очень часто (≥10%), часто (≥1%-<10%), нечасто (≥0.1%-<1%), редко (≥0.01%-<0.1%), очень редко (<0.01%).

Нежелательные реакции отнесены к определенной категории в соответствии с наибольшей частотой возникновения. В рамках одной категории частоты нежелательные реакции представлены в порядке снижения серьезности. Некоторые из перечисленных нежелательных реакций часто наблюдаются при химиотерапии (например, ладонно-подошвенный синдром при терапии капецитабином и периферическая сенсорная невропатия при терапии паклитакселом или оксалиплатином); однако нельзя исключить утяжеление состояния при терапии препаратом Авастин . При применении препарата Авастин в комбинации с пегилированным липосомальным доксорубицином возможно повышение риска развития ладонно-подошвенного синдрома.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - фебрильная нейтропения, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения; часто - анемия.

Со стороны нервной системы: очень часто - периферическая сенсорная невропатия, дисгевзия, головная боль, дизартрия; часто - инсульт, синкопе, сонливость.

Со стороны органа зрения: очень часто - нарушение зрения, повышенное слезотечение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - повышение АД; часто - хроническая сердечная недостаточность, суправентрикулярная тахикардия, артериальная тромбоэмболия, тромбоз глубоких вен, кровотечение (в т.ч. легочное, внутричерепное, со стороны слизистой оболочки и кожи, ЖКТ и опухоли).

Со стороны дыхательной системы: очень часто - одышка, носовое кровотечение, ринит; часто - тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА), гипоксия.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - анорексия, диарея, тошнота, рвота, запор, стоматит, ректальное кровотечение; часто - перфорация ЖКТ, непроходимость кишечника (в т.ч. обтурационная), боль в животе, гастроинтестинальные расстройства.

Со стороны репродуктивной системы: очень часто — недостаточность функции яичников (аменорея продолжительностью 3 мес и более (концентрация ФСГ≥30 мМЕ/мл при отрицательном тесте на беременность с определением бета хорионического гонадотропина человека в сыворотке)).

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - эксфолиативный дерматит, сухость кожи, изменение цвета кожи; часто - ладонно-подошвенный синдром.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - артралгия; часто - мышечная слабость, миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы: очень часто - протеинурия; часто - инфекция мочевыводящих путей.

Местные реакции: очень часто - боли, в т.ч. в месте введения препарата.

Прочие: очень часто - астения, повышенная усталость, пирексия, воспаление слизистых оболочек различной локализации; часто - летаргия, заторможенность, сепсис, абсцесс, присоединение вторичных инфекций, дегидратация.

Со стороны лабораторных показателей: гипергликемия, гипокалиемия, гипонатриемия, увеличение протромбинового времени, увеличение MHO.

Постмаркетинговое наблюдение

Со стороны нервной системы: редко - синдром задней обратимой энцефалопатии; очень редко - гипертензивная энцефалопатия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: частота возникновения неизвестна - тромботическая микроангиопатия почек, клинически проявляющаяся протеинурией.

Со стороны органов дыхания: часто - дисфония; частота возникновения неизвестна - перфорация носовой перегородки, легочная гипертензия.

Со стороны ЖКТ: частота возникновения неизвестна - гастроинтестинальная язва.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота возникновения неизвестна - перфорация желчного пузыря.

Аллергические и инфузионные реакции: частота возникновения неизвестна - реакции гиперчувствительности, инфузионные реакции со следующими возможными одновременными проявлениями: одышка/затруднение дыхания, приливы/покраснение/сыпь, снижение или повышение АД, снижение насыщения кислородом, боль в груди, озноб и тошнота/рвота.

Со стороны костно-мышечной системы: остеонекроз челюсти (в основном у пациентов, получавших сопутствующую терапию бисфосфонатами или получавших терапию бисфосфонатами ранее).

Прочие: редко - некротизирующий фасциит, как правило, на фоне нарушения заживления ран, перфорации желудочно-кишечного тракта или образования фистулы.

Комбинированный противовирусный препарат. Абакавир и ламивудин относятся к группе нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы и являются мощными селективными ингибиторами ВИЧ-1 и ВИЧ-2.

Абакавир и ламивудин последовательно метаболизируются под действием внутриклеточных киназ до соответствующих трифосфатов, которые выступают в качестве активных метаболитов. Ламивудин-трифосфат и карбовир-трифосфат (активный трифосфат абакавира) выступают в качестве субстрата и являются конкурентными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ. Однако основное противовирусное действие препаратов обусловлено встраиванием монофосфата в цепочку ДНК, что приводит к обрыву репликации. Трифосфаты абакавира и ламивудина обладают значительно меньшим сродством к ДНК-полимеразам клеток хозяина.

Исследование, в ходе которого 20 ВИЧ-инфицированных пациентов принимали абакавир (300 мг 2 раза/сут ежедневно и 1 раз за 24 ч до взятия материла для проведения анализа), показало, что среднее геометрическое терминального внутриклеточного T_1/2 карбовира-трифосфата при достижении равновесного состояния составляет 20.6 ч. При этом среднее геометрическое T_1/2 абакавира из плазмы в данном исследовании составило 2.6 ч. Равновесные фармакокинетические показатели при приеме абакавира в дозе 600 мг 1 раз/сут были одинаковы с таковыми при приеме абакавира в дозе 300 мг 2 раза/сут в перекрестном клиническом исследовании с участием 27 ВИЧ-инфицированных пациентов. Внутриклеточное содержание карбовир-трифосфата в мононуклеарах периферической крови было выше при приеме абакавира в дозе 600 мг 1 раз/сут по сравнению с приемом абакавира в дозе 300 мг 2 раза/сут (увеличение AUC в равновесном состоянии за 24 ч (AUC_24,ss) на 32%, максимальной суточной концентрации в равновесном состоянии (C_{max 24,ss}) - на 99%). У пациентов, принимавших ламивудин в дозе 300 мг 1 раз/сут ежедневно, терминальный внутриклеточный T_1/2 ламивудин-трифосфата увеличился с 16 до 19 ч, а T_1/2 ламивудина из плазмы увеличился с 5 до 7 ч. Исследование показателей фармакокинетики ламивудина, принимаемого в дозе 300 мг 1 раз/сут в течение 7 дней по сравнению с приемом ламивудина в дозе 150 мг 2 раза/сут в течение 7 дней, проведенное с участием 60 здоровых добровольцев, показало, что значения AUC_24,ss и C_{max 24,ss} для внутриклеточной концентрации ламивудин-трифосфата в мононуклеарах периферической крови были одинаковы, однако минимальные значения при приеме ламивудина в дозе 300 мг 1 раз/сут были ниже, чем при приеме ламивудина в дозе 150 мг 2 раза/сут.

Вариабельность концентрации метаболитов ламивудина внутри клетки выше, чем в плазме. Эти результаты подтверждаются данными, полученными при приеме ламивудина в дозе 300 мг и абакавира в дозе 600 мг 1 раз/сут ежедневно (эффективность и безопасность данной комбинации при приеме препаратов 1 раз/сут ежедневно была также подтверждена и в ходе опорного клинического исследования CNA30021).

Ламивудин действует синергично с зидовудином, эффективно подавляя репликацию ВИЧ в культуре клеток. В условиях in vitro абакавир действует синергично в комбинации с ампренавиром, невирапином и зидовудином и аддитивно с диданозином, залцитабином, ставудином и ламивудином.

Резистентность ВИЧ-1 к ламивудину обусловлена мутацией в кодоне M184V, расположенном близко к активному центру вирусной обратной транскриптазы. Эта мутация наблюдается как в условиях in vitro, так и у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, которым проводилась комбинированная терапия, включающая ламивудин. При мутации в кодоне M184V значительно снижается чувствительность к ламивудину и существенно уменьшается способность вируса к репликации по данным исследований in vitro. Также в исследованиях in vitro установлено, что резистентные к зидовудину изоляты вируса могут становиться восприимчивыми к действию препарата, если резистентность к ламивудину у этих изолятов разовьется впоследствии. Однако клиническое значение подобных изменений до настоящего времени окончательно не определено.

Абакавир-резистентные изоляты ВИЧ-1 были получены в условиях in vitro. Эти изоляты характеризуются определенными генотипическими изменениями в кодонах обратной транскриптазы (кодоны M184V , K65R , L74V и Y115F).

Устойчивость ВИЧ к абакавиру in vitro и in vivo формируется медленно. Для клинически значимого увеличения ингибирующей концентрации в отношении 50% штаммов IC₅₀ (повышение IC₅₀ (ингибирующая концентрация в 50% случаев) в 8 раз относительно "дикого" штамма вируса) требуются множественные мутации вирусного генома. Резистентные к абакавиру изоляты так же могут обладать пониженной чувствительностью к ламивудину, зальцитабину, тенофовиру, эмтрицитабину и/или диданозину, однако сохраняют чувствительность к зидовудину и ставудину.

Развитие перекрестной резистентности между абакавиром и ламивудином и антиретровирусными препаратами других классов (например, ингибиторами протеазы и ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы) маловероятно. Изоляты ВИЧ со сниженной чувствительностью к абакавиру были выделены у пациентов с неконтролируемой репликацией вируса, у которых предшествующее лечение другими нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы было неэффективно.

Клинические изоляты вируса, имеющие три или более мутации, связанные с резистентностью к нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы, скорее всего также устойчивы к абакавиру. Перекрестная резистентность, обусловленная М184V мутацией обратной транскриптазы, ограничена классом нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. Зидовудин, ставудин, абакавир и тенофовир сохраняют свою антиретровирусную активность в отношении ламивудин-резистентных изолятов ВИЧ-1, несущих только M184V мутацию.

Противоопухолевый препарат. Авастин (бевацизумаб) - гуманизированное рекомбинантное гиперхимерное моноклональное антитело, которое селективно связывается с биологически активным фактором роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor - VEGF) и нейтрализует его. Препарат Авастин ингибирует связывание фактора роста эндотелия сосудов с его рецепторами 1 и 2 типа (Flt-1, KDR) на поверхности эндотелиальных клеток, что приводит к снижению васкуляризации и угнетению роста опухоли.

Бевацизумаб содержит полностью человеческие каркасные участки с определяющими комплементарность участками гиперхимерного антитела мыши, которые связываются с VEGF. Бевацизумаб получают по технологии рекомбинантной ДНК в системе для экспрессии, представленной клетками яичников китайского хомячка. Бевацизумаб состоит из 214 аминокислот и имеет молекулярный вес около 149 000 дальтон.

Введение бевацизумаба приводит к подавлению метастатического прогрессирования заболевания и снижению микрососудистой проницаемости при различных опухолях человека, включая рак ободочной кишки, молочной железы, поджелудочной железы и предстательной железы.

Доклинические данные по безопасности

Канцерогенный и мутагенный потенциал препарата Авастин не изучался.

При введении животным препарата Авастин наблюдалось эмбриотоксическое и тератогенное действие.

У активно растущих животных с открытыми зонами роста применение препарата Авастин ассоциировалось с дисплазией хрящевой пластины.

Препарат биоэквивалентен абакавиру и ламивудину, применяемыми в качестве монопрепаратов.

При приеме натощак не было выявлено значимых различий в степени всасывания (в величинах AUC и С_max) каждого из компонентов. Также не было выявлено клинически значимых изменений фармакокинетических параметров в связи с приемом комбинации абакавир+ламивудин натощак или вместе с пищей. Эти данные свидетельствуют о том, что препарат можно принимать независимо от приема пищи.

Абакавир и ламивудин быстро и хорошо всасываются после приема внутрь. Абсолютная биодоступность абакавира и ламивудина у взрослых при приеме внутрь составляет 83% и 80–85% соответственно. Среднее время достижения C_max в сыворотке составляет около 1.5 ч и 1.0 ч для абакавира и ламивудина соответственно. После однократного приема внутрь абакавира в дозе 600 мг средняя С_max составляет 4.26 мкг/мл, а средняя AUC – 11.95 мкг×ч/мл. После многократного применения внутрь ламивудина в дозе 300 мг 1 раз/сут в течение 7 дней средняя C_ss^max составляет 2.04 мкг/мл, а средняя AUC₂₄ – 8.87 мкг×ч/мл.

При в/в введении средний кажущийся V_d абакавира и ламивудина составляет 0.8 и 1.3 л/кг соответственно. При введении в терапевтических дозах абакавир плохо или умеренно (приблизительно 49%) связывается с белками плазмы крови человека. Ламивудин демонстрирует линейное изменение фармакокинетических показателей при применении в терапевтических дозах и плохо связывается с белками плазмы крови (менее 36%). Это указывает на низкую вероятность варианта взаимодействия с другими лекарственными препаратами, при котором происходит вытеснение препаратов из связи с белками плазмы.

Абакавир и ламивудин проникают в ЦНС и попадают в спинномозговую жидкость. АUС для спинномозговой жидкости составляет от 30% до 44% от значения AUC для плазмы. C_max абакавира в спинномозговой жидкости при приеме препарата в дозе 600 мг 2 раза/сут в 9 раз превышает IC₅₀ абакавира, которая составляет 0.08 мкг/мл или 0.26 мкмоль/л. Среднее отношение концентрации ламивудина в спинномозговой жидкости к его концентрации в сыворотке спустя 2 и 4 ч после приема внутрь препарата составляет примерно 0.12.

После многократного приема внутрь в дозе 300 мг 2 раза/сут не наблюдается значительного накопления абакавира.

Абакавир метаболизируется, главным образом, в печени под действием алкогольдегидрогеназы с образованием 5’-карбоновой кислоты и путем конъюгации с глюкуроновой кислотой с образованием 5’-глюкуронида, составляющего около 66% общей введенной дозы препарата. Указанные метаболиты выводятся с мочой.

Ламивудин практически не подвергается метаболизму и преимущественно выводится в неизмененном виде почками. Вероятность метаболического взаимодействия с ламивудином низкая, т.к. в печени метаболизируется небольшая часть (менее 10%) принятой дозы препарата.

Средний T_1/2 абакавира составляет приблизительно 1.5 ч. Выведение абакавира осуществляется посредством метаболизма в печени с последующим выведением метаболитов преимущественно с мочой. В моче обнаруживается приблизительно 83% принятой дозы абакавира в виде метаболитов и в неизмененном виде. Остальная часть выводится с калом.

T_1/2 ламивудина составляет от 5 до 7 ч. Средний общий клиренс ламивудина равен приблизительно 0.32 л/ч/кг, большую часть которого составляет почечный клиренс (более 70%), осуществляемый органической катионной транспортной системой.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Пациентам с нарушениями функции печени легкой степени необходимо уменьшить суточную дозу абакавира. Для лечения таких пациентов следует применять препарат, содержащий только абакавир. Предполагается, что у пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени концентрация абакавира в плазме будет характеризоваться значительной вариабельностью и будет существенно повышенной. В связи с этим применение препарата противопоказано у данной группы пациентов. Данные, полученные при применении ламивудина у пациентов с нарушениями функции печени умеренной и тяжелой степени, свидетельствуют о том, что значительных изменений фармакокинетических показателей препарата при нарушении функции печени не происходит.

Имеются данные о фармакокинетике абакавира и ламивудина у пациентов с нарушениями функции почек, полученные при раздельном применении препаратов. Абакавир метаболизируется, главным образом, в печени. Примерно 2% абакавира выводится в неизмененном виде почками. Фармакокинетические показатели абакавира у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности и нормальной функцией почек практически не различаются. Исследования показали, что у пациентов с нарушенной функцией почек концентрация ламивудина в плазме возрастает за счет снижения клиренса. В связи с необходимостью снижения дозы ламивудина у пациентов с КК менее 50 мл/мин следует назначать монопрепарат ламивудина.

Изучалась фармакокинетика препарата Авастин после в/в введения в различных дозах (0.1-10 мг/кг каждую неделю; 3-20 мг/кг каждые 2 или 3 недели; 5 мг/кг каждые 2 недели или 15 мг/кг каждые 3 недели) у пациентов с различными солидными опухолями.

Фармакокинетика бевацизумаба, как и других антител, описывается двухкамерной моделью.

Распределение препарата Авастин характеризуется низким клиренсом, низким объемом распределения в центральной камере (V_с) и длительным периодом полувыведения (T_1/2), что позволяет добиться поддержания необходимой терапевтической концентрации препарата в плазме при введении 1 раз в 2-3 недели.

Клиренс бевацизумаба не зависит от возраста пациента. Клиренс бевацизумаба на 30% выше у пациентов с низким уровнем альбумина и на 7% выше у пациентов с большой опухолевой массой по сравнению с пациентами со средними значениями альбумина и опухолевой массы.

Распределение

V_с составляет 2.73 л и 3.28 л у женщин и мужчин, соответственно, что соответствует объему распределения IgG и других моноклональных антител. Объем распределения в периферической камере (V_р) составляет 1.69 л и 2.35 л у женщин и мужчин, соответственно, при назначении бевацизумаба с другими противоопухолевыми препаратами. После коррекции дозы с учетом массы тела у мужчин V_с на 20% больше, чем у женщин.

Метаболизм

После однократного в/в введения ¹²⁵I-бевацизумаба его метаболические характеристики аналогичны характеристикам природной IgG молекулы, которая не связывается с VEGF. Метаболизм и выведение бевацизумаба соответствует метаболизму и выведению эндогенного IgG, т.е. в основном осуществляется путем протеолитического катаболизма во всех клетках организма, включая эндотелиальные клетки, а не через почки и печень. Связывание IgG с неонатальными рецепторами к кристаллизирующему фрагменту IgG (FcRn-рецепторами) защищает его от клеточного метаболизма и обеспечивает длительный T_1/2.

Выведение

Фармакокинетика бевацизумаба в диапазоне доз от 1.5 до 10 мг/кг в неделю имеет линейный характер.

Клиренс бевацизумаба составляет 0.188 л/сут у женщин и 0.220 л/сут у мужчин. После коррекции дозы с учетом массы тела у мужчин клиренс бевацизумаба на 17% больше, чем у женщин. Согласно двухкамерной модели T_1/2 для женщин составляет 18 дней, для мужчин – 20 дней.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)

Не выявлено значимого различия фармакокинетики бевацизумаба в зависимости от возраста.

Дети и подростки

Имеются ограниченные данные фармакокинетики бевацизумаба у детей и подростков. Имеющиеся данные свидетельствуют об отсутствии разницы между V_d и клиренсом бевацизумаба у детей, подростков и взрослых пациентов с солидными опухолями.

Пациенты с почечной или печеночной недостаточностью

Безопасность и эффективность бевацизумаба у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью не изучалась, т.к. почки и печень не являются основными органами метаболизма и выведения бевацизумаба.

Безопасность применения препарата у беременных женщин не установлена. Были получены данные в репродуктивных исследованиях ламивудина и абакавира на животных. В связи с этим, вопрос о назначении препарата во время беременности должен рассматриваться только в том случае, если предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода. Препарат следует применять в соответствии с текущими рекомендациями по использованию антиретровирусной терапии у беременных женщин с целью профилактики вертикальной передачи ВИЧ.

Поскольку ВИЧ проникает в грудное молоко, женщинам не рекомендуется кормить ребенка грудью во избежание передачи вируса ребенку через грудное молоко.

Ламивудин выделяется с молоком в концентрации, близкой к концентрации в сыворотке крови. Ожидается, что абакавир также будет выделяться с молоком, хотя это не подтверждено.

Препарат противопоказан к применению при беременности и в период кормления грудью.

Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения препаратом Авастин и как минимум в течение 6 мес после окончания лечения необходимо использовать надежные методы контрацепции.

Авастин может нарушать фертильность у женщин. У большинства пациенток фертильность восстанавливалась после прекращения терапии препаратом Авастин . Отдаленные эффекты терапии препаратом Авастин на фертильность неизвестны.

Вскармливание грудным молоком не рекомендуется во время лечения препаратом Авастин и, как минимум, в течение 6 месяцев после окончания терапии препаратом Авастин .

Носительство аллеля HLA-B*5701 значительно увеличивает риск развития реакции гиперчувствительности к абакавиру. В клиническом исследовании CNA106030 (PREDICT-1) было показано, что реакции гиперчувствительности к абакавиру развиваются у пациентов-носителей аллеля HLA-B*5701 с частотой 48-61% по сравнению с пациентами, у которых этот аллель отсутствует (частота возникновения реакций гиперчувствительности 0-4%).

Клиницистам рекомендуется проводить скрининг на носительство аллеля HLA-B*5701 у ВИЧ-инфицированных пациентов, которым ранее не назначались препараты, содержащие абакавир. Скрининг на носительство аллеля HLA-B*5701 рекомендуется проводить перед повторным назначением абакавир-содержащего препарата у пациентов с неизвестным HLA-B*5701-статусом, ранее хорошо переносившим терапию абакавир-содержащим препаратом. Применение препаратов абакавира не рекомендуется у таких пациентов и должно рассматриваться только в исключительных случаях при тщательном медицинском наблюдении, когда предполагаемая польза превышает потенциальный риск.

Клинический диагноз подозреваемой реакции гиперчувствительности должен оставаться основой для принятия решения о применении препаратов, содержащих абакавир, у всех пациентов. Даже в случае отсутствия аллеля HLA-B*5701 абакавир необходимо отменять и не возобновлять его прием во всех случаях, когда реакцию гиперчувствительности нельзя исключить, руководствуясь клиническими данными, по причине потенциального риска развития серьезных нежелательных эффектов или даже летального исхода.

Некоторые пациенты с гиперчувствительностью первоначально полагали, что страдают от респираторных (пневмония, бронхит, фарингит) или гриппоподобных заболеваний, гастроэнтерита или реакции на другие лекарственные препараты. В связи с этим реакция гиперчувствительности диагностировалась не сразу, и пациенты продолжали (или возобновляли) прием препарата. Это влекло за собой развитие более тяжелой реакции гиперчувствительности (вплоть до летального исхода). Принимая это во внимание, необходимо учитывать возможность развития такой реакции и исключить ее у пациентов, имеющих симптомы этих заболеваний.

Симптомы, обусловленные реакцией гиперчувствительности, усиливались при продолжении лечения и обычно исчезали после прекращения приема абакавира.

Возобновление приема абакавира после реакции гиперчувствительности в течение нескольких часов приводит к быстрому возвращению симптомов. Рецидив реакции гиперчувствительности может носить более тяжелый, по сравнению с первой реакцией, характер и сопровождаться угрожающим жизни снижением АД (вплоть до летального исхода).

Имеются единичные сообщения о развитии реакции гиперчувствительности после возобновления приема абакавира, отмененного при появлении отдельных ключевых симптомов гиперчувствительности (сыпь, лихорадка, слабость/недомогание, желудочно-кишечные расстройства или симптомы поражения органов дыхания). В очень редких случаях сообщалось о развитии реакции гиперчувствительности после возобновления приема препарата пациентами, у которых ранее симптомов гиперчувствительности отмечено не было.

Пациентам, вне зависимости от HLA-B*5701-статуса, у которых появились признаки и симптомы гиперчувствительности, необходимо немедленно обратиться к своему лечащему врачу за консультацией. При постановке диагноза гиперчувствительности следует немедленно прекратить прием препарата. Никогда не следует возобновлять лечение комбинацией абакавир+ламивудин и другими лекарственными препаратами, содержащими абакавир, после возникновения реакции гиперчувствительности. Это связано с угрозой появления в течение нескольких часов после возобновления приема препарата выраженных симптомов, которые могут привести к летальному исходу.

Для профилактики отсроченного выявления и снижения риска развития гиперчувствительности, угрожающей жизни, следует полностью прекратить прием препарата при невозможности исключения гиперчувствительности, даже при потенциальном наличии других заболеваний (заболевания органов дыхания, гриппоподобные заболевания, гастроэнтерит, реакции на прием других лекарственных препаратов). Не следует возобновлять лечение комбинацией абакавир+ламивудин и другими лекарственными препаратами, содержащими абакавир, даже в случае появления симптомов гиперчувствительности при повторном приеме других лекарственных препаратов.

В случае прекращения лечения препаратом, вне зависимости от носительства аллеля HLA-B*5701, перед возобновлением приема препарата следует тщательно изучить причину отказа от применения препарата и убедиться в отсутствии у пациента симптомов реакции гиперчувствительности. Не следует возобновлять прием комбинации абакавир+ламивудин и других лекарственных препаратов, содержащих абакавир, при невозможности исключения реакции гиперчувствительности.

Описаны немногочисленные случаи развития реакции гиперчувствительности при возобновлении лечения абакавиром после его отмены в связи с появлением какого-либо одного из типичных симптомов гиперчувствительности (сыпь, лихорадка, недомогание, утомляемость, желудочно-кишечные нарушения и нарушения со стороны дыхательной системы). Поскольку во всех таких случаях исключить реакцию гиперчувствительности нельзя и, принимая во внимание данные о более тяжелом ее течении при повторном применении абакавира, возобновление терапии комбинацией абакавир+ламивудин или другим абакавирсодержащим препаратом у этих пациентов не рекомендуется.

Реакция гиперчувствительности отмечалась, хотя и крайне редко, даже при возобновлении лечения данным препаратом пациентами, у которых симптомы этой реакции ранее не наблюдались, и перерыв в приеме содержащего абакавир препарата был связан с другими причинами. В таком случае возобновление приема препарата возможно, однако требует наличия у пациента или окружающих его людей быстрого доступа к медицинской помощи.

Скрининг на носительство аллеля HLA-B*5701 рекомендовано проводить перед повторным назначением абакавирсодержащего препарата у пациентов с неизвестным HLA-B*5701-статусом, ранее хорошо переносивших терапию препаратом, содержащим абакавир.

Повторное назначение препарата, содержащего абакавир, пациентам-носителям аллеля HLA-B*5701 не рекомендуется и может рассматриваться только в исключительных случаях под тщательным медицинским контролем, когда предполагаемая польза от лечения препаратом превышает потенциальный риск.

При применении антиретровирусных нуклеозидных аналогов (в т.ч. абакавира и ламивудина), принимаемых как по отдельности, так и в комбинации, было отмечено развитие лактацидоза, гепатомегалии и тяжелой жировой дистрофии печени, включая случаи, закончившиеся летальным исходом. Подобные явления отмечались, главным образом, у женщин.

Клиническими признаками развивающегося лактоацидоза являются общая слабость, анорексия, внезапное беспричинное снижение массы тела, симптомы поражения органов дыхания (одышка, учащенное дыхание) и ЖКТ.

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата всем пациентам, в особенности тем, у которых имеются факторы риска поражения печени. Прием препарата следует прекратить при появлении клинических или лабораторных признаков лактацидоза или гепатотоксичности (к которым относятся гепатомегалия и стеатоз, даже в отсутствие значительного повышения активности аминотрансфераз).

У некоторых пациентов, которым проводилась комбинированная антиретровирусная терапия, отмечалось перераспределение/накопление жировой ткани в организме, увеличение количества жировой ткани на задней поверхности шеи и спины ("горб буйвола"), уменьшение количества периферических жировых отложений, уменьшение подкожно-жирового слоя на лице, увеличение молочных желез, повышение концентрации глюкозы и липидов в сыворотке.

Липодистрофия может развиваться при приеме любых препаратов из класса ингибиторов протеаз или нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. Однако имеющиеся данные свидетельствуют о том, что риск развития этих побочных эффектов при приеме разных препаратов указанных классов неодинаков. Кроме того, развитию липодистрофии способствует множество факторов. Важную и, возможно, взаимопотенцирующую роль играют наличие ВИЧ-инфекции, пожилой возраст и длительность проведения антиретровирусной терапии.

Во время клинического обследования следует обращать внимание на признаки перераспределения жира в организме. Необходимо внимательно следить за содержанием липидов в сыворотке и концентрацией глюкозы крови. При необходимости проводят соответствующее лечение нарушений жирового обмена.

Клинические исследования и постмаркетинговые данные об использовании ламивудина свидетельствуют о том, что у некоторых пациентов с сопутствующим вирусным гепатитом B (HBV) могут появляться клинические или лабораторные признаки рецидива гепатита после прекращения приема ламивудина. Прекращение приема ламивудина может иметь более тяжелые последствия у пациентов с декомпенсированным поражением печени. Вследствие этого у пациентов с сопутствующим вирусным гепатитом В при отмене комбинации абакавир+ламивудин следует контролировать показатели функциональных печеночных проб и регулярно определять уровень репликации вируса гепатита В.

При наличии у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом бессимптомных или малосимптомных оппортунистических инфекций на момент начала антиретровирусной терапии, проведение такой терапии может привести к усилению симптоматики оппортунистических инфекций или другим тяжелым последствиям. Обычно эти реакции возникают в течение первых недель или месяцев после начала антиретровирусной терапии. Типичными примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованная или очаговая инфекция, вызванная микобактериями, и пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci. Появление любых симптомов воспаления требует немедленного обследования и, при необходимости, лечения.

Применение комбинации абакавир+ламивудин или других антиретровирусных препаратов не исключает возможности развития оппортунистических инфекций или других осложнений ВИЧ-инфекции, поэтому пациенты должны оставаться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения этих заболеваний.

Современная антиретровирусная терапия не препятствует передаче ВИЧ при половых контактах или контакте с инфицированной кровью. Следует помнить о необходимости соблюдения соответствующих мер безопасности.

В результате проспективного наблюдательного эпидемиологического исследования с целью изучения частоты возникновения инфаркта миокарда у пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию, обнаружилась связь предшествующего, в течение 6 месяцев, приема абакавира с повышенным риском развития инфаркта миокарда. По данным обобщенного анализа клинических исследований не наблюдалось повышение риска инфаркта миокарда, сопряженного с приемом абакавира. Биологические механизмы, объясняющие потенциально повышенный риск, неизвестны. Доступные данные, полученные из наблюдения когорт и контролируемых клинических исследований, не позволяют однозначно определить связь терапии абакавиром и риском инфаркта миокарда. Тем не менее, с осторожностью следует назначать антиретровирусную терапию, включая препараты, содержащие абакавир, пациентам с возможным риском возникновения ИБС. Необходимо принимать меры для минимизации факторов риска (таких как артериальная гипертензия, дислипидемия, сахарный диабет и курение).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Специальных исследований влияния ламивудина на способность к концентрации внимания при управлении автотранспортом/механизмами не проводилось. Маловероятно, что препарат будет негативно влиять на способность выполнять задачи, требующие концентрации внимания, моторных или когнитивных навыков. Тем не менее, при оценке способности пациента концентрировать внимание следует учитывать его общее состояние, а также характер побочных эффектов, которые могут появиться на фоне приема препарата.

В медицинской документации больного следует указывать торговое наименование препарата (Авастин ). Замена препарата на какой-либо другой биологический лекарственный препарат требует согласования с лечащим врачом. Информация, представленная в данном описании, относится только к препарату Авастин .

Лечение препаратом Авастин можно проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой терапии.

У пациентов, получающих препарат Авастин , существует повышенный риск развития перфорации ЖКТ и желчного пузыря. Наблюдались тяжелые случаи перфорации ЖКТ, в т.ч. и фатальные (у 0.2-1% всех пациентов, получавших препарат Авастин ). Клиническая картина перфораций ЖКТ отличалась по тяжести и варьировала в зависимости от признаков свободного газа при рентгенографии брюшной полости, которые исчезали без лечения, до перфораций с абсцессом брюшной полости и летальным исходом. В некоторых случаях имело место исходное внутрибрюшинное воспаление в результате язвенной болезни желудка, некроза опухоли, дивертикулита или колита, ассоциированного с химиотерапией. Связь между развитием внутрибрюшинного воспаления и перфораций ЖКТ и терапией препаратом Авастин не установлена. При развитии перфорации ЖКТ лечение препаратом Авастин следует прекратить.

При терапии препаратом Авастин зарегистрированы серьезные случаи образования свищей, включая случаи с летальным исходом. Свищи ЖКТ чаще всего возникали у пациентов с метастатическим колоректальным раком и раком яичника (до 2% пациентов), реже при других локализациях опухоли. Нечасто (≥0.1-<1%) регистрировались случаи образования свищей других локализаций (бронхоплевральные, урогенитальные, билиарные). Образование свищей чаще наблюдается в первые 6 месяцев терапии препаратом Авастин , но может возникать как через 1 неделю, так и через 1 год и позже после начала терапии.

При возникновении трахео-эзофагеального свища или свища любой локализации 4 степени тяжести терапию препаратом Авастин следует отменить. Существуют ограниченные сведения о продолжении использования препарата Авастин у пациентов со свищами других локализаций. При возникновении внутреннего свища, не проникающего в ЖКТ, следует рассмотреть вопрос об отмене препарата Авастин .

У пациентов, получающих препарат Авастин , повышен риск возникновения кровотечений, особенно кровотечений из опухоли. Препарат Авастин следует отменить при возникновении кровотечения 3 или 4 степени тяжести по классификации NCI-CTC. Общая частота возникновения кровотечений 3-5 степени тяжести при применении препарата Авастин по всем показаниям составляет 0.4-6.5%. Чаще всего наблюдались кровотечения из опухоли или небольшие кровотечения со стороны слизистой оболочки и кожи (например, носовое кровотечение).

Чаще всего наблюдались носовые кровотечения 1 степени тяжести по классификации NCI-CTC, длившиеся менее 5 мин, разрешившиеся без медицинского вмешательства и не требовавшие изменения режима дозирования препарата Авастин . Частота небольших кровотечений со стороны слизистой оболочки и кожи зависит от дозы препарата. Реже возникали небольшая кровоточивость десен или вагинальные кровотечения.

Обильные или массивные легочные кровотечения/кровохарканье наблюдались в основном при немелкоклеточном раке легкого. Прием противоревматических/противовоспалительных препаратов, антикоагулянтов, предшествующая лучевая терапия, атеросклероз, центральное расположение опухоли, образование каверны до или во время лечения являются возможными факторами риска развития легочных кровотечений/кровохарканья, при этом только для плоскоклеточного рака легкого установлена статистически достоверная связь с развитием кровотечений.

Пациенты, недавно имевшие кровотечение/кровохарканье (более 2.5 мл крови), не должны получать препарат Авастин .

У пациентов с колоректальным раком возможны кровотечения ЖКТ, связанные с опухолью, в т.ч. ректальное кровотечение и мелена.

Редко наблюдались кровотечения, в т.ч. внутричерепные кровоизлияния, у пациентов с метастатическим поражением ЦНС или с глиобластомой.

Необходимо проводить мониторинг симптомов внутричерепных кровоизлияний, в случае их возникновения отменить терапию препаратом Авастин .

У пациентов с врожденным геморрагическим диатезом, приобретенной коагулопатией или получавших полную дозу антикоагулянтов по поводу тромбоэмболии, перед назначением препарата Авастин следует соблюдать осторожность ввиду отсутствия информации о профиле безопасности препарата у таких пациентов. Не наблюдалось повышения частоты развития кровотечения 3 степени тяжести и выше у пациентов, получавших препарат Авастин и варфарин.

Сообщались отдельные случаи, а также серии случаев серьезных нежелательных явлений со стороны органа зрения (включая инфекционный эндофтальмит и другие воспалительные заболевания) после незарегистрированного интравитреального введения препарата Авастин . Некоторые из этих явлений привели к потере остроты зрения различной степени тяжести, включая стойкую слепоту. Препарат Авастин не предназначен для интравитреального введения.

У пациентов, получавших Авастин , наблюдалась повышенная частота возникновения артериальной гипертензии всех степеней тяжести (до 42.1%). По всем показаниям частота артериальной гипертензии 3-4 степени тяжести по классификации NCI-CTC составила 0.4%-17.9%; 4 степени тяжести (гипертонический криз) наблюдалась у 1% пациентов.

Клинические данные по безопасности позволяют предположить, что частота случаев повышения АД, вероятно, зависит от дозы бевацизумаба.

Препарат Авастин может быть назначен только больным с предварительно компенсированной артериальной гипертензией с дальнейшим контролем АД. Информация о влиянии препарата Авастин у пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией на момент начала терапии отсутствует. У пациентов с артериальной гипертензией, требующей лекарственной терапии, рекомендуется временно прекратить терапию препаратом Авастин до достижения нормализации АД.

В большинстве случаев нормализация АД достигается с помощью стандартных антигипертензивных средств (ингибиторов АПФ, диуретиков и блокаторов медленных кальциевых каналов), подобранных индивидуально для каждого больного. Отмена терапии препаратом Авастин или госпитализация требовались редко.

Очень редко наблюдались случаи гипертензивной энцефалопатии, некоторые с летальным исходом. Риск возникновения артериальной гипертензии, ассоциированной с терапией препаратом Авастин , не коррелирует с исходными характеристиками больного, сопутствующим заболеванием или сопутствующей терапией.

Терапию препаратом Авастин необходимо прекратить при отсутствии нормализации АД, развитии гипертонического криза или гипертензивной энцефалопатии.

При терапии препаратом Авастин зарегистрированы единичные случаи синдрома задней обратимой энцефалопатии, проявляющегося эпилептическим припадком, головной болью, психическими нарушениями, нарушением зрения, поражением зрительных центров коры головного мозга, с или без артериальной гипертензии и другими симптомами. Диагноз можно подтвердить с помощью методов визуализации головного мозга (предпочтительно с помощью МРТ). В случае развития синдрома задней обратимой энцефалопатии следует назначить симптоматическую терапию, тщательно контролировать АД и отменить препарат Авастин . Обычно разрешение или улучшение симптоматики наступает через несколько дней, однако у некоторых пациентов наблюдались неврологические осложнения. Безопасность повторного назначения препарата Авастин у таких пациентов не установлена.

При терапии препаратом Авастин в комбинации с химиотерапией частота артериальной тромбоэмболии, включая инсульт, транзиторную ишемическую атаку и инфаркт миокарда и другие явления артериальной тромбоэмболии была выше, чем при назначении только химиотерапии. Общая частота возникновения случаев артериальной тромбоэмболии составила 3.8%. При возникновении артериальной тромбоэмболии терапию препаратом Авастин необходимо прекратить. Артериальная тромбоэмболия в анамнезе или возраст старше 65 лет ассоциируются с повышенным риском возникновения артериальной тромбоэмболии во время лечения препаратом Авастин . При лечении таких пациентов необходимо проявлять осторожность.

Во время лечения препаратом Авастин имеется повышенный риск развития венозной тромбоэмболии (ТЭЛА, тромбоз глубоких вен, тромбофлебит). Общая частота возникновения венозной тромбоэмболии (тромбоз глубоких вен и ТЭЛА) варьирует от 2.8% до 17.3%.

Терапию препаратом Авастин необходимо прекратить при возникновении жизнеугрожающего явления (4 степень тяжести) венозной тромбоэмболии, включая ТЭЛА, а при степени тяжести венозной тромбоэмболии ≤3 следует проводить тщательный мониторинг за состоянием пациента.

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) возникала при применении препарата Авастин по всем показаниям, но в основном при метастатическом раке молочной железы. Наблюдались как бессимптомное снижение фракции выброса левого желудочка, так и ХСН, потребовавшая терапии или госпитализации.

ХСН 3 степени тяжести и выше наблюдалась у 3.5% пациентов, получавших препарат Авастин . У пациентов, получавших препарат Авастин в комбинации с препаратами антрациклинового ряда, частота ХСН 3 степени тяжести и выше не отличалась от имеющихся данных при терапии метастатического рака молочной железы. У большинства пациентов наблюдалось улучшение симптомов и/или фракции выброса левого желудочка при соответствующем лечении.

Данные о риске развития ХСН у пациентов с ХСН II-IV класса по классификации NYHA в анамнезе отсутствуют.

В большинстве случаев ХСН возникала у пациентов с метастатическим раком молочной железы, получавших терапию антрациклинами, лучевую терапию на область грудной клетки в анамнезе или с другими факторами риска развития ХСН.

Необходимо проявлять осторожность при назначении препарата Авастин пациентам с клинически значимым сердечно-сосудистым заболеванием в анамнезе, таким как ишемическая болезнь сердца или ХСН.

У пациентов, которые не получали терапию препаратами антрациклинового ряда ранее, при применении препарата Авастин и препаратов антрациклинового ряда не наблюдалось увеличения частоты ХСН любой степени тяжести по сравнению с монотерапией препаратами антрациклинового ряда. ХСН 3 степени тяжести и выше возникала несколько чаще в группе терапии препаратом Авастин в комбинации с химиотерапией по сравнению с только химиотерапией, что соответствует и другим данным, полученным у пациентов с метастатическим раком молочной железы и не получающих сопутствующую терапию антрациклинами.

У пациентов с диффузной В-крупноклеточной лимфомой при терапии бевацизумабом и доксорубицином в кумулятивной дозе более 300 мг/м² наблюдалось повышение числа новых случаев ХСН. При сравнении терапии ритуксимаб/циклофосфамид/доксорубицин/ винкристин/преднизолон (R-CHOP) + бевацизумаб и R-CHOP число новых случаев не отличалось, но было выше, чем наблюдавшееся ранее при терапии доксорубицином. Частота ХСН была выше в группе R-CHOP+ бевацизумаб.

Препарат Авастин может отрицательно влиять на заживление ран. Лечение бевацизумабом следует начинать не менее чем через 28 дней после обширного хирургического вмешательства или при полном заживлении хирургической раны. При развитии во время лечения осложнений, связанных с заживлением раны, препарат Авастин необходимо временно отменить до полного заживления раны. Введение препарата Авастин также необходимо временно прекратить в случае проведения планового хирургического вмешательства.

Зарегистрированы редкие случаи некротизирующего фасциита (в т.ч. с летальным исходом) у пациентов, получавших лечение препаратом Авастин . Данное осложнение, как правило, развивалось на фоне нарушения заживления ран, перфорации ЖКТ или образования фистул. В случае выявления некротизирующего фасциита препарат Авастин должен быть отменен и незамедлительно начато соответствующее лечение.

Протеинурия наблюдалась у 0.7-38% пациентов, получавших препарат Авастин . По степени тяжести протеинурия варьировала от транзиторного бессимптомного выявления следов белка в моче и у 1.4% пациентов до нефротического синдрома (протеинурия 4 степени тяжести). Протеинурия 3 степени тяжести зарегистрирована у 8.1% пациентов, получавших препарат Авастин по различным показаниям. Протеинурия не ассоциировалась с нарушением функции почек и редко требовала отмены терапии препаратом Авастин . Риск развития протеинурии повышен у пациентов с артериальной гипертензией в анамнезе. Возможно, протеинурия 1 степени зависит от дозы препарата Авастин .

При развитии протеинурии 4 степени препарат Авастин необходимо отменить. До начала и во время терапии препаратом Авастин рекомендуется проводить анализ мочи на протеинурию.

В большинстве случаев при протеинурии ≥2 г/сут терапия препаратом Авастин временно приостанавливалась до снижения протеинурии <2 г/сут.

При терапии препаратом Авастин в комбинации с миелотоксичными режимами химиотерапии наблюдалось повышение частоты развития тяжелой нейтропении, фебрильной нейтропении или инфекций с тяжелой нейтропенией (включая случаи с летальным исходом).

У пациентов может наблюдаться повышенный риск развития инфузионных реакций/реакций гиперчувствительности. Существуют данные о более частом развитии анафилактических реакций и реакций анафилактоидного типа у пациентов, получавших препарат Авастин в комбинации с химиотерапией, по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию.

Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентом во время и после введения препарата Авастин . При возникновении инфузионной реакции необходимо прервать инфузию и провести соответствующие медицинские мероприятия. Систематическая премедикация не может являться гарантией отсутствия инфузионных реакций/реакций гиперчувствительности.

Сообщалось о случаях остеонекроза челюсти у онкологических пациентов, получавших Авастин . Большинство из этих пациентов получали бисфосфонаты в/в ранее или в качестве сопутствующей терапии; остеонекроз челюсти является идентифицированным риском для бисфосфонатов. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном или последовательном применении препарата Авастин и бисфосфонатов в/в. Инвазивные стоматологические процедуры также являются идентифицированным фактором риска. До начала лечения препаратом Авастин следует провести стоматологическое обследование и соответствующие профилактические стоматологические мероприятия. По возможности следует избегать проведения инвазивных стоматологических процедур у пациентов, ранее получавших или получающих в настоящее время бисфосфонаты в/в.

Пациенты старше 65 лет: при назначении препарата Авастин пациентам старше 65 лет существует повышенный риск возникновения артериальной тромбоэмболии (включая развитие инсульта, транзиторной ишемической атаки, инфаркта миокарда), лейкопении 3-4 степени тяжести и тромбоцитопении, а также нейтропении (всех степеней тяжести), диареи, тошноты, головной боли и утомляемости по сравнению с пациентами ≤65 лет. Повышения частоты развития других побочных реакций, связанных с применением препарата Авастин (перфорации ЖКТ, осложнения, связанные с заживлением ран, артериальная гипертензия, протеинурия, ХСН и кровотечения), у пациентов старше 65 лет по сравнению с пациентами ≤65 лет не отмечено.

Утилизация неиспользованного препарата или с истекшим сроком годности должна проводиться в соответствии с требованиями лечебного учреждения.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследования по изучению влияния препарата на способность управлять транспортными средствами, механизмами не проводились. Пациентам, у которых возникли такие нежелательные явления как синкопе, сонливость или нарушение зрения, следует воздержаться от управления транспортными средствами, механизмами.

Спектр лекарственного взаимодействия препарата обусловлен характером взаимодействий абакавира и ламивудина, среди которых, на сегодняшний день, не выявлено клинически значимых. Абакавир и ламивудин незначительно метаболизируются ферментами системы цитохрома P450 (например, CYP3А4, CYP2С9 или CYP2D6) и не оказывают ингибирующего или индуцирующего действия на эту ферментную систему. Поэтому вероятность взаимодействия препарата с антиретровирусными ненуклеозидными ингибиторами протеаз и другими лекарственными средствами, метаболизм которых происходит при участии основных ферментов системы цитохрома Р450, мала.

Вероятность метаболического взаимодействия с ламивудином низка, т.к. он мало метаболизируется, плохо связывается с белками плазмы и выводится почти исключительно почками. Ламивудин выводится, главным образом, посредством активной органической катионной секреции. Следует учитывать возможность взаимодействия с другими лекарственными средствами, особенно в тех случаях, когда почки являются основным путем выведения препарата.

Лекарственное взаимодействие, обусловленное наличием абакавира

Метаболизм абакавира нарушается при одновременном приеме с этанолом, что приводит к увеличению АUС абакавира приблизительно на 41%. Учитывая профиль безопасности абакавира, эти данные не расцениваются как клинически значимые. Абакавир не оказывает влияния на метаболизм этанола.

В исследовании фармакокинетики препаратов при одновременном приеме абакавира (в дозе 600 мг 2 раза/сут) и метадона отмечалось уменьшение С_max абакавира на 35% и уменьшение времени достижения С_max на 1 ч, однако AUC осталась неизменной. Изменения фармакокинетики абакавира не были признаны клинически значимыми. В данном исследовании абакавир повышал средний общий клиренс метадона на 22%. Это изменение не было признано клинически значимым у большинства пациентов, однако иногда может возникать необходимость в коррекции дозы метадона.

Лекарственное взаимодействие, обусловленное наличием ламивудина

Прием триметоприма/сульфаметоксазола 160 мг/800 мг (ко-тримоксазол) вызывает повышение экспозиции ламивудина на 40%, что обусловлено наличием триметоприма. Однако, за исключением пациентов с почечной недостаточностью, коррекция дозы ламивудина не требуется. Ламивудин не оказывает влияния на фармакокинетику триметоприма и сульфаметоксазола. Совместное применение ламивудина с более высокими дозами ко-тримоксазола, используемого для лечения пневмонии (вызванной Pneumocystis carinii) и токсоплазмоза, не изучено.

Ламивудин может подавлять внутриклеточное фосфорилирование залцитабина при одновременном приеме этих препаратов. В связи с этим не рекомендуется принимать препарат в сочетании с залцитабином.

Влияние противоопухолевых препаратов на фармакокинетику препарата Авастин

Не было зарегистрировано клинически значимого влияния на фармакокинетику препарата Авастин при совместном с химиотерапией применении. Не обнаружено статистически или клинически значимых различий клиренса препарата Авастин у пациентов, получавших монотерапию, и у пациентов, получавших препарат Авастин в комбинации с интерфероном альфа-2а или другими химиотерапевтическими препаратами (ИФЛ, ФУ/ЛВ, карбоплатин/паклитаксел, капецитабин, доксорубицин или цисплатин/гемцитабин).

Влияние препарата Авастин на фармакокинетику других противоопухолевых препаратов

Препарат Авастин не оказывает значительного влияния на фармакокинетику иринотекана и его активного метаболита (SN38), капецитабина и его метаболитов, а также оксалиплатина (определялось по свободному и общему уровню платины), интерферона альфа-2а, цисплатина.

Достоверных данных о влиянии препарата Авастин на фармакокинетику гемцитабина нет.

Комбинация препарата Авастин и сунитиниба

При применении препарата Авастин (10 мг/кг 1 раз в 2 недели) в комбинации с сунитинибом (50 мг ежедневно) у пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком зарегистрированы случаи развития микроангиопатической гемолитической анемии (МАГА). МАГА относится к подгруппе гемолитических анемий, которая может проявляться фрагментацией эритроцитов, анемией и тромбоцитопенией. У некоторых пациентов дополнительно отмечаются неврологические нарушения, повышение концентрации креатинина, артериальная гипертензия, включая гипертонический криз. Эти симптомы были обратимы после прекращения терапии бевацизумабом и сунитинибом.

Лучевая терапия

При применении препарата Авастин в комбинации с лучевой терапией и химиотерапией (темозоломидом) у пациентов с впервые диагностированной глиобластомой профиль безопасности препарата остается неизменным.

Безопасность и эффективность препарата Авастин в комбинации с лучевой терапией при других показаниях не установлена.

Фармацевтическое взаимодействие

Препарат Авастин фармацевтически несовместим с растворами декстрозы.

При назначении бевацизумаба в максимальной дозе 20 мг/кг каждые 2 недели в/в у нескольких пациентов отмечена головная боль (мигрень) тяжелой степени тяжести. При передозировке возможно усиление перечисленных дозозависимых побочных явлений.

Специфического антидота нет. Лечение симптоматическое.