Глибомет и Ритуксимаб

• сахарный диабет 2 типа при неэффективности диетотерапии и предшествующей терапии производными сульфонилмочевины или бигуанидами, а также другими пероральными гипогликемическими средствами.

Препарат принимают внутрь во время еды.

Режим дозирования и продолжительность лечения устанавливает лечащий врач в зависимости от состояния углеводного обмена и от концентрации глюкозы в крови.

Начальная доза составляет, как правило, 1-3 таб./сут с дальнейшим постепенным подбором эффективной дозы до достижения устойчивой нормализации концентрации глюкозы в крови.

Максимальная суточная доза препарата Глибомет составляет 6 таб.

• сахарный диабет 1 типа;
• гестационный сахарный диабет;
• диабетический кетоацидоз, диабетическая прекома, диабетическая кома;
• лактацидоз (в т.ч. в анамнезе);
• состояния, сопровождающиеся нарушением всасывания пищи и развитием гипогликемии;
• нарушение функции печени;
• острые состояния, которые могут приводить к изменению функции почек (дегидратация, тяжелая инфекция, шок, внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных средств);
• почечная недостаточность или нарушение функции почек (уровень креатинина выше 135 ммоль/л для мужчин и выше 110 ммоль/л для женщин);
• инфекционные заболевания, гангрена, большие хирургические вмешательства, травмы, острая массивная кровопотеря, обширные ожоги и другие состояния, требующие проведения инсулинотерапии;
• гипоксические состояния (сердечная или дыхательная недостаточность, недавний инфаркт миокарда, шок, тяжелые заболевания дыхательных путей);
• период 48 ч до начала и 48 ч после проведения радиоизотопных или рентгенологических исследований с введением йодсодержащего контрастного вещества;
• период в течение 48 ч до начала и 48 ч после проведения хирургического вмешательства;
• дистрофические заболевания (миотоническая дистрофия, липодистрофия);
• лейкопения;
• порфирия;
• хронический алкоголизм, острая алкогольная интоксикация;
• соблюдение строгой гипокалорийной диеты (менее 1000 ккал/сут);
• дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• детский и подростковый возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к метформину, глибенкламиду или другим производным сульфонилмочевины, а также к другим компонентам препарата.

Не рекомендуется применять препарат у пациентов старше 60 лет, выполняющих тяжелую физическую работу, что связано с повышенным риском развития у них лактацидоза.

С осторожностью следует применять препарат при лихорадочном синдроме; заболеваниях щитовидной железы (с нарушением функции); гипофункции передней доли гипофиза и/или коры надпочечников.

Повышенная чувствительность к ритуксимабу или к белкам мыши; острые инфекционные заболевания, выраженный первичный или вторичный иммунодефицит; тяжелая сердечная недостаточность (IV класс по классификации NYHA) при ревматоидном артрите; детский и подростковый возраст до 18 лет; беременность, период грудного вскармливания.

С осторожностью: дыхательная недостаточность в анамнезе или опухолевая инфильтрация легких; число циркулирующих злокачественных клеток >25 тыс/мкл или высокая опухолевая нагрузка; нейтропения (менее 1.5 тыс/мкл), тромбоцитопения (менее 75 тыс/мкл); хронические инфекции.

Возможные побочные эффекты при применении препарата Глибомет приведены в нисходящем порядке в зависимости от частоты возникновения: часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), включая отдельные сообщения.

Со стороны пищеварительной системы: редко - тошнота, рвота, потеря аппетита, боль в животе, диарея, металлический привкус во рту; в отдельных случаях - повышение активности печеночных ферментов.

Со стороны системы кроветворения: редко - лейкопения, тромбоцитопения, эритроцитопения; очень редко - агранулоцитоз, гемолитическая или мегалобластная анемия, панцитопения.

Со стороны ЦНС: нечасто - головная боль.

Со стороны кожных покровов: редко - крапивница, эритема, кожный зуд, фотосенсибилизация.

Со стороны обмена веществ: редко - гипогликемия; очень редко - лактацидоз.

При появлении симптомов лактацидоза (рвота, боль в животе, общая слабость, мышечные судороги) необходимо немедленно прекратить прием препарата и срочно обратиться к врачу.

Прочие: дисульфирамоподобная реакция при одновременном приеме алкоголя (наиболее частые признаки - покраснение кожи лица и верхней половины туловища, головная боль, тошнота и рвота, ощущение сердцебиения, повышение АД).

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, диспепсия, анорексия, боли в животе, повышение активности ЛДГ, нарушение вкусовых ощущений; в единичных случаях - небольшое транзиторное повышение показателей функциональных печеночных проб.

Со стороны нервной системы: слабость, головная боль, головокружение, тревога, депрессия, парестезии, гиперестезии, возбуждение, бессонница, нервозность, сонливость, неврит, нарушения слезоотделения, боли в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: транзиторная артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, брадикардия, тахикардия, ортостатическая гипотензия, вазодилатация, приливы, аритмия, обострение имевшихся раньше заболеваний сердца (в т.ч. стенокардии, хронической сердечной недостаточности), периферические отеки, отеки лица.

Со стороны системы кроветворения: тяжелая тромбоцитопения, тяжелая нейтропения, тяжелая анемия, лейкопения, лимфаденопатия.

Со стороны обмена веществ: гипергликемия, снижение массы тела, гипокальциемия, гиперкальциемия.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгии, миалгии, боли в костях, боли в пояснице, боли в грудной клетке, боли в области шеи, мышечный гипертонус; редко - повышение активности КФК, спонтанные переломы.

Со стороны мочевыделительной системы: дизурия, гематурия, гиперурикемия.

Дерматологические реакции: повышенное потоотделение (в т.ч. ночью), сухость кожи.

Аллергические реакции: крапивница, зуд, бронхоспазм, одышка, отек языка или глотки, (ангионевротический отек), ринит, усиление кашля, бронхиальная астма, псевдоларингит; в единичных случаях - облитерирующий бронхиолит.

Прочие: возможны лихорадка и озноб (развиваются преимущественно при первой инфузии обычно в первые 2 ч), боли в месте локализации опухоли, общее недомогание, увеличение живота, боли в месте инфузии; редко - нарушения свертывания крови, увеличение частоты развития инфекционных заболеваний, рецидивы имевшихся ранее опухолей кожи.

Связь развития указанных побочных реакций с применением ритуксимаба точно не установлена.

Комбинированный пероральный гипогликемический препарат, содержит производное сульфонилмочевины II поколения и бигуанид. Обладает панкреатическим и внепанкреатическим эффектами.

Глибенкламид - производное сульфонилмочевины II поколения. Стимулирует секрецию инсулина путем снижения порога раздражения глюкозой β-клеток поджелудочной железы, повышает чувствительность к инсулину и степень его связывания с клетками-мишенями, увеличивает высвобождение инсулина, усиливает действие инсулина на поглощение глюкозы мышцами и печенью, тормозит липолиз в жировой ткани. Действует во II стадии секреции инсулина.

Метформин относится к группе бигуанидов. Стимулирует периферическую чувствительность тканей к действию инсулина (повышает связывание инсулина с рецепторами, усиливает эффекты инсулина на пострецепторном уровне), снижает всасывание глюкозы в кишечнике, подавляет глюконеогенез и оказывает благоприятное действие на липидный обмен, способствует уменьшению избыточной массы тела у пациентов с сахарным диабетом, а также оказывает фибринолитическое действие за счет подавления ингибитора активатора плазминогена тканевого типа.

Гипогликемический эффект препарата развивается через 2 ч и продолжается 12 ч.

Синергичная комбинация двух действующих компонентов препарата - стимулирующий эффект производного сульфонилмочевины в отношении выработки эндогенного инсулина (панкреатическое воздействие) и прямое влияние бигуанида на мышечную и жировую ткани (существенное увеличение усвоения глюкозы - внепанкреатическое воздействие) и печеночную ткань (снижение глюконеогенеза), позволяет при определенном соотношении доз уменьшить содержание каждого компонента. Это помогает избежать чрезмерной стимуляции β-клеток поджелудочной железы, и, следовательно, уменьшить риск нарушения ее функции, а также обеспечивает повышение безопасности гипогликемических препаратов и снижение частоты побочных эффектов.

Противоопухолевое и иммуномодулирующее средство. Представляет собой химерное моноклональное антитело мыши/человека, которое специфически связывается с трансмембранным антигеном CD20. Этот антиген расположен на пре-B-лимфоцитах и зрелых B-лимфоцитах, но отсутствует на стволовых гемопоэтических клетках, про-B-клетках, здоровых плазматических клетках и здоровых клетках других тканей. Антиген экспрессируется более чем в 95% B-клеточных неходжкинских лимфом. После связывания с антителом CD20 больше не интернализуется и не поступает с клеточной мембраны в окружающую среду. CD20 не циркулирует в плазме в виде свободного антигена и поэтому не конкурирует за связывание с антителами.

Ритуксимаб связывается с антигеном CD20 на В-лимфоцитах и инициирует иммунологические реакции, опосредующие лизис В-клеток. Возможные механизмы клеточного лизиса включают комплемент-зависимую цитотоксичность, антитело-зависимую клеточную цитотоксичность и индукцию апоптоза. Ритуксимаб повышает чувствительность линий В-клеточной лимфомы человека к цитотоксическому действию некоторых химиотерапевтических препаратов in vitro.

Глибенкламид

Всасывание и распределение

Быстро и достаточно полно (84%) абсорбируется из ЖКТ, время достижения C_max составляет 1-2 ч. Связывание с белками плазмы - 97%.

Метаболизм и выведение

Почти полностью метаболизируется в печени до неактивных метаболитов. Выводится почками (50%) и с желчью (50%). T_1/2 составляет от 5 до 10 ч.

Метформин

Всасывание и распределение

Достаточно полно абсорбируется в ЖКТ, быстро распределяется в ткани, практически не связывается с белками плазмы крови.

Метаболизм и выведение

Не подвергается метаболизму в организме, выводится в неизмененном виде преимущественно почками и, частично, через кишечник. T_1/2 составляет приблизительно 7 ч.

Препарат противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Клинические данные о безопасности применения ритуксимаба при беременности отсутствуют. Влияние на репродуктивную систему и фертильность у человека не изучено. При беременности возможно применение по показаниям в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Следует иметь в виду, что IgG могут проникать через плацентарный барьер, поэтому ритуксимаб может вызвать истощение пула В-клеток у плода.

Неизвестно, выделяется ли ритуксимаб с грудным молоком. Учитывая, что IgG, циркулирующие в крови матери, выделяются с грудным молоком, ритуксимаб не следует применять в период лактации (грудного вскармливания.

Женщинам детородного возраста следует применять надежные методы контрацепции в период лечения и в течение 12 мес после его окончания.

Экспериментальные исследования по изучению влияния ритуксимаба на репродуктивную функцию не проводились.

Применение препарата противопоказано у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет. Безопасность и эффективность применения у данной категории пациентов не установлены.

Не рекомендуется применять препарат у пациентов старше 60 лет, выполняющих тяжелую физическую работу, что связано с повышенным риском развития у них лактацидоза.

Во время лечения пациентам необходимо строго следовать рекомендациям врача относительно дозировки и способа применения препарата, а также соблюдения диеты, режима физических нагрузок и проведения самоконтроля уровня глюкозы в крови.

Лактацидоз — редкое и опасное для жизни патологическое состояние, характеризующееся накоплением в крови молочной кислоты, причиной которого может стать кумуляция метформина. Описанные случаи развития лактацидоза у пациентов, получавших метформин, наблюдались преимущественно у пациентов с сахарным диабетом с выраженной сердечной и почечной недостаточностью. Профилактика лактацидоза предполагает определение всех сопутствующих факторов риска, таких как декомпенсированный сахарный диабет, кетоз, длительное голодание, чрезмерное употребление алкоголя, печеночная недостаточность и любое состояние, связанное с гипоксией.

При приеме препарата Глибомет следует регулярно контролировать концентрации сывороточного креатинина:

• не менее 1 раза в год у пациентов с нормальной функцией почек;
• не менее 2-4 раз в год у пациентов с концентрацией сывороточного креатинина близкой к ВГН, а также у пациентов пожилого возраста.

Следует соблюдать осторожность в тех случаях, когда возникает риск нарушения функции почек, например, при назначении антигипертензивных или мочегонных средств, в начале терапии НПВС. Лечение препаратом Глибомет необходимо прекратить за 48 ч до проведения рентгенологического исследования с в/в введением йодсодержащих контрастных веществ и заменить терапией другими гипогликемическими препаратами (например, инсулином).

Применение препарата Глибомет необходимо прекратить за 48 ч до проведения плановой операции под наркозом, со спинальной или эпидуральной анестезией. Продолжить терапию следует после возобновления перорального питания или не ранее чем через 48 ч после хирургического вмешательства при условии подтверждения нормальной функции почек.

Этанол может провоцировать развитие гипогликемии, а также дисульфирамоподобной реакции (тошнота, рвота, боль в животе, ощущение жара на коже лица и верхней части туловища, тахикардия, головокружение, головная боль), поэтому следует воздерживаться от употребления алкоголя во время лечения препаратом Глибомет .

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При приеме препарата Глибомет возможно развитие гипогликемии, и, как следствие, снижение способности к концентрации внимания и скорости психомоторных реакций, поэтому в период лечения препаратом следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами, механизмами и занятиях потенциально опасными видами деятельности.

Ритуксимаб вводят под тщательным наблюдением онколога, гематолога или ревматолога при наличии необходимых условий для проведения реанимационных мероприятий.

В ходе лечения необходимо регулярно проводить развернутый анализ периферической крови, включая определение количества тромбоцитов.

За 12 ч до начала инфузии ритуксимаба и в течение инфузии следует отменить антигипертензивные препараты. Пациентам с заболеваниями сердца в анамнезе в процессе инфузии требуется тщательное наблюдение.

После введения белковых препаратов возможны анафилактоидные реакции, поэтому при применении ритуксимаба всегда должны быть в наличии средства для немедленного купирования тяжелых реакций повышенной чувствительности (в т.ч. норадреналин, антигистаминные препараты, кортикостероиды).

При введении других моноклональных антител с диагностической или лечебной целью больным, имеющим антитела против белков мыши или антихимерные антитела, возможно развитие реакций повышенной чувствительности.

После лечения ритуксимабом не рекомендуется вакцинация живыми вирусными вакцинами. Возможна вакцинация инактивированными вакцинами, однако частота ответа может снижаться.

Гипогликемическое действие препарата Глибомет усиливается при одновременном приеме производных кумарина (варфарина, синкумара), бета-адреноблокаторов, циметидина, окситетрациклина, аллопуринола, ингибиторов МАО, сульфаниламидов, фенилбутазона и его производных, хлорамфеникола, пробенецида, салицилатов, циклофосфамида, сульфонамида, пергексилина, фенирамидола, миконазола (для приема внутрь), сульфинпиразона и этанола.

Адреналин, ГКС, пероральные контрацептивы, препараты гормонов щитовидной железы, тиазидные диуретики и барбитураты уменьшают гипогликемическое действие препарата Глибомет .

При одновременном применении с препаратом Глибомет возможно усиление действия антикоагулянтов.

Одновременный прием с циметидином может увеличить риск развития лактацидоза.

Применение бета-адреноблокаторов может маскировать симптомы гипогликемии (за исключением повышенной потливости).

Применение йодсодержащих рентгеноконтрастных препаратов (для внутрисосудистого введения) может приводить к нарушению функции почек и кумуляции метформина, что повышает риск развития лактацидоза.

Симптомы: возможны лактацидоз (обусловленный действием метформина), гипогликемия (обусловленная действием глибенкламида).

Симптомы лактацидоза: выраженная слабость, боль в мышцах, респираторные нарушения, сонливость, тошнота, рвота, диарея, боль в животе, гипотермия, снижение АД, рефлекторная брадиаритмия, спутанность и потеря сознания.

Симптомы гипогликемии: чувство голода, повышенная потливость, слабость, сердцебиение, бледность кожных покровов, парестезия в полости рта, тремор, общее беспокойство, головная боль, патологическая сонливость, расстройства сна, чувство страха, нарушение координации движений, временные неврологические расстройства. При прогрессировании гипогликемии возможна потеря самоконтроля и сознания.

Лечение: при подозрении на развитие лактацидоза рекомендуется немедленная отмена препарата и экстренная госпитализация. Наиболее эффективным методом лечения является гемодиализ.

При гипогликемии легкой степени следует принять внутрь кусочек сахара, пищу или напитки с высоким содержанием углеводов (варенье, мед, стакан сладкого чая).

При потере сознания необходимо ввести в/в 40-80 мл 40% раствора декстрозы (глюкозы), далее провести инфузию 5-10% раствора декстрозы. Затем можно дополнительно ввести 1 мг глюкагона в/в, в/м или п/к. Если пациент не приходит в сознание, эти действия рекомендуется повторить. При отсутствии эффекта показано проведение интенсивной терапии.