Гликлада и Эфавиренз

Сахарный диабет 2 типа при недостаточной эффективности диетотерапии, физических нагрузок и снижения массы тела.

Профилактика осложнений сахарного диабета 2 типа: снижение риска микрососудистых (нефропатия, ретинопатия) и макрососудистых осложнений (инфаркт миокарда, инсульт).

• в составе комбинированной терапии для лечения взрослых, подростков и детей, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ-1).

Лекарственная форма с немедленным высвобождением: начальная суточная доза составляет 80 мг, средняя суточная доза 160-320 мг, частота приема - 2 раза/сут перед едой. Дозирование индивидуально в зависимости от гликемии натощак и через 2 ч после еды, а также от клинических проявлений заболевания.

Лекарственная форма с модифицированным/пролонгированным высвобождением: суточная доза может составлять 30-120 мг. Рекомендуемую дозу следует принимать внутрь, 1 раз/сут, предпочтительно во время завтрака. Максимальная суточная доза составляет 120 мг.

Препарат принимают внутрь, предпочтительно перед сном на пустой желудок. Терапию должен назначать врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Для улучшения переносимости побочных эффектов со стороны нервной системы первые 2-4 недели лечения, а также у пациентов, у которых эти эффекты сохраняются, рекомендуется принимать препарат перед сном.

Взрослым и детям весом более 40 кг

Рекомендуемая доза - по 600 мг 1 раз в составе комбинированной терапии с ингибиторами протеазы и/или нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ).

Детям с массой тела более 32.5 кг препарат назначают в комбинации с ингибиторами протеазы и/или НИОТ; для детей с массой тела от 32.5 кг дозы подбирают в зависимости от массы тела (см. Таблицу 1).

Эвафиренз можно назначать только тем детям, которые могут глотать таблетки.

Таблица 1. Дозы для детей при назначении Эфавиренза 1 раз/сут

Коррекция дозы

При применении одновременно с рифампицином у пациентов с массой тела 50 кг и более, дозу эфавиренза следует увеличить до 800 мг/сут. При назначении одновременно с эфавирензом коррекции дозы рифампицина не требуется (см. раздел "Взаимодействие").

При одновременном применении эфавиренза с вориконазолом, поддерживающую дозу вориконазола следует увеличить до 400 мг каждые 12 ч, а дозу эфавиренза необходимо снизить на 50%, т.е. до 300 мг 1 раз/сут. При прекращении терапии вориконазолом необходимо восстановить дозу эфавиренза.

Фармакокинетика эфавиренза у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась, однако в связи с тем, что в неизмененном виде почками выделяется менее 1% дозы эфавиренза, нарушение функции почек не должно оказывать существенного влияния на выведение эфавиренза (см. раздел "Особые указания").

У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени коррекции дозы эфавиренза не требуется. При этом пациенты должны находиться под наблюдением для своевременного выявления дозозависимых нежелательных реакций, особенно со стороны нервной системы (см. раздел "Особые указания").

У пациентов с нарушениями функции печени средней степени применение препарата не рекомендуется, т.к. на данный момент времени недостаточно данных, чтобы установить, нужна ли в таких случаях коррекция дозы.

Сахарный диабет 1 типа (инсулинзависимый), кетоацидоз, диабетическая прекома и кома, тяжелая почечная и/или печеночная недостаточность; беременность, период грудного вскармливания; детский и подростковый возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к производным сульфонилмочевины и сульфаниламидам. Одновременное применение гликлазида и производных имидазола (в т.ч. миконазола).

• печеночная недостаточность тяжелой степени тяжести (класс С по классификации Чайлд-Пью;
• одновременный прием терфенадина, астемизола, цизаприда, мидазолама, триазолама, пимозида, бепридила, алкалоидов спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин, эргоновин, метилэргоновин), т.к. конкурентное взаимодействие эфавиренза с изоферментом CYP3A4 может привести к подавлению метаболизма этих лекарственных препаратов и создать возможность серьезных и/или угрожающих жизни нежелательных явлений, в т.ч. аритмии, длительного седативного эффекта или угнетения дыхания;
• одновременный прием с препаратами, содержащими зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), поскольку при этом возможно снижение концентрации эфавиренза в плазме крови и снижение его клинического эффекта;
• одновременный прием с саквинавиром в качестве единственного ингибитора протеазы, другими ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы;
• масса тела менее 32.5 кг (для дозы 200 мг), масса тела менее 40 кг (для дозы 600 мг);
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (препарат содержит лактозу);
• гиперчувствительность к любому другому компоненту препарата.

С осторожностью:

• пациенты, имеющие в анамнезе психиатрические расстройства, находятся в группе повышенного риска по развитию серьезных нежелательных реакций со стороны психики;
• пациенты с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (класс А и В по классификации Чайлд-Пью);
• пациенты, имеющие судороги (в т.ч. в анамнезе);
• пациенты, получающие сопутствующие противосудорожные препараты с преимущественным метаболизмом в печени, такие как фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, вальпроевая кислота, вигабатрин (необходимо осуществлять периодический контроль концентрации в крови);
• одновременное применение с дарунавиром, артеметером/люмефантрином.

Со стороны пищеварительной системы: редко - анорексия, тошнота, рвота, диарея, боли в эпигастрии.

Со стороны системы кроветворения: в отдельных случаях - тромбоцитопения, агранулоцитоз или лейкопения, анемия (как правило, обратимого характера).

Со стороны эндокринной системы: при передозировке - гипогликемия.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд.

Побочные эффекты классифицируются по частоте развития: очень часто (>10%), часто (>1% и <10%), нечасто (>0.1% и <1%), редко (>0.01% и <0.1%), очень редко (< 0.01%).

Со стороны нервной системы: часто - расстройство внимания, головокружение, головная боль, сонливость, нарушение мозжечковой координации и равновесия; нечасто - возбуждение, амнезия, атаксия, нарушение координации движений, тремор, судороги, патологическое мышление. Обычно симптомы исчезают через 2-4 недели от начала приема препарата.

Со стороны психики: часто - патологические сновидения, тревога, беспокойство, депрессия, бессонница, лабильность; нечасто - склонность к аффекту, агрессивность, спутанность сознания, эйфория, галлюцинации, параноидальное поведение, психоз, суицидальные попытки, суицидальные намерения; редко - завершенные самоубийства, бредовые состояния, мания, паранойя, невроз.

Со стороны иммунной системы: нечасто - реакции гиперчувствительности.

Со стороны органа зрения: нечасто - нечеткость зрительного восприятия.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - вертиго, шум в ушах.

Со стороны пищеварительной системы: часто - боли в животе, диарея, тошнота, рвота; нечасто - панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - острый гепатит; редко -печеночная недостаточность.

Со стороны дыхательной системы: редко - одышка.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - ощущение сердцебиения.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - сыпь; часто - кожный зуд; нечасто - многоформная экссудативная эритема, синдром Стивенса-Джонсона; редко - фотоаллергический дерматит.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - гинекомастия.

Лабораторные показатели: часто - повышение активности печеночных трансаминаз; повышение активности ACT, АЛТ, ГГТ, амилазы. В некоторых случаях наблюдалось повышение содержания общего холестерина и ЛПВП на 10-20%.

Общие нарушения: часто - повышенная утомляемость, сосудистые нарушения, остеонекроз; нечасто - астения, "приливы" крови к коже лица.

Описание отдельных нежелательных явлений

Кожная сыпь, как правило, легкой и умеренной степени обычно проходит при продолжении лечения. Менее чем у 1% больных, получающих препарат, наблюдается тяжелая сыпь, в т.ч. буллезная, с мокнутием, десквамацией или язвами. У больных с тяжелой сыпью, сопровождающейся образованием волдырей, десквамацией, вовлечением слизистых оболочек или лихорадкой, препарат необходимо отменить. Сыпь наблюдалась у 26 детей из 57 (46%), получавших эфавиренз в течение 48 недель, у 3 пациентов наблюдалась тяжелая форма сыпи. Многоформная экссудативная эритема или синдром Стивенса-Джонсона встречались у 0.1% пациентов (подробное описание см. раздел "Особые указания").

Симптомы со стороны психики. Серьезные психиатрические побочные реакции были зарегистрированы у пациентов, получавших эфавиренз: тяжелая депрессия, суицидальные мысли и попытки, агрессивное поведение, параноидальное поведение, мания. Пациенты, у которых наблюдались психические расстройства в анамнезе, подвержены большему риску серьезных психиатрических побочных реакций. Имелись постмаркетинговые сообщения о тяжелой депрессии, о смерти в результате самоубийства, о бреде и психозоподобном поведении (подробное описание см. раздел "Особые указания").

Симптомы со стороны нервной системы. Симптомы, включая головокружение, бессонницу, сонливость, нарушение концентрации внимания и патологические сновидения наблюдались у пациентов, получавших эфавиренз в дозе 600 мг ежедневно. Данные симптомы обычно начинались в течение первых 2 дней терапии и обычно исчезали после первых 2-4 недель. Пациенты должны быть проинформированы о том, что если возникают данные симптомы, то вероятно они улучшатся при продолжении терапии. Симптомы со стороны нервной системы могут возникать чаще, когда эфавиренз принимают одновременно с едой; применение препарата на ночь, возможно, улучшит переносимость данных симптомов и может быть рекомендовано в течение первых недель применения препарата.

Печеночная недостаточность. Имеются постмаркетинговые сообщения о развитии печеночной недостаточности (у пациентов, у которых ранее не отмечалось нарушения функции печени или других факторов риска), которая характеризовалась молниеносным течением, в некоторых случаях приводящая к трансплантации или летальному исходу (подробное описание см. раздел "Особые указания").

Остеонекроз. Наблюдались случаи остеонекроза, преимущественно у пациентов с известными факторами риска, с длительной ВИЧ-инфекцией, а также у пациентов, которые длительно принимали комбинированную АРВТ. Однако частота этого осложнения не установлена.

Липодистрофия и метаболические нарушения. Комбинированная антиретровирусная терапия ассоциируется с перераспределением жировой ткани (липодистрофия) у ВИЧ-инфицированных пациентов, включая потерю периферического и лицевого подкожного жира, увеличение внутрибрюшинного и внутреннего жира, гипертрофию груди и аккумуляцию жира в задней части шеи ("горб буйвола"). Комбинированная антиретровирусная терапия может вызвать метаболические нарушения, такие как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия (подробное описание см. раздел "Особые указания").

Синдром восстановления иммунитета наблюдался у пациентов, принимающих комбинацию антиретровирусных препаратов, включая эфавиренз. В начале лечения усиление иммунного ответа вследствие терапии может приводить к воспалительной реакции на негативные или остаточные оппортунистические инфекции, нуждающиеся в дальнейшей оценке и лечении. Сообщалось о возможном развитии аутоиммунных заболеваний (например, болезнь Грейвса), однако время их возникновения может быть более разнообразным и эти события могут возникнуть через несколько месяцев после начала лечения (подробное описание см. раздел "Особые указания").

Дети и подростки: тип и частота нежелательных явлений у детей в целом аналогична таковой у взрослых, за исключением сыпи, которая у детей встречается чаще, чем у взрослых и более выражена. Назначение соответствующих антигистаминных препаратов детям до начала терапии эфавирензом с целью профилактики сыпи может быть целесообразным.

Пероральное гипогликемическое средство, производное сульфонилмочевины II поколения. Стимулирует секрецию инсулина β-клетками поджелудочной железы. Повышает чувствительность периферических тканей к инсулину. По-видимому, стимулирует активность внутриклеточных ферментов (в частности, мышечной гликогенсинтетазы). Уменьшает промежуток времени от момента приема пищи до начала секреции инсулина. Восстанавливает ранний пик секреции инсулина, уменьшает постпрандиальный пик гипергликемии.

Гликлазид уменьшает адгезию и агрегацию тромбоцитов, замедляет развитие пристеночного тромба, повышает сосудистую фибринолитическую активность. Нормализует проницаемость сосудов. Обладает антиатерогенными свойствами: понижает концентрацию в крови общего холестерина (Хс) и Хс-ЛПНП, повышает концентрацию Хс-ЛПВП, а также уменьшает количество свободных радикалов. Препятствует развитию микротромбоза и атеросклероза. Улучшает микроциркуляцию. Уменьшает чувствительность сосудов к адреналину.

При диабетической нефропатии на фоне длительного применения гликлазида отмечается достоверное снижение протеинурии.

Противовирусное средство. Ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека тип 1 (ВИЧ-1).

После приема внутрь полностью абсорбируется из ЖКТ.

При применении в лекарственной форме с немедленным высвобождением C_max в крови достигается в течение от 2 до 6 ч; C_ss достигается через 2 сут. При применении в лекарственной форме с пролонгированным/модифицированным высвобождением C_max в крови достигается в течение 6 ч; C_ss поддерживается в течение 6-12 ч.

Связывание с белками плазмы составляет около 95%. V_d - около 19 л. Метаболизируется главным образом в печени с образованием 8 метаболитов. Основной метаболит не обладает гипогликемическим действием, но оказывает влияние на микроциркуляцию.

T_1/2 от 12 до 20 ч. Выводится преимущественно почками: 70% в виде метаболитов, менее 1% - с мочой в неизмененном виде.

Подвергается интенсивному метаболизму в печени при участии ферментов системы CYP. На основании исследований in vitro считается, что CYP3A4 и CYP2B6 являются главными изоферментами, ответственными за метаболизм эфавиренза. По данным ряда исследований в зависимости от дозы эфавиренз является ингибитором или индуктором CYP3A4.

Менее 1% выводится с мочой в неизмененном виде.

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения при беременности не проводилось. Применение возможно только в случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

В период лечения женщины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции. Поскольку возможное взаимодействие эфавиренза с пероральными контрацептивами полностью не изучено, в дополнение к пероральным противозачаточным средствам следует применять надежные методы барьерной контрацепции.

Неизвестно, выделяется ли эфавиренз с грудным молоком у человека.

В экспериментальных исследованиях установлено, что эфавиренз оказывает тератогенное и эмбриотоксическое действие. Показано, что эфавиренз выделяется с грудным молоком у лактирующих крыс.

У детей в возрасте до 3 лет или массой тела менее 13 кг безопасность и эффективность применения эфавиренза не изучены.

Гликлазид применяют для лечения инсулиннезависимого сахарного диабета в сочетании с низкокалорийной диетой с малым содержанием углеводов.

Во время лечения следует регулярно контролировать уровень глюкозы в крови натощак и после приема пищи, суточные колебания уровня глюкозы.

В случае хирургических вмешательств или декомпенсации сахарного диабета необходимо учитывать возможность применения препаратов инсулина.

При развитии гипогликемии, если пациент находится в сознании, глюкозу (или раствор сахара) назначают внутрь. При потере сознания вводят глюкозу в/в или глюкагон п/к, в/м или в/в. После восстановления сознания необходимо дать больному пищу, богатую углеводами, во избежание повторного развития гипогликемии.

При одновременном применении гликлазида с верапамилом необходим регулярный контроль уровня глюкозы в крови; с акарбозой - требуется тщательное мониторирование и коррекция режима дозирования гипогликемических средств.

Не рекомендуется одновременное применение гликлазида с циметидином, фенилбутазоном, даназолом.

При выборе новых антиретровирусных препаратов для комбинированной терапии следует учитывать возможность перекрестной устойчивости вируса.

При отмене эфавиренза следует также рассмотреть возможность отмены лечения другими антиретровирусными препаратами, чтобы избежать появления резистентных вирусов.

Клинический опыт применения эфавиренза у пациентов с хроническими заболеваниями печени ограничен. С осторожностью применять у больных с выраженными нарушениями функции печени (т.к. эфавиренз подвергается интенсивному метаболизму в печени при участии ферментов системы CYP).

В период лечения рекомендуется постоянно контролировать активность печеночных трансаминаз у больных с гепатитом В или С или подозрением на эти инфекции в анамнезе и у больных, получающих другие препараты, которые могут оказывать гепатотоксическое действие. В случае острого стойкого повышения активности трансаминаз до уровня, более чем в 5 раз превышающего ВГН, следует сопоставить преимущества продолжения лечения с риском значительного гепатотоксического действия.

В период лечения следует постоянно контролировать уровень холестерина.

У детей в возрасте до 3 лет или массой тела менее 13 кг безопасность и эффективность применения эфавиренза не изучены.

Гипогликемическое действие гликлазида потенцируется при одновременном применении с производными пиразолона, салицилатами, фенилбутазоном, антибактериальными сульфаниламидными препаратами, теофиллином, кофеином, ингибиторами МАО.

Одновременное применение с неселективными бета-адреноблокаторами повышает вероятность развития гипогликемии, а также может маскировать тахикардию и тремор рук, характерные для гипогликемии, потливость при этом может усиливаться.

При одновременном применении гликлазида и акарбозы наблюдается аддитивный гипогликемический эффект.

Циметидин повышает концентрацию гликлазида в плазме, что может вызвать тяжелую гипогликемию (угнетение ЦНС, нарушение сознания).

При одновременном применении с ГКС (включая лекарственные формы для наружного применения), диуретиками, барбитуратами, эстрогенами, прогестинами, комбинированными эстрогено-гестагенными препаратами, дифенином, рифампицином гипогликемическое действие гликлазида уменьшается.

При одновременном применении эфавиренза с терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом или тризоламом наблюдается конкурентное лекарственное взаимодействие за изофермент CYP3A4, что может привести к торможению метаболизма этих препаратов и создать возможность серьезных и/или опасных для жизни последствий - тяжелых аритмий, длительного седативного эффекта или угнетения дыхания.

Под действием эфавиренза возможно уменьшение концентрации в плазме препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP3А4.