Алвовизан и Газива

Лечение эндометриоза.

Хронический лимфолейкоз

• в комбинации с хлорамбуцилом у взрослых пациентов с ранее нелеченным хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) и с сопутствующими заболеваниями, при которых невозможно проведение терапии на основе флударабина в полной дозе.

Фолликулярная лимфома

• в комбинации с химиотерапией с последующей поддерживающей монотерапией препаратом Газива (при достижении как минимум частичной ремиссии) у взрослых пациентов с ранее нелеченной распространенной фолликулярной лимфомой (ФЛ) (стадия II с любыми нодальными и экстранодальными вовлечениями ≥7 см в диаметре, стадия III или IV);
• в комбинации с бендамустином и последующей поддерживающей монотерапией препаратом Газива у взрослых пациентов с ФЛ, не ответивших на лечение ритуксимабом или на лечение по содержащей ритуксимаб схеме, или у которых развилось прогрессирование заболевания во время или в течение 6 месяцев после такого лечения.

Индивидуальный, в зависимости от показаний и клинической ситуации.

Препарат Газива вводится квалифицированным медицинским персоналом.

Препарат предназначен для введения как в амбулаторно-поликлинических, так и в стационарных условиях.

Препарат Газива вводят только в/в капельно, через отдельный катетер. Вводить препарат в/в струйно или болюсно нельзя!

Подготовку препарата к введению следует проводить в асептических условиях, т.к. препарат Газива не содержит противомикробных консервантов.

Следует использовать стерильную иглу и шприц для приготовления раствора для инфузий препарата Газива .

Для введения препарата Газива следует использовать только 0.9% раствор натрия хлорида. Не следует использовать другие растворители, в частности раствор декстрозы (5%).

Совместимость

Препарат Газива в виде раствора с концентрацией 0.4 мг/мл - 20 мг/мл совместим с инфузионными пакетами из поливинилхлорида, полиэтилена, полипропилена или полиолефина, с инфузионными системами из поливинилхлорида, полиуретана или полиэтилена, со встраиваемыми фильтрами из полиэфирсульфона, 3-ходовым запорным краном из поликарбоната, с катетерами из полиэфируретана.

Раствор препарата Газива нельзя замораживать и встряхивать.

Премедикация и профилактика синдрома лизиса опухоли (СЛО)

Пациентам с высокой опухолевой нагрузкой и/или с высоким содержанием лимфоцитов (>25×10⁹/л) и/или нарушением функции почек (КК <70 мл/мин) требуется профилактика СЛО, поскольку они находятся в группе риска развития СЛО. Профилактика включает адекватную гидратацию и назначение гипоурикемических препаратов (например, аллопуринола или других альтернативных препаратов) перед инфузией препарата Газива в соответствии со стандартной практикой. В случае если состояние пациента по-прежнему соответствует критериям СЛО, перед каждой последующей инфузией также необходимо проводить профилактику СЛО.

Премедикация и профилактика инфузионных реакций

Информация о проведении премедикации для снижения риска развития инфузионных реакций приведена в Таблице 1. Премедикация ГКС рекомендована для пациентов с фолликулярной лимфомой (ФЛ) и обязательна для пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) при первой инфузии. Премедикацию при последующих инфузиях и другие виды премедикации следует проводить как описано ниже.

Учитывая то, что одним из проявлений инфузионных реакций может быть понижение АД, следует рассмотреть возможность приостановки лечения антигипертензивными средствами в течение 12 ч перед каждой инфузией на протяжении инфузии и в течение 1 ч после ее окончания.

Таблица 1. Премедикация перед введением препарата Газива , необходимая для снижения риска развития инфузионных реакций (ИР)

¹ 100 мг преднизона/преднизолона или 20 мг дексаметазона или 80 мг метилпреднизолона. Не следует применять гидрокортизон, т.к. он не является эффективным для предотвращения ИР.

² Профилактическое в/в введение ГКС не требуется в том случае, если препарат Газива вводится в один день с комплексной химиотерапией, уже содержащей ГКС. В таком случае необходимо принять ГКС перорально как минимум за 60 мин до введения препарата Газива .

³ например, 1000 мг ацетаминофена/парацетамола.

⁴ например, 50 мг дифенгидрамина.

Стандартный режим дозирования

Хронический лимфолейкоз (в комбинации с хлорамбуцилом)

Цикл 1

Рекомендуемая доза препарата Газива составляет 1000 мг в/в в течение дня 1 и 2, далее в день 8 и день 15 1-го 28-дневного цикла, как указано в Таблице 2.

Для введения первой дозы препарата Газива необходимо подготовить два инфузионных пакета, содержащих 100 мг препарата для первой инфузии и 900 мг для второй инфузии.

В том случае, если при введении 100 мг препарата Газива не потребуется снизить скорость или прервать введение препарата, то 900 мг препарата Газива можно вводить в тот же день (без приостановки лечения) при условии, что в течение всей инфузии имеются соответствующие условия, необходимое время для проведения инфузии и медицинское наблюдение. Если введение 100 мг препарата пришлось прервать или изменить скорость, вводить 900 мг в тот же день нельзя (см. Таблицу 2).

Циклы 2-6

Рекомендуемая доза препарата Газива составляет 1000 мг с введением в день 1 каждого 28-дневного цикла лечения, как указано в Таблице 2.

Таблица 2. Введение препарата Газива при ХЛЛ

Режим дозирования хлорамбуцила

Применение препарата Газива в комбинации с хлорамбуцилом изучено для режима дозирования хлорамбуцила перорально в дозе 0.5 мг/кг в день 1 и день 15 каждого цикла терапии (циклы 1-6).

Пропуск дозы (ХЛЛ)

При пропуске запланированной дозы препарата Газива необходимо ввести препарат как можно раньше; не следует ждать следующего запланированного введения. Между введениями следует выдерживать рекомендуемый интервал.

Фолликулярная лимфома

Рекомендуемая доза препарата Газива составляет 1000 мг в/в как указано в Таблице 3.

Ранее нелеченная фолликулярная лимфома

• 6 28-дневных циклов в комбинации с бендамустином

или

• 6 21-дневных циклов в комбинации с CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизолон), затем 2 дополнительных цикла препарата Газива в монотерапии

или

• 8 21-дневных циклов в комбинации с CVP (циклофосфамид, винкристин, преднизолон). Пациенты с ранее нелеченной ФЛ, ответившие на терапию препаратом Газива в комбинации с химиотерапией с достижением полного или частичного ответа, должны продолжать поддерживающую терапию препаратом Газива в виде монотерапии в дозе 1000 мг 1 раз в 2 месяца не более 2 лет. При прогрессировании заболевания терапию препаратом Газива следует прекратить.

Рефрактерная/рецидивирующая фолликулярная лимфома

Пациентам с фолликулярной лимфомой, не ответившим на ритуксимаб-содержащую терапию или имевшим прогрессирование заболевания во время/после такой терапии, следует вводить препарат Газива в комбинации с бендамустином в течение 6 28- дневных циклов.

Пациенты с рефрактерной/рецидивирующей ФЛ, которые достигли полного или частичного ответа, или пациенты со стабильным заболеванием должны продолжать поддерживающую терапию препаратом Газива в виде монотерапии в дозе 1000 мг один раз в 2 месяца не более 2 лет. При прогрессировании заболевания терапию препаратом Газива следует прекратить.

Препарат Газива следует вводить со стандартной скоростью инфузии в цикле 1 (см. Таблицу 3). Пациентам, у которых не возникает инфузионных реакций ≥3 степени тяжести во время цикла 1, препарат Газива может вводиться в виде короткой (приблизительно 90 мин) инфузии, начиная с цикла 2 и далее (см. Таблицу 4).

Таблица 3. Введение препарата Газива при ФЛ

Таблица 4. Введение препарата Газива короткими инфузиями при ФЛ

Режим дозирования бендамустина при рефрактерной/рецидивирующей и ранее нелеченной фолликулярной лимфоме

Применение препарата Газива в комбинации с бендамустином изучено для режима дозирования бендамустина 90 мг/м²/сут в/в в дни 1 и 2 всех циклов терапии (циклы 1-6).

Режим дозирования циклофосфамида, винкристина, доксорубицина и преднизолона при ранее нелеченной фолликулярной лимфоме

Необходимо следовать рекомендациям по дозированию циклофосфамида, винкристина, доксорубицина и преднизолона (стандартные схемы CHOP и CVP), представленным в одобренных инструкциях по медицинскому применению данных препаратов и в специальной литературе.

Пропуск дозы (ФЛ)

При пропуске запланированной дозы препарата Газива необходимо ввести препарат как можно раньше; не следует ждать следующего запланированного введения или исключать пропущенную дозу.

Если проявления токсичности развиваются перед днем 8 или днем 15 цикла 1 и возникает необходимость отложить введение, необходимо дождаться разрешения симптомов и после этого ввести соответствующую дозу. В таких случаях с учетом возникшей задержки должны быть перенесены все последующие визиты и начало цикла 2.

Во время поддерживающей терапии для введения последующих доз следует придерживаться изначального графика введения препарата.

Коррекция дозы (все показания)

Изменение дозы препарата Газива не рекомендуется.

Рекомендации по изменению режима дозирования при возникновении симптоматических нежелательных явлений (включая инфузионные реакции) представлены в Таблице 5 и в разделе "Особые указания".

Таблица 5. Рекомендации по коррекции скорости инфузии при развитии инфузионных реакций (также см. раздел "Особые указания")

Особые группы пациентов

У пациентов пожилого и старческого возраста (≥65 лет) коррекция дозы не требуется

Эффективность и безопасность препарата Газива у детей и подростков младше 18 лет не установлена.

Коррекции дозы препарата Газива у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести (КК ≥ 30 мл/мин) не требуется. Эффективность и безопасность препарата Газива у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени не установлены.

Эффективность и безопасность препарата Газива у пациентов с нарушением функции печени не установлены.

Инструкция по приготовлению раствора для инфузий

Для введения первой дозы (1000 мг) препарата Газива в первом цикле ХЛЛ рекомендуется использовать 2 инфузионных пакета из ПВХ или полиолефина (не-ПВХ) разного размера, что позволит различать дозу 100 мг, предназначенную для введения в цикле 1 в день 1, и дозу 900 мг для введения в цикле 1 в день 1 или день 2 (см. Таблицу 6).

Из флакона отобрать 40 мл концентрата препарата Газива .

Ввести 4 мл концентрата в инфузионный пакет объемом 100 мл, а оставшиеся 36 мл концентрата - в инфузионный пакет объемом 250 мл, содержащий стерильный апирогенный 0.9% раствор натрия хлорида. Промаркировать каждый инфузионный пакет.

Таблица 6.

Введение препарата Газива в день 8 и день 15 цикла 1 и в день 1 циклов 2-6 терапии ХЛЛ и во все циклы терапии фолликулярной лимфомы

Из флакона отобрать 40 мл концентрата препарата Газива и ввести в инфузионный пакет из ПВХ или полиолефина (не-ПВХ), содержащий стерильный апирогенный 0.9% раствор натрия хлорида.

Пакет следует осторожно перевернуть для перемешивания раствора, избегая избыточного образования пены.

Следует визуально проверить приготовленный раствор для инфузий на предмет механических включений и изменения окраски.

С точки зрения микробиологической чистоты приготовленный раствор для инфузии следует использовать немедленно. В исключительных случаях приготовленный раствор может храниться не более 24 ч при температуре от 2° до 8°C, если приготовление раствора для инфузий происходило в контролируемых и валидированных асептических условиях. При этом за условия хранения (правила хранения и продолжительность) отвечает специалист, готовивший раствор.

Приготовленный раствор препарата Газива физически и химически стабилен в течение 24 ч при температуре от 2° до 8°С, затем в течение 24 ч при комнатной температуре (≤30°С) и затем в течение не более 24 ч, во время которых должна быть завершена инфузия.

Острый тромбофлебит, венозные тромбоэмболии в настоящее время; заболевания сердца и артерий, в основе которых лежат атеросклеротические поражения сосудов (в т.ч. ИБС, инфаркт миокарда, инсульт и транзиторная ишемическая атака) в настоящее время или в анамнезе; сахарный диабет с сосудистыми осложнениями; тяжелые заболевания печени в настоящее время или в анамнезе (при отсутствии нормализации функциональных проб печени); опухоли печени (доброкачественные и злокачественные) в настоящее время или в анамнезе; выявленные или подозреваемые гормонозависимые злокачественные опухоли, в т.ч. рак молочной железы; кровотечения из влагалища неясного генеза; холестатическая желтуха беременных в анамнезе; детский и подростковый возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к диеногесту.

• повышенная чувствительность к обинутузумабу и к другим компонентам препарата;
• активный гепатит В и/или другие инфекции в активной фазе;
• нарушения функции почек тяжелой степени при хроническом лимфолейкозе (КК < 30 мл/мин) и при фолликулярной лимфоме (КК < 40 мл/мин) (эффективность и безопасность применения не установлены);
• нарушения функции печени (эффективность и безопасность применения не установлены);
• вакцинация живыми вирусными вакцинами;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения у детей не установлены).

С осторожностью

Хронические и рецидивирующие инфекции в анамнезе.

Со стороны половой системы: часто - дискомфорт в молочных железах (включая увеличение молочных желез и боли в молочных железах), киста яичника (включая геморрагическую кисту), приливы жара, маточные кровотечения/ кровотечения из влагалища (включая мажущие выделения, метроррагии, меноррагии, нерегулярные кровотечения), аменорея; нечасто - кандидоз влагалища, сухость в вульвовагинальной области (включая сухость слизистых), выделения из половых органов (включая выделения из влагалища), боли в тазовой области, атрофический вульвовагинит, фиброзно-кистозная мастопатия, уплотнение молочных желез.

Со стороны обмена веществ: часто - увеличение массы тела; нечасто - снижение массы тела, повышение аппетита.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, мигрень, сниженное настроение, нарушение сна (включая бессонницу), нервозность, потеря либидо, изменение настроения; нечасто - дисбаланс периферической нервной системы, нарушение внимания, тревожность, депрессия, колебания настроения.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, боли в области живота (включая боли внизу живота и боли в эпигастрии), метеоризм, ощущение распирания живота, рвота; нечасто - диарея, запор, дискомфорт в области живота, воспалительные заболевания ЖКТ, гингивит.

Со стороны кожных покровов: часто - акне, алопеция; нечасто - сухость кожи, гипергидроз, зуд, аномалии роста волос, в т.ч. гирсутизм и гипертрихоз, онихоклазия, перхоть, дерматит, реакции фоточувствительности, нарушение пигментации.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - боли в спине; нечасто - боли в костях, мышечные спазмы, боли в конечностях, ощущение тяжести в конечностях.

Со стороны органов чувств: нечасто - ощущение сухости глаз, звон в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - неуточненное нарушение кровообращения, сердцебиение, артериальная гипотензия.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка.

Со стороны системы кроветворения: нечасто - анемия.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - инфекция мочевых путей (включая цистит).

Прочие: часто - астеническое состояние (включая утомляемость, астению и недомогание), раздражительность; нечасто - отек (включая отек лица).

Профиль безопасности препарата Газива основан на данных клинического изучения препарата у пациентов с различными гематологическими заболеваниями (включая ХЛЛ и индолентную НХЛ; всего около 4900 пациентов). Преимущественно препарат применялся в комбинации с режимами химиотерапии (CHOP, CVP, хлорамбуцил или бендамустин). Наиболее серьезными нежелательными реакциями (НР) являлись:

• инфузионные реакции, наиболее часто встречавшиеся у пациентов с ХЛЛ (см. раздел "Особые указания");
• синдром лизиса опухоли, наиболее часто встречавшийся у пациентов с высокой опухолевой нагрузкой и/или высоким содержанием лимфоцитов в периферической крови и/или нарушением функции почек (см раздел "Особые указания");
• тромбоцитопения, в некоторых случаях имевшая летальный исход в цикле 1 (см раздел "Особые указания").

Наиболее часто встречающимися нежелательным реакциями у пациентов независимо от заболевания были инфузионные реакции, нейтропения, диарея, запор и кашель.

В перечне ниже представлены нежелательные реакции, связанные с применением препарата Газива в комбинации с различными режимами химиотерапии и по различным показаниям. Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10) и нечасто (≥1/1000 и <1/100). НР отнесены к той или иной категории на основании наиболее высокой частоты (различие ≥2% по сравнению с соответствующей группой сравнения), которая наблюдалась в любом из основных клинических исследований препарата Газива . Нежелательные реакции сгруппированы в соответствии с классами систем органов медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности MedDRA.

В каждой категории нежелательные реакции указаны в порядке убывания частоты.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: очень часто - инфузионные реакции^*.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, анемия; часто - фебрильная нейтропения.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - инфекции верхних дыхательных путей, синусит, инфекции мочевыводящих путей, опоясывающий лишай (Herpes zoster), пневмония, назофарингит; часто - ринит, герпес слизистой оболочки полости рта, грипп, легочная инфекция, фарингит.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - кашель; часто - боль в ротоглотке, заложенность носа, ринорея.

Со стороны обмена веществ: часто - гипокалиемия, синдром лизиса опухоли, гиперурикемия.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто - артралгия, боль в спине, боли в конечностях; часто - боли в костях, скелетно-мышечные боли в грудной клетке.

Нарушения психики: очень часто - бессонница; часто - тревожность, депрессия.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - недержание мочи, дизурия.

Со стороны сосудов: часто - повышение АД.

Со стороны сердца: часто - фибрилляция предсердий.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): часто - базальноклеточная карцинома, плоскоклеточная карцинома кожи.

Со стороны ЖКТ: очень часто - запор, диарея; часто - диспепсия, геморрой.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция, зуд; часто - экзема.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль.

Со стороны показателей лабораторных и инструментальных исследований: часто - снижение числа нейтрофилов, увеличение массы тела, снижение числа лейкоцитов.

Общие реакции и нарушения в месте введения: очень часто - утомляемость, повышение температуры тела, астения; часто - боль в груди.

*Определяется как любое связанное с терапией нежелательное явление, возникшее во время или в течение 24 ч после инфузии.

Описание отдельных нежелательных реакций

Инфузионные реакции

Наиболее часто (≥5%) наблюдались следующие симптомы инфузионных реакций (ИР): тошнота, рвота, диарея, головная боль, головокружение, утомляемость, озноб, повышение температуры тела, понижение АД, "приливы", повышение АД, тахикардия, одышка и дискомфорт в области грудной клетки.

Кроме того, сообщалось о симптомах ИР со стороны дыхательной системы, таких как бронхоспазм, раздражение горла и гортани, хрипы, отек гортани и со стороны сердца - фибрилляция предсердий

Хронический лимфолейкоз

Частота инфузионных реакций составляет 65% при введении первой дозы (1000 мг). У 20% пациентов наблюдались ИР 3-4 степени тяжести. У 7% пациентов ИР послужили причиной прекращения лечения препаратом Газива . Частота ИР при последующих введениях составила соответственно 3% после второй дозы препарата Газива (1000 мг) и 1% после введения последующих доз. ИР 3-4 степени тяжести наблюдались только при введении первых 1000 мг препарата Газива . При последующих введениях ИР 3-5 степени не наблюдалось.

Комплекс мер по предупреждению ИР (см. раздел "Режим дозирования") позволяет снизить частоту ИР за исключением ИР 3-4 степени тяжести.

Неходжкинская лимфома

В цикле 1 общая частота возникновения ИР была выше у пациентов, получавших препарат Газива в комбинации с химиотерапией, по сравнению с пациентами из соответствующих групп сравнения. У пациентов, получавших препарат Газива в комбинации с химиотерапией, частота возникновения ИР была самой высокой в день 1, постепенно снижалась при последующих инфузиях и продолжала снижаться во время поддерживающей монотерапии препаратом Газива .

В целом у 4% пациентов развились ИР, послужившие причиной прекращения лечения препаратом Газива .

В клиническом исследовании, разработанном для изучения профиля безопасности коротких (приблизительно 90 мин) инфузий после цикла 1 у пациентов с ранее нелеченной ФЛ, частота, тяжесть и типы симптомов ИР были аналогичны тем, что наблюдались у пациентов, получавших инфузии со стандартной скоростью введения.

Нейтропения и инфекции

Хронический лимфолейкоз

Частота развития нейтропении на фоне терапии препаратом Газива в комбинации с хлорамбуцилом составляет 40.7%, при этом частота развития инфекций составляет 38%. Нейтропения разрешалась спонтанно или после терапии гранулоцитарным колониестимулирующим фактором. Инфекционные осложнения 3-5 степени тяжести наблюдались у 12% пациентов, а частота случаев с летальным исходом была <1%. Также сообщалось о случаях длительной нейтропении (2%) и нейтропении с поздней манифестацией (16%).

Неходжкинская лимфома

Нейтропения возникала чаще у пациентов, получавших лечение препаратом Газива в комбинации с химиотерапией, по сравнению с пациентами из контрольных популяций, а риск ее развития был повышен в периоде индукции.

Частота длительной нейтропении и нейтропении с поздним началом при лечении препаратом Газива и химиотерапией составляла соответственно 3% и 7%.

Частота возникновения инфекций составляла 78% при лечении препаратом Газива в комбинации с химиотерапией (явления 3-5 степени тяжести отмечались у 22%, и летальные исходы зарегистрированы у 3% пациентов).

Среди пациентов, получивших профилактическое лечение гранулоцитарным колониестимулирующим фактором, инфекции 3-5 степени тяжести встречались реже.

Тромбоцитопения и кровотечения

Хронический лимфолейкоз

Общая частота развития тромбоцитопении на фоне терапии препаратом Газива в комбинации с хлорамбуцилом составила 15.4%, при этом острая тромбоцитопения, развивающаяся в течение 24 ч после инфузии, наблюдалась у 4% пациентов. Частота кровотечений составила 8%. О фатальных случаях кровотечений сообщалось только в первом цикле терапии у 1% пациентов. Причинно-следственная связь между тромбоцитопенией и развитием кровотечений не установлена.

Неходжкинская лимфома

Тромбоцитопения возникала с повышенной частотой в цикле 1 при лечении препаратом Газива в комбинации с химиотерапией. Тромбоцитопения, развивающаяся в течение инфузии или не позднее 24 ч после инфузии (острая тромбоцитопения), чаще наблюдалась у пациентов, получавших терапию препаратом Газива в комбинации с химиотерапией, чем у пациентов из групп сравнения. Частота нежелательных явлений кровотечений была схожей во всех группах лечения. Частота кровотечений всех степеней тяжести и кровотечений 3-5 степени тяжести составила 12% и 4%, соответственно. Частота случаев кровотечений с летальным исходом составила менее 1%, при этом в цикле 1 таких явлений не возникало.

Нарушения коагуляции, включая синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдром)

Сообщалось о случаях развития ДВС-синдрома у пациентов с фолликулярной лимфомой и хроническим лимфолейкозом, получавших терапию препаратом Газива . В некоторых случаях явления были связаны с ИР и/или СЛО. Специфичных исходных факторов риска развития ДВС-синдрома выявлено не было. Сообщалось о 3 пациентах, у которых развился ДВС-синдром (у одного пациента – серьезное явление, у 2 – несерьезное) среди 1135 пациентов, получавших терапию препаратом Газива в трех крупнейших контролируемых исследованиях терапии фолликулярной лимфомы и хронического лимфолейкоза, спонсированных компанией. Все явления были отмечены в группе терапии обинутузумабом, в группах сравнения ни одного явления зарегистрировано не было. Все явления произошли в течение 1-2 дней после первой инфузии. Все пациенты продолжили лечение (см. раздел "Особые указания").

Прогрессирующая мультиочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

Прогрессирующая мультиочаговая лейкоэнцефалопатия зарегистрирована у пациентов, получавших препарат Газива .

Реактивация вируса гепатита В

Сообщалось о случаях реактивации вируса гепатита В на фоне терапии препаратом Газива .

Прогрессирование сопутствующих заболеваний сердца

На фоне терапии препаратом Газива наблюдались случаи нарушения функции сердца, в т.ч. с летальным исходом.

Перфорация органов ЖКТ

Сообщалось о случаях перфорации органов ЖКТ у пациентов, получающих препарат Газива , преимущественно по поводу неходжкинской лимфомы.

Поддерживающая терапия у пациентов с индолентной НХЛ

У пациентов с рефрактерной/рецидивирующей иНХЛ во время поддерживающей монотерапии препаратом Газива , проводимой после индукционной терапии препаратом Газива в комбинации с бендамустином, самыми частыми нежелательными реакциями были кашель (20.3%), нейтропения (12.7%), инфекции верхних дыхательных путей (12.0%), диарея (10.1%), бронхит (9.5%), синусит (9.5%), тошнота (8.9%), утомляемость (8.9%), инфузионные реакции (8.2%), инфекция мочевыводящих путей (7.0%), назофарингит (7.0%), повышение температуры тела (7.0%), артралгия (6.3%), рвота (5.7%), сыпь (5.7%), пневмония (5.1%), одышка (5.1%) и боли в конечностях (5.1%). Самыми частыми нежелательными реакциями 3-5 степени тяжести были нейтропения (10.8%), фебрильная нейтропения (1.9%) и анемия, тромбоцитопения, пневмония, сепсис, инфекция верхних дыхательных путей и инфекция мочевыводящих путей (все с частотой 1.3%).

Изменения лабораторных показателей

Транзиторное повышение активности печеночных ферментов (АСТ, АЛТ, ЩФ) в сыворотке крови наблюдалось вскоре после первой инфузии препарата Газива .

Диеногест является производным нортестостерона, характеризуется антиандрогенной активностью, составляющей примерно одну треть от активности ципротерона ацетата. Диеногест связывается с рецепторами прогестерона в матке человека, обладая лишь 10% относительного сродства прогестерона. Несмотря на низкое сродство к рецепторам прогестерона, диеногест характеризуется мощным прогестагенным эффектом in vivo. Диеногест не обладает существенной минералокортикоидной или глюкокортикоидной активностью in vivo.

Диеногест воздействует на эндометриоз путем подавления трофических эффектов эстрогенов в отношении эутопического и эктопического эндометрия, вследствие снижения продукции эстрогенов в яичниках и уменьшения их концентрации в плазме.

При продолжительном применении вызывает начальную децидуализацию ткани эндометрия с последующей атрофией эндометриоидных очагов. Дополнительные свойства диеногеста, такие как иммунологический и антиангиогенный эффекты, как представляется, способствуют его подавляющему воздействию на пролиферацию клеток.

Не отмечено снижения минеральной плотности костной ткани (МПК), а также существенного влияния диеногеста на стандартные лабораторные параметры, включая общие и биохимические показатели крови, печеночные ферменты, липиды и HbA1C. Диеногест умеренно снижает выработку эстрогенов в яичниках.

Механизм действия

Обинутузумаб представляет собой рекомбинантное, гуманизированное, моноклональное антитело II типа с модифицированной схемой гликозилирования, принадлежащее к классу IgG1 и обладающее специфичностью к антигену CD20. Обинутузумаб избирательно взаимодействует с внеклеточным участком трансмембранного антигена CD20, расположенного на поверхности нормальных и злокачественных зрелых В-лимфоцитов и их предшественников, при этом не связывается со стволовыми гемопоэтическими клетками, про-В-лимфоцитами, плазматическими клетками, а также другими нормальными тканями.

Благодаря модификации схемы гликозилирования Fc-фрагмента обинутузумаб обладает повышенным сродством к рецепторам FcγRIII на поверхности эффекторных клеток иммунной системы, в частности натуральных киллеров, макрофагов и моноцитов, по сравнению с антителами, не прошедшими такую модификацию.

Обинутузумаб напрямую индуцирует гибель клеток, опосредует антитело-зависимую клеточную цитотоксичность (АЗКЦ) и антителозависимый клеточный фагоцитоз (АЗКФ) путем привлечения FcγRIII-положительных эффекторных клеток иммунной системы. Кроме того, обинутузумаб в низкой степени индуцирует комплемент-зависимую цитотоксичность (КЗЦ). Применение обинутузумаба приводит к значительному угнетению B-клеток и противоопухолевой эффективности. По сравнению с анти-CD20 антителами I типа обинутузумаб (антитело II типа) обладает повышенной способностью к прямой индукции гибели клеток на фоне пониженной способности вызывать КЗЦ. Благодаря модификации схемы гликозилирования обинутузумаб более эффективно индуцирует АЗКЦ и АЗКФ по сравнению с анти-CD20 антителами, не прошедшими такую модификацию, что проявляется в более выраженном истощении пула В-клеток и повышенной противоопухолевой активности.

Истощение пула CD19+ В-клеток (до значений <0.07×10⁹/л) наблюдалось у 91% пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) после завершения терапии обинутузумабом в комбинации с хлорамбуцилом и сохранялось в течение 6 месяцев.

Восстановление числа В-клеток происходило в течение 12-18 месяцев у 35% пациентов при отсутствии прогрессирования и у 13% пациентов с прогрессированием заболевания.

В опорном клиническом исследовании у пациентов с индолентной неходжкинской лимфомой у 97% оцениваемых пациентов, получающих препарат Газива , отмечалось истощение пула B-клеток в конце терапии, а у 97% пациентов истощение сохранялось более 6 месяцев после введения последней дозы. Восстановление числа B-клеток наблюдалось в течение 12-18 месяцев у 11% оцениваемых пациентов.

Иммуногенность

Тестирование на наличие антител к лекарственному препарату (антитерапевтических антител, АТА) проводилось в различных временных точках у пациентов с ХЛЛ. У 10 из 146 пациентов, получавших препарат Газива , были обнаружены антитела к препарату через 12 месяцев после завершения последнего цикла терапии. У пациентов не выявлено случаев анафилаксии или реакций гиперчувствительности, связанных с АТА, или негативного влияния на клинический ответ.

У пациентов с индолентной неходжкинской лимфомой не отмечалось образования HAHA (антител человека к антителам человеческого происхождения - Human Anti-Human Antibody) по сравнению с исходным уровнем. У 0.2% пациентов с ранее нелеченной фолликулярной лимфомой развивались HAHA на момент завершения индукции.

Несмотря на то, что клиническая значимость HAHA неизвестна, потенциальная взаимосвязь между развитием НАНА и клиническим течением заболевания не может быть исключена

Результаты анализа иммуногенности в значительной степени зависят от различных факторов, таких как чувствительность и специфичность анализа, методология проведения анализа, чувствительность анализа к концентрации препарата Газива /антител в сыворотке крови, манипуляции с забранными образцами, время забора образцов, сопутствующие препараты и характер основного заболевания. Таким образом, сравнение частоты обнаружения антител к препарату Газива и частоты обнаружения антител к другим биологическим препаратам может оказаться неинформативным.

После перорального приема диеногест быстро и практически полностью всасывается. C_max в сыворотке крови, составляющая 47 нг/мл, достигается примерно через 1.5 ч после разового перорального приема. Биодоступность составляет около 91%. Фармакокинетика диеногеста в дозовом диапазоне от 1 до 8 мг характеризуется дозозависимостью. Диеногест связывается с сывороточным альбумином и не связывается с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ), а также с кортикостероид-связывающим глобулином (КСГ). 10% от общей концентрации вещества в сыворотке крови находится в виде свободного стероида, тогда как около 90% неспецифически связано с альбумином. Кажущийся V_d диеногеста составляет 40 л. Фармакокинетика диеногеста не зависит от уровня ГСПГ. Концентрация диеногеста в сыворотке крови после ежедневного приема возрастает примерно в 1.24 раза, достигая равновесной концентрации через 4 дня приема.

Диеногест почти полностью метаболизируется преимущественно путем гидроксилирования с образованием нескольких практически неактивных метаболитов. Исходя из результатов исследований in vitro и in vivo, основным ферментом, участвующим в метаболизме диеногеста, является CYP3A4. Метаболиты выводятся очень быстро, так что преобладающей фракцией в плазме крови является неизмененный диеногест. Скорость метаболического клиренса из сыворотки крови составляет 64 мл/мин.

Концентрация диеногеста в сыворотке крови снижается двухфазно. T_1/2 в терминальной фазе составляет приблизительно 9-10 ч. После приема внутрь в дозе 0.1 мг/кг диеногест выводится в виде метаболитов, которые выделяются через почки и кишечник в соотношении примерно 3:1. T_1/2 метаболитов при их экскреции почками составляет 14 ч. После перорального приема приблизительно 86% полученной дозы выводится в течение 6 дней, причем основная часть выводится за первые 24 ч, преимущественно почками.

Всасывание

Обинутузумаб вводят в/в. Другие пути введения препарата не изучались. Рассчитанное значение медианы C_max после инфузии в цикле 6, день 1 у пациентов с хроническим лимфолейкозом составило 465.7 мкг/мл, а значение AUC за период применения AUC_(t) составило 8961 мкг×д/мл и у пациентов с индолентной неходжкинской лимфомой (иНХЛ) - 539.3 мкг/мл и 10956 мкг×д/мл соответственно.

Распределение

После в/в введения объем распределения в центральной камере (V_c) составляет 2.72 л и приблизительно равен объему сыворотки. Значения V_c и V_d обинутузумаба при равновесном состоянии (V_ss) свидетельствуют о том, что распределение происходит только в плазме крови и внеклеточной жидкости.

Метаболизм

Отдельных исследований метаболизма обинутузумаба не проводилось. Как и другие антитела, обинутузумаб преимущественно подвергается катаболизму.

Выведение

Клиренс обинутузумаба у пациентов с ХЛЛ составлял примерно 0.11 л/сут и у пациентов с иНХЛ примерно 0.08 л/сут с медианой Т_1/2 26.4 сут при ХЛЛ и 36.8 сут для иНХЛ.

Выведение обинутузумаба характеризуется как линейным клиренсом, так и нелинейным клиренсом. В начальном периоде лечения зависящий от времени нелинейный клиренс является основным, но с продолжением терапии его вклад постепенно уменьшается, и доминирующим становится линейный путь. Это указывает на опосредованное мишенью распределение препарата (ОМРП), при котором избыток CD20+ В-клеток определяет резкое снижение концентрации обинутузумаба в сыворотке крови. Когда большинство CD20+ В-клеток связано с обинутузумабом, ОМРП оказывает минимальное влияние на фармакокинетику препарата.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пол. По данным популяционного анализа клиренс в равновесном состоянии и V_d у мужчин выше на 18% и 19% соответственно. Тем не менее, отличия в экспозиции обинутузумаба у мужчин и у женщин незначительны (при ХЛЛ медианы AUC и С_max в 6 цикле составили 11282 мкг×д/мл и 578.9 мкг/мл у женщин и 8451 мкг×д/мл и 432.5 мкг/мл у мужчин соответственно; при иНХЛ медианы AUC и С_max составили 13172 мкг×д/мл и 635.7 мкг/мл у женщин и 9769 мкг×д/мл и 481.3 мкг/мл у мужчин соответственно), коррекция дозы в зависимости от пола не требуется.

Пожилой и старческий возраст. Не отмечено значительных различий в фармакокинетике обинутузумаба у пациентов в возрасте <65 лет, от 65 до 75 лет и у пациентов в возрасте >75 лет.

Нарушение функции почек. Значения фармакокинетических параметров обинутузумаба у пациентов с нарушением функции почек легкой (КК 50-89 мл/мин) и средней (КК 30-49 мл/мин) степенью тяжести схожи с таковыми у пациентов с нормальной функцией почек (КК ≥90 мл/мин). Данные по фармакокинетике у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (КК 15-29 мл/мин) ограничены, поэтому дать специальные указания по дозированию не представляется возможным.

Нарушения функции печени. Специальных исследований фармакокинетики у пациентов с нарушениями функции печени не проводилось.

Данные о применении диеногеста у беременных женщин ограничены. Данные, полученные в исследованиях на животных, и данные о применении диеногеста у женщин при беременности не выявили специфического риска для беременности, развития плода, родов и развития ребенка после рождения. Диеногест не следует назначать беременным женщинам в связи с отсутствием необходимости лечения эндометриоза при беременности.

Не рекомендуется применять диеногест в период грудного вскармливания, т.к. исследования на животных указывают на выделение диеногеста с грудным молоком.

Беременность и период грудного вскармливания

Необходимо рассмотреть отсрочку проведения вакцинации живыми вакцинами у младенцев, чьи матери получали препарат Газива во время беременности, до тех пор, пока число В-клеток у них не восстановится до нормы.

Обинутузумаб выделяется с грудным молоком у животных. Грудное вскармливание не рекомендуется во время лечения и, как минимум, в течение 18 месяцев после введения последней дозы препарата Газива .

Контрацепция

Женщины, обладающие репродуктивным потенциалом, должны использовать эффективные методы контрацепции в период лечения препаратом Газива и в течение 18 месяцев после окончания терапии.

Применение препарата у пациентов в возрасте до 18 лет противопоказано (эффективность и безопасность применения у детей не установлены).

Коррекция дозы у пациентов пожилого и старческого возраста не требуется.

С осторожностью следует применять при депрессии в анамнезе, внематочной беременности в анамнезе, артериальной гипертензии, хронической сердечной недостаточности, при мигрени с аурой, сахарном диабете без сосудистых осложнений, гиперлипидемии, тромбофлебите глубоких вен в анамнезе, при венозной тромбоэмболии в анамнезе.

Перед началом приема диеногеста необходимо исключить беременность. Во время приема диеногеста для лечения эндометриоза при необходимости контрацепции пациенткам рекомендуется применять негормональные контрацептивные методы (например, барьерный).

Согласно имеющимся данным, физиологический менструальный цикл восстанавливается в пределах 2 месяцев после прекращения диеногеста для лечения эндометриоза.

Вопрос о применении препарата диеногеста у женщин с внематочной беременностью в анамнезе или с нарушением функции маточных труб должен решаться только после тщательной оценки соотношения ожидаемой пользы и возможного риска.

Следует иметь в виду, что особые предостережения и меры предосторожности при использовании других прогестагенов действительны и в отношении диеногеста.

При наличии или усугублении любого из перечисленных ниже состояний или факторов риска, перед началом или продолжением приема диеногеста следует провести индивидуальную оценку соотношения пользы и риска.

В процессе эпидемиологических исследований было получено недостаточно фактов, подтверждающих наличие связи между использованием препаратов только с гестагенным компонентом и повышенным риском инфаркта миокарда или тромбоэмболии сосудов головного мозга. Риск сердечно-сосудистых эпизодов и нарушений мозгового кровообращения связан, скорее, с увеличением возраста, артериальной гипертонией и курением. Риск развития инсульта у женщин с артериальной гипертензией может немного повышаться на фоне приема препаратов только с гестагенным компонентом.

Эпидемиологические исследования указывают на возможность статистически незначимого повышения риска венозной тромбоэмболии (тромбоза глубоких вен, эмболии легочной артерии) в связи с применением препаратов только с гестагенным компонентом. К общепризнанным факторам риска развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ) относятся соответствующий семейный анамнез (ВТЭ у брата, сестры или у одного из родителей в относительно раннем возрасте), возраст, ожирение, продолжительная иммобилизация, обширное хирургическое вмешательство или массивная травма. В случае продолжительной иммобилизации рекомендуется прекратить прием диеногеста (при плановой операции, по крайней мере, за 4 недели до нее) и возобновить применение только через две недели после полного восстановления двигательной активности.

Следует учитывать повышенный риск развития тромбоэмболии в послеродовом периоде.

При развитии или подозрении на развитие артериального или венозного тромбоза прием диеногеста следует немедленно прекратить.

Риск выявления рака молочной железы у женщин, использующих гормональные контрацептивы только с гестагенным компонентом, возможно, сходен по величине с соответствующим риском в связи с применением комбинированных пероральных контрацептивов. Однако факты, относящиеся к препаратам только с гестагенным компонентом, основаны на гораздо меньших по численности популяциях использующих их женщин и поэтому менее убедительны, чем данные по комбинированным пероральным контрацептивам. Установить причинно-следственную связь на основе этих исследований не представляется возможным. Выявленная картина возрастания риска может обуславливаться более ранней диагностикой рака молочной железы у женщин, принимающих пероральные контрацептивы, биологическим действием пероральных контрацептивов или сочетанием обоих факторов. Злокачественные опухоли молочной железы, которые диагностируются у женщин, когда-либо применявших ПК, как правило, клинически менее выражены, чем у женщин, которые никогда не использовали гормональную контрацепцию.

В редких случаях на фоне применения прогестагенов отмечались доброкачественные, и еще реже - злокачественные опухоли печени. В отдельных случаях эти опухоли приводили к представляющему угрозу для жизни внутрибрюшному кровотечению. Если на фоне приема диеногеста возникают сильные боли в верхней части живота, увеличена печень или присутствуют признаки внутрибрюшного кровотечения, то при дифференциальной диагностике следует учесть вероятность наличия печеночной опухоли.

У большинства женщин диеногест влияет на характер менструальных кровотечений.

На фоне применения диеногеста возможно усиление маточных кровотечений, например, у женщин с аденомиозом или лейомиомой матки. Обильные и продолжительные по времени кровотечения могут приводить к анемии (в некоторых случаях тяжелой). В таких случаях следует рассмотреть вопрос об отмене диеногеста.

Пациентки с депрессией в анамнезе нуждаются в тщательном наблюдении. Если депрессия рецидивирует в серьезной форме, диеногест следует отменить.

Если на фоне приема диеногеста возникает стойкая клинически значимая артериальная гипертензия, рекомендуется отменить диеногест и назначить антигипертензивное лечение.

При рецидиве холестатической желтухи и/или холестатического зуда, впервые возникших на фоне беременности или предшествующего применения половых стероидов, диеногест необходимо отменить.

Диеногест может оказывать незначительное влияние на периферическую инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе. Женщины, страдающие сахарным диабетом, особенно при наличии сахарного диабета беременных в анамнезе, во время приема диеногеста нуждаются в тщательном наблюдении.

В некоторых случаях может иметь место хлоазма, особенно у женщин с хлоазмой беременных в анамнезе. Женщинам, склонным к развитию хлоазмы, в период приема диеногеста следует избегать воздействия солнца или ультрафиолетового излучения.

Во время применения диеногеста могут возникать персистирующие фолликулы яичников (часто называемые функциональными кистами яичников). Большинство таких фолликулов носит асимптоматический характер, хотя некоторые могут сопровождаться болями в области таза.

Прием гестагенов может влиять на результаты некоторых лабораторных исследований, включая биохимические параметры функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек, плазменные концентрации белков(-носителей), например, фракции липидов/липопротеидов, параметры углеводного обмена и параметры свертывания.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Как правило, диеногест не влияет на способность к управлению автомобилем и работу с механизмами, однако пациентки, у которых отмечаются нарушения концентрации внимания, должны соблюдать осторожность.

В медицинской документации пациента следует указывать торговое название препарата (Газива ) и номер серии. Замена препарата на какой-либо другой биологический лекарственный препарат требует согласования с лечащим врачом. Информация, представленная в данном описании, относится только к препарату Газива .

Терапию препаратом Газива должен назначать онколог или гематолог. Введение препарата проводится при наличии доступа к набору для оказания экстренной помощи. Врач, имеющий опыт применения химиотерапевтических препаратов, должен быть доступен в процессе проводимой терапии

Инфузионные реакции

Наиболее часто наблюдаемыми нежелательными реакциями у пациентов, получающих препарат Газива , были ИР, развившиеся преимущественно во время введения первых 1000 мг препарата. Комплекс мер по предупреждению ИР (применение подходящего ГКС, перорального приема анальгетика/антигистаминного препарата, пропуск приема антигипертензивного препарата) у пациентов с ХЛЛ позволяет снизить частоту ИР, за исключением ИР 3-4 степени.

Рекомендуется принимать меры по предупреждению ИР, описанные в разделе "Режим дозирования".

Частота и тяжесть ИР существенно уменьшались после введения первых 1000 мг препарата Газива , и при последующих инфузиях ИР у большинства пациентов не развивались.

В основном, независимо от показаний, наблюдались ИР легкой и средней степени тяжести, которые разрешались после замедления или временного прекращения первой инфузии, тем не менее, известно также о тяжелых и жизнеугрожающих ИР, требующих симптоматической терапии. ИР могут клинически не отличаться от lgE-опосредованных аллергических реакций (например, анафилаксии). У пациентов с высокой опухолевой нагрузкой и/или с высоким содержанием циркулирующих лимфоцитов при ХЛЛ (>25х10⁹/л) риск развития тяжелых ИР повышен. Меры по профилактике ИР описаны в разделе "Режим дозирования". Меры по купированию инфузионных реакций с учетом их степени тяжести описаны в разделе "Режим дозирования", Таблица 5.

Терапию препаратом Газива следует полностью прекратить, в случае развития:

• жизнеугрожающих острых респираторных симптомов;
• ИР 4 степени (угрожающих жизни);
• повторной (продолжающейся/рецидивирующей) ИР 3 степени.

Пациенты с сопутствующими заболеваниями сердца или легких должны находиться под тщательным наблюдением во время инфузии и после нее. Во время инфузии препарата Газива возможно понижение АД. В связи с этим следует рассмотреть возможность приостановки лечения антигипертензивными препаратами в течение 12 ч перед каждой инфузией, на протяжении каждой инфузии и в продолжение 1 ч после введения препарата. Необходимо оценить пользу и возможный риск остановки приема антигипертензивных препаратов у пациентов с высоким риском развития гипертонического криза.

Реакции гиперчувствительности

На фоне терапии препаратом Газива отмечались случаи реакций гиперчувствительности с немедленным (анафилаксия) и замедленным (сывороточная болезнь) развитием.

Если во время или после инфузии подозревается развитие реакции гиперчувствительности (развитие симптомов происходит, как правило, при последующих введениях, очень редко симптомы развиваются во время первой инфузии), введение должно быть прекращено и терапию препаратом Газива следует отменить и не возобновлять в дальнейшем.

Пациентам с установленной гиперчувствительностью к препарату Газива противопоказана терапия данным препаратом. Возможны затруднения при дифференциальной диагностике реакции гиперчувствительности и инфузионной реакции

Синдром лизиса опухоли (СЛО)

Наблюдались случаи СЛО. Пациентам из группы риска развития СЛО (больные с высокой опухолевой нагрузкой и/или высоким содержанием лимфоцитов в периферической крови (>25×10⁹/л) и/или с нарушением функции почек (КК <70 мл/мин)) необходимо провести профилактику СЛО. Профилактика должна включать адекватную гидратацию и назначение гипоурикемических препаратов (например, аллопуринола или других альтернативных препаратов) до начала инфузии (как указано в разделе "Режим дозирования"). Пациенты из группы риска развития СЛО должны находиться под тщательным наблюдением в первые дни терапии, при этом особое внимание следует уделять контролю функции почек, концентрации калия и мочевой кислоты. Дополнительные мероприятия должны проводиться в соответствии со стандартной практикой. При развитии СЛО необходимо тщательное наблюдение за функцией почек и водно-электролитным балансом с последующей коррекцией электролитных нарушений, а также проведением поддерживающих лечебных мероприятий, включая, если требуется, диализ.

Нейтропения

Наблюдались случаи серьезной и жизнеугрожающей нейтропении, включая фебрильную нейтропению. При развитии нейтропении пациенты нуждаются в тщательном наблюдении и проведении регулярного лабораторного обследования до полного разрешения симптомов. При необходимости следует провести терапию в соответствии с локально принятой практикой и рассмотреть необходимость применения Г-КСФ. При любом проявлении сопутствующей инфекции необходимо назначить соответствующее лечение. Возможно развитие нейтропении с поздней манифестацией (возникновение не раньше чем через 28 дней после окончания лечения) и длительной нейтропении продолжительностью более 28 дней после окончания или отмены терапии.

Тромбоцитопения

Наблюдались случаи тяжелой и жизнеугрожающей тромбоцитопении, в т.ч. случаи острой тромбоцитопении, которые развивались в течение 24 ч после инфузии. В 1-м цикле терапии наблюдались случаи кровотечений с летальным исходом. Четкая взаимосвязь между развитием кровотечений и тромбоцитопенией не установлена.

В ходе лечения пациенты нуждаются в тщательном наблюдении на предмет развития тромбоцитопении, особенно в 1 цикле. При выявлении тромбоцитопении необходимо регулярное проведение лабораторного обследования до тех пор, пока реакция не разрешится. В тяжелых или жизнеугрожающих случаях следует рассмотреть возможность отложить введение препарата Газива _^. Решение о проведении гемотрансфузии (трансфузии тромбоцитов) принимает лечащий врач в соответствии с практикой, установленной в лечебном учреждении. Необходимо принимать во внимание прием любых сопутствующих препаратов, способных усугубить тромбоцитопению, таких как ингибиторы агрегации тромбоцитов и антикоагулянты, особенно в 1 цикле терапии.

Нарушения коагуляции, включая ДВС-синдром

Сообщалось о случаях развития ДВС-синдрома у пациентов с фолликулярной лимфомой и хроническим лимфолейкозом, получавших терапию препаратом Газива . В большинстве случаев явления включали субклинические (бессимптомные) изменения лабораторных показателей тромбоцитов и коагулограммы после первой инфузии со спонтанным разрешением, как правило к 8 дню. В некоторых случаях явления были связаны с ИР и/или СЛО. Специфичных исходных факторов риска развития ДВС-синдрома выявлено не было (см. раздел "Побочное действие").

Прогрессирование сопутствующих заболеваний сердца

У пациентов с сопутствующими заболеваниями сердца, получавших терапию препаратом Газива , отмечалось развитие аритмий (в частности, фибрилляции предсердий и тахиаритмии), стенокардии, острого коронарного синдрома, инфаркта миокарда и сердечной недостаточности (см. раздел "Побочное действие"). Данные явления могут развиться как часть инфузионных реакций и иметь летальный исход. Таким образом, пациентов с заболеваниями сердца в анамнезе следует тщательно мониторировать. Кроме того, у таких пациентов следует соблюдать осторожность при проведении гидратации с целью избежать потенциального образования избытка жидкости.

Инфекции

Препарат Газива не следует применять при наличии у пациента инфекции в активной стадии. Следует соблюдать осторожность при принятии решения о назначении препарата Газива пациентам с периодически рецидивирующими и хроническими инфекциями в анамнезе. Возможно развитие серьезных бактериальных и грибковых инфекций, а также развитие или реактивация вирусных инфекций во время терапии и после ее окончания. Сообщалось о летальных случаях инфекционных заболеваний.

У пациентов с фолликулярной лимфомой зарегистрирована высокая частота развития инфекций на всех этапах клинических исследований, включая периоды последующего наблюдения. При этом наиболее высокая частота инфекций была характерна для периода поддерживающей терапии.

В периоде последующего наблюдения инфекции 3-5 степеней тяжести чаще наблюдались у пациентов, которые на этапе индукции получали препарат Газива в комбинации с бендамустином.

Реактивация вируса гепатита В

На фоне применения анти CD-20 препаратов возможна реактивация вируса гепатита В, в некоторых случаях сопровождающаяся фульминантным гепатитом, печеночной недостаточностью, возможен летальный исход.

Перед назначением препарата Газива всем пациентам следует пройти скрининг на вирус гепатита В, включая определение HBsAg-статуса, HBcAb-статуса, а также дополнительных маркеров согласно установленной местной практике. Препарат Газива не следует применять у пациентов с активным гепатитом В. Пациентам с положительными серологическими маркерами гепатита В следует проконсультироваться с врачом-гепатологом перед назначением препарата Газива . В отношении таких пациентов необходимо проводить соответствующий мониторинг и принимать меры по профилактике реактивации вируса гепатита В в соответствии с местными стандартами.

Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

У пациентов, получавших терапию препаратом Газива , отмечалась ПМЛ (см. раздел "Побочное действие"). При развитии у пациентов новых неврологических симптомов или изменении уже имеющихся необходимо рассмотреть возможность диагноза ПМЛ. Симптомы ПМЛ не являются специфическими и могут варьировать в зависимости от локализации повреждения в головном мозге. Часто наблюдаются моторные симптомы с пирамидными нарушениями (например, мышечная слабость, паралич и нарушения чувствительности), аномалии чувствительности, мозжечковые нарушения и дефекты поля зрения. Могут развиться некоторые признаки/симптомы, считающиеся корковыми (например, афазия или визуально-пространственная дезориентация).

Диагностика ПМЛ включает, но не ограничивается консультацией врача-невролога, проведением МРТ головного мозга и люмбальной пункцией (анализ спинномозговой жидкости на содержание ДНК JC-вируса). Терапию препаратом Газива необходимо приостановить на время проведения обследования потенциальной ПМЛ и полностью ее прекратить, если диагноз ПМЛ подтвержден. Также следует рассмотреть возможность прекращения или сокращения любой сопутствующей иммуносупрессивной терапии или химиотерапии. Для оценки и лечения ПМЛ пациент должен быть направлен к неврологу.

Иммунизация

Безопасность иммунизации живыми или аттенуированными противовирусными вакцинами после окончания терапии препаратом Газива не изучалась, вакцинация живыми противовирусными вакцинами во время терапии и до момента восстановления пула В-клеток не рекомендуется.

Внутриутробное воздействие препарата Газива и вакцинация младенцев живыми вирусными вакцинами: в связи с потенциальным истощением пула В-клеток у младенцев, чьи матери получали препарат Газива во время беременности, вопрос о безопасности и сроках вакцинации живыми вирусными вакцинами следует обсудить с педиатром. Необходимо рассмотреть возможность отсрочки вакцинации живыми вакцинами до тех пор, пока число В-клеток у ребенка не восстановится до нормы.

Пациенты с нарушением функции почек

Хронический лимфолейкоз. У пациентов с ХЛЛ и нарушением функции почек средней степени тяжести (КK<50 мл/мин), получающих лечение препаратом Газива в комбинации с хлорамбуцилом, частота развития серьезных нежелательных явлений и нежелательных явлений с летальным исходом может быть выше по сравнению с пациентами с КК ≥50 мл/мин. Значимых различий в эффективности между пациентами с КК <50 мл/мин и пациентами с КК ≥50 мл/мин не отмечалось. Применение препарата Газива у пациентов с КК <30 мл/мин не изучалось.

Неходжкинская лимфома. В ходе изучения препарата Газива в комбинации с химиотерапией у 7.7% пациентов с рефрактерной/рецидивирующей фолликулярной лимфомой и у 5% с ранее нелеченной фолликулярной лимфомой имелось нарушение функции почек средней степени тяжести (КК<50 мл/мин). У этих пациентов развивалось большее число серьезных нежелательных явлений (НЯ), НЯ, ведущих к отмене терапии (только пациенты с ранее нелеченной фолликулярной лимфомой), и НЯ 3-5 степени тяжести по сравнению с пациентами с КК ≥50 мл/мин. Применение препарата Газива у пациентов с КК <40 мл/мин не изучалось.

Пациенты пожилого и старческого возраста

Хронический лимфолейкоз. У пациентов с ХЛЛ в возрасте ≥75 лет, получающих терапию препаратом Газива в комбинации с хлорамбуцилом, частота развития серьезных нежелательных явлений и нежелательных явлений с летальным исходом может быть выше по сравнению с пациентами моложе 75 лет. Различия в эффективности терапии между пациентами в возрасте ≥75 лет и пациентами моложе 75 лет отсутствуют.

Неходжкинская лимфома. При изучении применения препарата Газива в комбинации с химиотерапией при индолентной неходжкинской лимфоме у пациентов в возрасте 65 лет и старше развивалось большее число серьезных НЯ, НЯ, ведущих к отмене терапии, и НЯ с летальным исходом по сравнению с пациентами моложе 65 лет. Клинически значимые различия в эффективности не наблюдались.

Инструкции по уничтожению неиспользованного препарата или препарата с истекшим сроком годности

Попадание лекарственного препарата Газива в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. Уничтожение неиспользованного препарата или препарата с истекшим сроком годности должно проводиться в соответствии с требованиями лечебного учреждения.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Влияние препарата Газива на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не изучалось. При развитии инфузионных реакций и других нежелательных реакций рекомендуется воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами до полного разрешения симптомов.

Гестагены, в т.ч. диеногест, метаболизируются преимущественно с участием CYP3A4, расположенной как в слизистой кишечника, так и в печени. Следовательно, индукторы или ингибиторы CYP3A4 могут влиять на метаболизм гестагенных препаратов.

Повышенный клиренс половых гормонов, обусловленный индукцией ферментов, может приводить к снижению терапевтического эффекта диеногеста, а также вызывать побочные эффекты, например, изменение характера маточных кровотечений.

Снижение клиренса половых гормонов в связи с ингибированием ферментов может увеличивать экспозицию диеногеста и вызывать побочные эффекты.

Возможно взаимодействие с лекарственными средствами, индуцирующими микросомальные ферменты (например, системы цитохрома Р450), в результате этого клиренс половых гормонов может увеличиваться (к таким лекарствам относятся фенитоин, барбитураты, примидон, карбамазепин, рифампицин и, возможно, также окскарбазепин, топирамат, фелбамат, невирапин, гризеофульвин, а также препараты, содержащие зверобой).

Максимальная индукция ферментов, как правило, отмечается не раньше чем через 2-3 недели, однако затем может сохраняться в течение не менее 4 недель после прекращения терапии.

Эффект индуктора CYP3A4 рифампицина изучался у здоровых женщин в постменопаузе. При одновременном приеме рифампицина с таблетками эстрадиола валерата/диеногеста отмечалось существенное снижение равновесной концентрации и системной экспозиции диеногеста. Системная экспозиция диеногеста при равновесной концентрации, определяемая по величине AUC (0-24 ч), была снижена на 83%.

Известные ингибиторы CYP3A4, такие как азольные противогрибковые препараты (например, кетоконазол, итраконазол, флуконазол), циметидин, верапамил, макролиды (например, эритромицин, кларитромицин и рокситромицин), дилтиазем, ингибиторы протеаз (например, ритонавир, саквинавир, индинавир, нелфинавир), антидепрессанты (например, нефазодон, флувоксамин, флуоксетин) и грейпфрутовый сок, могут повышать концентрацию гестагенов в плазме крови и вызывать побочные эффекты.

В исследовании, в процессе которого изучался эффект ингибиторов CYP3A4 (кетоконазола, эритромицина), концентрации эстрадиола валерата и диеногеста в плазме крови при равновесной концентрации были повышены. В случае одновременного приема с мощным ингибитором кетоконазолом величина AUC (0-24 ч) при равновесной концентрации у диеногеста возросла на 186%. При одновременном применении с умеренным ингибитором CYP3A4 эритромицином величина AUC (0-24 ч) у диеногеста при равновесной концентрации увеличилась на 62%. Клиническое значение этого взаимодействия не выяснено.

Специальных исследований взаимодействия с другими лекарственными средствами не проводилось.

Однако были проведены ограниченные подисследования межлекарственного взаимодействия препарата Газива с бендамустином, препаратами схемы CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон), препаратами схемы FC (флударабин, циклофосфамид) и хлорамбуцилом. Совместное введение препарата Газива не оказывало влияния на фармакокинетику бендамустина, FC или отдельных компонентов схемы CHOP; кроме того, отсутствовало заметное влияние бендамустина, FC, хлорамбуцила или CHOP на фармакокинетику препарата Газива . Риск взаимодействия с одновременно применяемыми препаратами нельзя полностью исключить.

Опыт превышения рекомендуемой дозы препарата Газива отсутствует. Изучено применение доз от 50 мг до 2000 мг за одну инфузию. Степень тяжести и частота нежелательных реакций не зависели от дозы.

Лечение: при случайном превышении дозы препарата Газива необходимо немедленно прекратить инфузию или снизить дозу. В связи с увеличением риска инфекционных осложнений при истощении пула В-лимфоцитов следует тщательно наблюдать за пациентом и рассмотреть необходимость проведения развернутого общего анализа крови.