Алвовизан и Гайномакс плюс

Лечение эндометриоза.

Для системного применения

В кардиологической практике: лечение и профилактика желудочковых аритмий (экстрасистолия, тахикардия, трепетание, фибрилляция), в т.ч. в остром периоде инфаркта миокарда, при имплантации искусственного водителя ритма, при гликозидной интоксикации, наркозе.

Для анестезии: терминальная, инфильтрационная, проводниковая, спинномозговая (эпидуральная) анестезия в хирургии, акушерстве и гинекологии, урологии, офтальмологии, стоматологии, оториноларингологии; блокада периферических нервов и нервных узлов.

Для местного применения

Для терминальной (поверхностной) анестезии слизистых оболочек: в стоматологии, в оториноларингологии, в акушерстве и гинекологии, при инструментальных и эндоскопических исследованиях, в хирургии и дерматологии.

Индивидуальный, в зависимости от показаний и клинической ситуации.

В качестве антиаритмического средства взрослым при введении нагрузочной дозы в/в - 1-2 мг/кг в течение 3-4 мин; средняя разовая доза 80 мг. Затем сразу переходят на капельную инфузию со скоростью 20-55 мкг/кг/мин. Капельную инфузию можно проводить в течение 24-36 ч. При необходимости на фоне капельной инфузии можно повторить в/в струйное введение лидокаина в дозе 40 мг через 10 мин после первой нагрузочной дозы.

В/м вводят по 2-4 мг/кг, при необходимости повторное введение возможно через 60-90 мин.

Детям при в/в введении нагрузочной дозы - 1 мг/кг, при необходимости возможно повторное введение через 5 мин. Для непрерывной в/в инфузии (обычно после введения нагрузочной дозы) - 20-30 мкг/кг/мин.

Для применения в хирургической и акушерской практике, стоматологии, ЛОР-практике режим дозирования устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний, клинической ситуации и используемой лекарственной формы.

Максимальные дозы: взрослым при в/в введении нагрузочная доза - 100 мг, при последующей капельной инфузии - 2 мг/мин; при в/м введении - 300 мг (около 4.5 мг/кг) в течение 1 ч.

Детям в случае повторного введения нагрузочной дозы с интервалом 5 мин суммарная доза составляет 3 мг/кг; при непрерывной в/в инфузии (обычно после введения нагрузочной дозы) - 50 мкг/кг/мин.

Острый тромбофлебит, венозные тромбоэмболии в настоящее время; заболевания сердца и артерий, в основе которых лежат атеросклеротические поражения сосудов (в т.ч. ИБС, инфаркт миокарда, инсульт и транзиторная ишемическая атака) в настоящее время или в анамнезе; сахарный диабет с сосудистыми осложнениями; тяжелые заболевания печени в настоящее время или в анамнезе (при отсутствии нормализации функциональных проб печени); опухоли печени (доброкачественные и злокачественные) в настоящее время или в анамнезе; выявленные или подозреваемые гормонозависимые злокачественные опухоли, в т.ч. рак молочной железы; кровотечения из влагалища неясного генеза; холестатическая желтуха беременных в анамнезе; детский и подростковый возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к диеногесту.

Тяжелые кровотечения, шок, артериальная гипотензия, инфицирование места предполагаемой инъекции, выраженная брадикардия, кардиогенный шок, тяжелые формы хронической сердечной недостаточности, СССУ у пациентов пожилого возраста, AV-блокада II и III степени (за исключением случаев, когда введен зонд для стимуляции желудочков), тяжелые нарушения функции печени.

Для субарахноидальной анестезии - полная блокада сердца, кровотечения, артериальная гипотензия, шок, инфицирование места проведения люмбальной пункции, септицемия.

Применение лидокаина в форме аэрозоля для тонзиллэктомии и аденотомии у детей до 8 лет; повышенная чувствительность к лидокаину.

Повышенная чувствительность к лидокаину и другим местным анестетикам амидного типа.

C осторожностью следует применять парентерально при состояниях, сопровождающихся снижением печеночного кровотока (в т.ч. при хронической сердечной недостаточности, заболеваниях печени), прогрессирующей сердечно-сосудистой недостаточности (обычно вследствие развития блокад сердца и шока), у тяжелых и ослабленных больных, у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет); для эпидуральной анестезии - при неврологических заболеваниях, септицемии, невозможности проведения пункции из-за деформации позвоночника; для субарахноидальной анестезии - при боли в спине, инфекции головного мозга, доброкачественных и злокачественных новообразованиях головного мозга, при коагулопатиях различного генеза, мигрени, субарахноидальном кровоизлиянии, артериальной гипертензии, артериальной гипотензии, парестезии, психозе, истерии, у неконтактных больных, невозможности проведения пункции из-за деформации позвоночника.

С осторожностью следует применять местно при инструментальных исследованиях (ректоскопия) у пациентов с геморроидальным кровотечением, местной инфекции в области применения, травме слизистой оболочки или кожных покровов в области применения, тяжелой соматической патологии, эпилепсии, брадикардии, нарушении сердечной проводимости, нарушении функции печени, тяжелом шоке, у детей младшего детского возраста, пациентов пожилого возраста, при беременности и в период лактации.

Со стороны половой системы: часто - дискомфорт в молочных железах (включая увеличение молочных желез и боли в молочных железах), киста яичника (включая геморрагическую кисту), приливы жара, маточные кровотечения/ кровотечения из влагалища (включая мажущие выделения, метроррагии, меноррагии, нерегулярные кровотечения), аменорея; нечасто - кандидоз влагалища, сухость в вульвовагинальной области (включая сухость слизистых), выделения из половых органов (включая выделения из влагалища), боли в тазовой области, атрофический вульвовагинит, фиброзно-кистозная мастопатия, уплотнение молочных желез.

Со стороны обмена веществ: часто - увеличение массы тела; нечасто - снижение массы тела, повышение аппетита.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, мигрень, сниженное настроение, нарушение сна (включая бессонницу), нервозность, потеря либидо, изменение настроения; нечасто - дисбаланс периферической нервной системы, нарушение внимания, тревожность, депрессия, колебания настроения.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, боли в области живота (включая боли внизу живота и боли в эпигастрии), метеоризм, ощущение распирания живота, рвота; нечасто - диарея, запор, дискомфорт в области живота, воспалительные заболевания ЖКТ, гингивит.

Со стороны кожных покровов: часто - акне, алопеция; нечасто - сухость кожи, гипергидроз, зуд, аномалии роста волос, в т.ч. гирсутизм и гипертрихоз, онихоклазия, перхоть, дерматит, реакции фоточувствительности, нарушение пигментации.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - боли в спине; нечасто - боли в костях, мышечные спазмы, боли в конечностях, ощущение тяжести в конечностях.

Со стороны органов чувств: нечасто - ощущение сухости глаз, звон в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - неуточненное нарушение кровообращения, сердцебиение, артериальная гипотензия.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка.

Со стороны системы кроветворения: нечасто - анемия.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - инфекция мочевых путей (включая цистит).

Прочие: часто - астеническое состояние (включая утомляемость, астению и недомогание), раздражительность; нечасто - отек (включая отек лица).

Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, слабость, двигательное беспокойство, нистагм, потеря сознания, сонливость, зрительные и слуховые нарушения, тремор, тризм, судороги (риск их развития повышается на фоне гиперкапнии и ацидоза), синдром "конского хвоста" (паралич ног, парестезии), паралич дыхательных мышц, остановка дыхания, блок моторный и чувствительный, респираторный паралич (чаще развивается при субарахноидальной анестезии), онемение языка (при использовании в стоматологии).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: повышение или снижение АД, тахикардия - при введении с вазоконстриктором, периферическая вазодилатация, коллапс, боль в грудной клетке.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, непроизвольная дефекация.

Аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница (на коже и слизистых оболочках), зуд кожи, ангионевротический отек, анафилактический шок.

Местные реакции: при спинальной анестезии - боль в спине, при эпидуральной анестезии - случайное попадание в субарахноидальное пространство; при местном применении в урологии - уретрит; при нанесении на слизистую оболочку или на кожу возможны ощущение легкого покалывания, которое исчезает по мере развития анестезирующего эффекта (в течение 1 мин), преходящая эритема, отек и нарушения чувствительности.

Прочие: непроизвольное мочеиспускание, метгемоглобинемия, стойкая анестезия, снижение либидо и/или потенции, угнетение дыхания, вплоть до остановки, гипотермия; при анестезии в стоматологии: потеря чувствительности и парестезии губ и языка, удлинение анестезии.

Диеногест является производным нортестостерона, характеризуется антиандрогенной активностью, составляющей примерно одну треть от активности ципротерона ацетата. Диеногест связывается с рецепторами прогестерона в матке человека, обладая лишь 10% относительного сродства прогестерона. Несмотря на низкое сродство к рецепторам прогестерона, диеногест характеризуется мощным прогестагенным эффектом in vivo. Диеногест не обладает существенной минералокортикоидной или глюкокортикоидной активностью in vivo.

Диеногест воздействует на эндометриоз путем подавления трофических эффектов эстрогенов в отношении эутопического и эктопического эндометрия, вследствие снижения продукции эстрогенов в яичниках и уменьшения их концентрации в плазме.

При продолжительном применении вызывает начальную децидуализацию ткани эндометрия с последующей атрофией эндометриоидных очагов. Дополнительные свойства диеногеста, такие как иммунологический и антиангиогенный эффекты, как представляется, способствуют его подавляющему воздействию на пролиферацию клеток.

Не отмечено снижения минеральной плотности костной ткани (МПК), а также существенного влияния диеногеста на стандартные лабораторные параметры, включая общие и биохимические показатели крови, печеночные ферменты, липиды и HbA1C. Диеногест умеренно снижает выработку эстрогенов в яичниках.

Антиаритмическое средство класса IB, местный анестетик, производное ацетанилида. Обладает мембраностабилизирующей активностью. Вызывает блокаду натриевых каналов возбудимых мембран нейронов и мембран кардиомиоцитов.

Уменьшает продолжительность потенциала действия и эффективного рефрактерного периода в волокнах Пуркинье, подавляет их автоматизм. При этом лидокаин подавляет электрическую активность деполяризованных, аритмогенных участков, но минимально влияет на электрическую активность нормальных тканей. При применении в средних терапевтических дозах практически не изменяет сократимость миокарда и не замедляет AV-проводимость. При применении в качестве антиаритмического средства при в/в введении начало действия через 45-90 сек, длительность - 10-20 мин; при в/м введении начало действия через 5-15 мин, длительность - 60-90 мин.

Вызывает все виды местной анестезии: терминальную, инфильтрационную, проводниковую.

Местный анестетик для поверхностной анестезии. Действие обусловлено блокадой вольтажзависимых натриевых каналов, что препятствует генерации импульсов в окончаниях чувствительных нервов и проведению болевых импульсов по нервным волокнам.

При местном применении расширяет сосуды, не оказывает местнораздражающего действия. Обладает анальгезирующим эффектом.

Эффект развивается через 1-5 мин после нанесения на слизистые оболочки или кожу и сохраняется 30-60 мин.

После перорального приема диеногест быстро и практически полностью всасывается. C_max в сыворотке крови, составляющая 47 нг/мл, достигается примерно через 1.5 ч после разового перорального приема. Биодоступность составляет около 91%. Фармакокинетика диеногеста в дозовом диапазоне от 1 до 8 мг характеризуется дозозависимостью. Диеногест связывается с сывороточным альбумином и не связывается с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ), а также с кортикостероид-связывающим глобулином (КСГ). 10% от общей концентрации вещества в сыворотке крови находится в виде свободного стероида, тогда как около 90% неспецифически связано с альбумином. Кажущийся V_d диеногеста составляет 40 л. Фармакокинетика диеногеста не зависит от уровня ГСПГ. Концентрация диеногеста в сыворотке крови после ежедневного приема возрастает примерно в 1.24 раза, достигая равновесной концентрации через 4 дня приема.

Диеногест почти полностью метаболизируется преимущественно путем гидроксилирования с образованием нескольких практически неактивных метаболитов. Исходя из результатов исследований in vitro и in vivo, основным ферментом, участвующим в метаболизме диеногеста, является CYP3A4. Метаболиты выводятся очень быстро, так что преобладающей фракцией в плазме крови является неизмененный диеногест. Скорость метаболического клиренса из сыворотки крови составляет 64 мл/мин.

Концентрация диеногеста в сыворотке крови снижается двухфазно. T_1/2 в терминальной фазе составляет приблизительно 9-10 ч. После приема внутрь в дозе 0.1 мг/кг диеногест выводится в виде метаболитов, которые выделяются через почки и кишечник в соотношении примерно 3:1. T_1/2 метаболитов при их экскреции почками составляет 14 ч. После перорального приема приблизительно 86% полученной дозы выводится в течение 6 дней, причем основная часть выводится за первые 24 ч, преимущественно почками.

После в/м введения абсорбция практически полная. Распределение быстрое, V_d составляет около 1 л/кг (у пациентов с сердечной недостаточностью ниже). Связывание с белками зависит от концентрации активного вещества в плазме и составляет 60-80%. Метаболизируется главным образом в печени с образованием активных метаболитов, которые могут способствовать проявлению терапевтического и токсического действия, особенно после инфузии в течение 24 ч и более.

Быстро всасывается со слизистых оболочек (особенно глотки и дыхательного тракта). Степень всасывания определяется степенью кровоснабжения слизистой оболочки, общей дозой, локализацией участка и продолжительностью аппликации, используемой лекарственной формой. После нанесения на слизистую оболочку верхних дыхательных путей частично проглатывается и инактивируется в ЖКТ. Время достижения С_max при нанесении на слизистую оболочку полости рта и верхних дыхательных путей - 10-20 мин.

Метаболизируется в печени (90-95%) с участием микросомальных ферментов путем дезалкилирования аминогруппы и разрыва амидной связи с образованием менее активных по сравнению с лидокаином метаболитов (моноэтилглицинксилидин и глицинксилидин), Т_1/2 которых составляет 2 ч и 10 ч соответственно.

T_1/2 имеет тенденцию к двухфазности с фазой распределения 7-9 мин. В целом T_1/2 зависит от дозы, составляет 1-2 ч и может увеличиваться до 3 ч и более во время длительных в/в инфузий (более 24 ч). Выводится почками в виде метаболитов, 10% в неизмененном виде.

При заболеваниях печени интенсивность метаболизма снижается и составляет от 50% до 10% нормальной величины.

При хронической почечной недостаточности возможна кумуляция метаболитов.

Данные о применении диеногеста у беременных женщин ограничены. Данные, полученные в исследованиях на животных, и данные о применении диеногеста у женщин при беременности не выявили специфического риска для беременности, развития плода, родов и развития ребенка после рождения. Диеногест не следует назначать беременным женщинам в связи с отсутствием необходимости лечения эндометриоза при беременности.

Не рекомендуется применять диеногест в период грудного вскармливания, т.к. исследования на животных указывают на выделение диеногеста с грудным молоком.

При беременности и в период лактации применять только по жизненным показаниям. Лидокаин выделяется с грудным молоком.

В акушерской практике с осторожностью применять парацервикально при нарушениях внутриутробного развития плода, фетоплацентарной недостаточности, недоношенности, переношенности, гестозе.

С осторожностью следует применять при депрессии в анамнезе, внематочной беременности в анамнезе, артериальной гипертензии, хронической сердечной недостаточности, при мигрени с аурой, сахарном диабете без сосудистых осложнений, гиперлипидемии, тромбофлебите глубоких вен в анамнезе, при венозной тромбоэмболии в анамнезе.

Перед началом приема диеногеста необходимо исключить беременность. Во время приема диеногеста для лечения эндометриоза при необходимости контрацепции пациенткам рекомендуется применять негормональные контрацептивные методы (например, барьерный).

Согласно имеющимся данным, физиологический менструальный цикл восстанавливается в пределах 2 месяцев после прекращения диеногеста для лечения эндометриоза.

Вопрос о применении препарата диеногеста у женщин с внематочной беременностью в анамнезе или с нарушением функции маточных труб должен решаться только после тщательной оценки соотношения ожидаемой пользы и возможного риска.

Следует иметь в виду, что особые предостережения и меры предосторожности при использовании других прогестагенов действительны и в отношении диеногеста.

При наличии или усугублении любого из перечисленных ниже состояний или факторов риска, перед началом или продолжением приема диеногеста следует провести индивидуальную оценку соотношения пользы и риска.

В процессе эпидемиологических исследований было получено недостаточно фактов, подтверждающих наличие связи между использованием препаратов только с гестагенным компонентом и повышенным риском инфаркта миокарда или тромбоэмболии сосудов головного мозга. Риск сердечно-сосудистых эпизодов и нарушений мозгового кровообращения связан, скорее, с увеличением возраста, артериальной гипертонией и курением. Риск развития инсульта у женщин с артериальной гипертензией может немного повышаться на фоне приема препаратов только с гестагенным компонентом.

Эпидемиологические исследования указывают на возможность статистически незначимого повышения риска венозной тромбоэмболии (тромбоза глубоких вен, эмболии легочной артерии) в связи с применением препаратов только с гестагенным компонентом. К общепризнанным факторам риска развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ) относятся соответствующий семейный анамнез (ВТЭ у брата, сестры или у одного из родителей в относительно раннем возрасте), возраст, ожирение, продолжительная иммобилизация, обширное хирургическое вмешательство или массивная травма. В случае продолжительной иммобилизации рекомендуется прекратить прием диеногеста (при плановой операции, по крайней мере, за 4 недели до нее) и возобновить применение только через две недели после полного восстановления двигательной активности.

Следует учитывать повышенный риск развития тромбоэмболии в послеродовом периоде.

При развитии или подозрении на развитие артериального или венозного тромбоза прием диеногеста следует немедленно прекратить.

Риск выявления рака молочной железы у женщин, использующих гормональные контрацептивы только с гестагенным компонентом, возможно, сходен по величине с соответствующим риском в связи с применением комбинированных пероральных контрацептивов. Однако факты, относящиеся к препаратам только с гестагенным компонентом, основаны на гораздо меньших по численности популяциях использующих их женщин и поэтому менее убедительны, чем данные по комбинированным пероральным контрацептивам. Установить причинно-следственную связь на основе этих исследований не представляется возможным. Выявленная картина возрастания риска может обуславливаться более ранней диагностикой рака молочной железы у женщин, принимающих пероральные контрацептивы, биологическим действием пероральных контрацептивов или сочетанием обоих факторов. Злокачественные опухоли молочной железы, которые диагностируются у женщин, когда-либо применявших ПК, как правило, клинически менее выражены, чем у женщин, которые никогда не использовали гормональную контрацепцию.

В редких случаях на фоне применения прогестагенов отмечались доброкачественные, и еще реже - злокачественные опухоли печени. В отдельных случаях эти опухоли приводили к представляющему угрозу для жизни внутрибрюшному кровотечению. Если на фоне приема диеногеста возникают сильные боли в верхней части живота, увеличена печень или присутствуют признаки внутрибрюшного кровотечения, то при дифференциальной диагностике следует учесть вероятность наличия печеночной опухоли.

У большинства женщин диеногест влияет на характер менструальных кровотечений.

На фоне применения диеногеста возможно усиление маточных кровотечений, например, у женщин с аденомиозом или лейомиомой матки. Обильные и продолжительные по времени кровотечения могут приводить к анемии (в некоторых случаях тяжелой). В таких случаях следует рассмотреть вопрос об отмене диеногеста.

Пациентки с депрессией в анамнезе нуждаются в тщательном наблюдении. Если депрессия рецидивирует в серьезной форме, диеногест следует отменить.

Если на фоне приема диеногеста возникает стойкая клинически значимая артериальная гипертензия, рекомендуется отменить диеногест и назначить антигипертензивное лечение.

При рецидиве холестатической желтухи и/или холестатического зуда, впервые возникших на фоне беременности или предшествующего применения половых стероидов, диеногест необходимо отменить.

Диеногест может оказывать незначительное влияние на периферическую инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе. Женщины, страдающие сахарным диабетом, особенно при наличии сахарного диабета беременных в анамнезе, во время приема диеногеста нуждаются в тщательном наблюдении.

В некоторых случаях может иметь место хлоазма, особенно у женщин с хлоазмой беременных в анамнезе. Женщинам, склонным к развитию хлоазмы, в период приема диеногеста следует избегать воздействия солнца или ультрафиолетового излучения.

Во время применения диеногеста могут возникать персистирующие фолликулы яичников (часто называемые функциональными кистами яичников). Большинство таких фолликулов носит асимптоматический характер, хотя некоторые могут сопровождаться болями в области таза.

Прием гестагенов может влиять на результаты некоторых лабораторных исследований, включая биохимические параметры функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек, плазменные концентрации белков(-носителей), например, фракции липидов/липопротеидов, параметры углеводного обмена и параметры свертывания.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Как правило, диеногест не влияет на способность к управлению автомобилем и работу с механизмами, однако пациентки, у которых отмечаются нарушения концентрации внимания, должны соблюдать осторожность.

Следует с осторожностью вводить растворы лидокаина в ткани с обильной васкуляризацией (например, в область шеи при операциях на щитовидной железе), в таких случаях лидокаин применяют в меньших дозах.

При одновременном применении с бета-адреноблокаторами, с циметидином требуется уменьшение дозы лидокаина; с полимиксином В - следует контролировать функцию дыхания.

В период лечения ингибиторами МАО не следует применять лидокаин парентерально.

Растворы для инъекций, в состав которых входят эпинефрин и норэпинефрин, не предназначены для в/в введения.

Лидокаин нельзя добавлять в переливаемую кровь.

При местном применении важно не допускать попадания лидокаина в дыхательные пути (риск аспирации). Нанесение на слизистую оболочку щек сопровождается риском дисфагии и последующей аспирации, особенно у детей. При нарушении чувствительности языка и слизистой оболочки щек повышается риск их прикусывания. Лидокаин хорошо всасывается через слизистые оболочки (особенно в трахее) и поврежденную кожу. Это следует принимать во внимание, особенно при обработке больших участков ткани у детей.

В случаях применения при хирургических операциях в области глотки или носоглотки следует учесть, что лидокаин, подавляя глоточный рефлекс, попадает в гортань и трахею и подавляет кашлевой рефлекс, что может привести к бронхопневмонии. Это особенно важно у детей, поскольку у них чаще вызывается глотательный рефлекс. В связи с этим спрей не рекомендуется для местной анестезии перед тонзиллэктомией и аденотомией у детей в возрасте до 8 лет.

Следует соблюдать осторожность при нанесении лидокаина на поврежденную слизистую оболочку и/или инфицированные зоны.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

После применения лидокаина не рекомендуется заниматься видами деятельности, требующими высокой концентрации внимания и быстрых психомоторных реакций.

Гестагены, в т.ч. диеногест, метаболизируются преимущественно с участием CYP3A4, расположенной как в слизистой кишечника, так и в печени. Следовательно, индукторы или ингибиторы CYP3A4 могут влиять на метаболизм гестагенных препаратов.

Повышенный клиренс половых гормонов, обусловленный индукцией ферментов, может приводить к снижению терапевтического эффекта диеногеста, а также вызывать побочные эффекты, например, изменение характера маточных кровотечений.

Снижение клиренса половых гормонов в связи с ингибированием ферментов может увеличивать экспозицию диеногеста и вызывать побочные эффекты.

Возможно взаимодействие с лекарственными средствами, индуцирующими микросомальные ферменты (например, системы цитохрома Р450), в результате этого клиренс половых гормонов может увеличиваться (к таким лекарствам относятся фенитоин, барбитураты, примидон, карбамазепин, рифампицин и, возможно, также окскарбазепин, топирамат, фелбамат, невирапин, гризеофульвин, а также препараты, содержащие зверобой).

Максимальная индукция ферментов, как правило, отмечается не раньше чем через 2-3 недели, однако затем может сохраняться в течение не менее 4 недель после прекращения терапии.

Эффект индуктора CYP3A4 рифампицина изучался у здоровых женщин в постменопаузе. При одновременном приеме рифампицина с таблетками эстрадиола валерата/диеногеста отмечалось существенное снижение равновесной концентрации и системной экспозиции диеногеста. Системная экспозиция диеногеста при равновесной концентрации, определяемая по величине AUC (0-24 ч), была снижена на 83%.

Известные ингибиторы CYP3A4, такие как азольные противогрибковые препараты (например, кетоконазол, итраконазол, флуконазол), циметидин, верапамил, макролиды (например, эритромицин, кларитромицин и рокситромицин), дилтиазем, ингибиторы протеаз (например, ритонавир, саквинавир, индинавир, нелфинавир), антидепрессанты (например, нефазодон, флувоксамин, флуоксетин) и грейпфрутовый сок, могут повышать концентрацию гестагенов в плазме крови и вызывать побочные эффекты.

В исследовании, в процессе которого изучался эффект ингибиторов CYP3A4 (кетоконазола, эритромицина), концентрации эстрадиола валерата и диеногеста в плазме крови при равновесной концентрации были повышены. В случае одновременного приема с мощным ингибитором кетоконазолом величина AUC (0-24 ч) при равновесной концентрации у диеногеста возросла на 186%. При одновременном применении с умеренным ингибитором CYP3A4 эритромицином величина AUC (0-24 ч) у диеногеста при равновесной концентрации увеличилась на 62%. Клиническое значение этого взаимодействия не выяснено.

При одновременном применении с барбитуратами (в т.ч. с фенобарбиталом) возможно повышение метаболизма лидокаина в печени, снижение концентрации в плазме крови и, вследствие этого, уменьшение его терапевтической эффективности.

При одновременном применении с бета-адреноблокаторами (в т.ч. с пропранололом, надололом) возможно усиление эффектов лидокаина (в т.ч. токсических), по-видимому, вследствие замедления его метаболизма в печени.

При одновременном применении с ингибиторами МАО возможно усиление местноанестезирующего действия лидокаина.

При одновременном применении с препаратами, вызывающими блокаду нервно-мышечной передачи (в т.ч. с суксаметония хлоридом) возможно усиление действия препаратов, вызывающих блокаду нервно-мышечной передачи.

При одновременном применении со снотворными и седативными средствами возможно усиление угнетающего действия на ЦНС; с аймалином, хинидином - возможно усиление кардиодепрессивного действия; с амиодароном - описаны случаи развития судорог и СССУ.

При одновременном применении с гексеналом, тиопенталом натрия (в/в) возможно угнетение дыхания.

При одновременном применении с мексилетином повышается токсичность лидокаина; с мидазоламом - умеренное уменьшение концентрации лидокаина в плазме крови; с морфином - усиление анальгезирующего эффекта морфина.

При одновременном применении с прениламином развивается риск развития желудочковой аритмии типа "пируэт".

Описаны случаи возбуждения, галлюцинаций при одновременном применении с прокаинамидом.

При одновременном применении с пропафеноном возможно увеличение продолжительности и повышение степени тяжести побочных эффектов со стороны ЦНС.

Полагают, что под влиянием рифампицина возможно уменьшение концентрации лидокаина в плазме крови.

При одновременной в/в инфузии лидокаина и фенитоина возможно усиление побочных эффектов центрального генеза; описан случай синоатриальной блокады вследствие аддитивного кардиодепрессивного действия лидокаина и фенитоина.

У пациентов, получающих фенитоин в качестве противосудорожного средства, возможно уменьшение концентрации лидокаина в плазме крови, что обусловлено индукцией микросомальных ферментов печени под влиянием фенитоина.

При одновременном применении с циметидином умеренно уменьшается клиренс лидокаина и повышается его концентрация в плазме крови, имеется риск усиления побочного действия лидокаина.