Алвовизан и Сенорм

Лечение эндометриоза.

Препарат применяется строго по назначению врача.

• острые и хронические психозы, сопровождающиеся возбуждением, галлюцинаторными и бредовыми расстройствами, маниакальные состояния, психосоматические расстройства;
• расстройства поведения, изменения личности (параноидные, шизоидные, и другие), синдром Жиля де ля Туретта, как в детском возрасте, так и у взрослых;
• тики, хорея Геттингтона;
• длительно сохраняющаяся и устойчивая к терапии икота и рвота, в том числе связанная с противоопухолевой терапией;
• премедикация перед оперативным вмешательством.

Индивидуальный, в зависимости от показаний и клинической ситуации.

Допускаются только в/м инъекции; в/в не вводить! Разовую месячную дозу препарата рекомендуется вводить глубоко в ягодичные мышцы. Переход к применению препарата длительного действия целесообразен в случаях, когда больной постоянно принимает пероральный антипсихотический препарат (как правило, галоперидол). Расчет дозы препарата длительного действия проводят по применяемой перорально дозе галоперидола или другого нейролептика.

Первоначально следует вводить каждые 4 недели 10-15-кратную разовую дозу перорального препарата, что составляет обычно 25-75 мг (0.5-1.5 мл) галоперидола деканоата. Начальная доза не должна превышать 100 мг галоперидола деканоата.

В дальнейшем, в зависимости от терапевтического ответа, дозу препарата можно повышать постепенно по 50 мг, до достижения оптимального эффекта.

Общепринятая поддерживающая доза, вводимая каждые 4 недели, составляет 20-кратную от разовой суточной пероральной дозы галоперидола.

В зависимости от терапевтического ответа больного на галоперидола деканоат, при повторном нарастании симптомов заболевания возможно дополнительное применение галоперидола перорально. Дозы устанавливаются индивидуально в зависимости от состояния больного. Может быть необходимым временное прерывание курса лечения или же более частое, чем 1 раз в 4 недели, введение препарата. Нежелательно вводить в одной инъекции больше 3-х мл препарата из-за риска возникновения дискомфортных ощущений у пациента.

У пожилых и ослабленных больных следует применять более низкие начальные дозы - 12.5-25 мг 1 раз в 4 недели. В дальнейшем, в зависимости от состояния больного, дозу препарата можно увеличить (интервал между приемами и дозу корректируют с периодичностью не менее 1 мес).

Острый тромбофлебит, венозные тромбоэмболии в настоящее время; заболевания сердца и артерий, в основе которых лежат атеросклеротические поражения сосудов (в т.ч. ИБС, инфаркт миокарда, инсульт и транзиторная ишемическая атака) в настоящее время или в анамнезе; сахарный диабет с сосудистыми осложнениями; тяжелые заболевания печени в настоящее время или в анамнезе (при отсутствии нормализации функциональных проб печени); опухоли печени (доброкачественные и злокачественные) в настоящее время или в анамнезе; выявленные или подозреваемые гормонозависимые злокачественные опухоли, в т.ч. рак молочной железы; кровотечения из влагалища неясного генеза; холестатическая желтуха беременных в анамнезе; детский и подростковый возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к диеногесту.

• угнетение деятельности ЦНС токсического (алкогольного или медикаментозного) генеза в тяжелой форме;
• комы различного генеза;
• заболевания ЦНС, сопровождающиеся пирамидной или экстрапирамидной симптоматикой (в т.ч. болезнь Паркинсона);
• депрессия;
• истерия;
• беременность;
• период лактации;
• детский возраст;
• патологический процесс с локализацией в области базальных ядер;
• отмечавшаяся ранее повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью: заболевания сердечно-сосудистой системы в стадии декомпенсации, эпилепсия, закрытоугольная глаукома, печеночная и/или почечная недостаточность, тиреотоксикоз (с явлениями тиреотоксикоза), легочно-сердечная и дыхательная недостаточность (в т.ч. при хронической обструктивной болезни легких и острых инфекционных заболеваниях), гиперплазия предстательной железы с задержкой мочи, алкоголизм.

Со стороны половой системы: часто - дискомфорт в молочных железах (включая увеличение молочных желез и боли в молочных железах), киста яичника (включая геморрагическую кисту), приливы жара, маточные кровотечения/ кровотечения из влагалища (включая мажущие выделения, метроррагии, меноррагии, нерегулярные кровотечения), аменорея; нечасто - кандидоз влагалища, сухость в вульвовагинальной области (включая сухость слизистых), выделения из половых органов (включая выделения из влагалища), боли в тазовой области, атрофический вульвовагинит, фиброзно-кистозная мастопатия, уплотнение молочных желез.

Со стороны обмена веществ: часто - увеличение массы тела; нечасто - снижение массы тела, повышение аппетита.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, мигрень, сниженное настроение, нарушение сна (включая бессонницу), нервозность, потеря либидо, изменение настроения; нечасто - дисбаланс периферической нервной системы, нарушение внимания, тревожность, депрессия, колебания настроения.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, боли в области живота (включая боли внизу живота и боли в эпигастрии), метеоризм, ощущение распирания живота, рвота; нечасто - диарея, запор, дискомфорт в области живота, воспалительные заболевания ЖКТ, гингивит.

Со стороны кожных покровов: часто - акне, алопеция; нечасто - сухость кожи, гипергидроз, зуд, аномалии роста волос, в т.ч. гирсутизм и гипертрихоз, онихоклазия, перхоть, дерматит, реакции фоточувствительности, нарушение пигментации.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - боли в спине; нечасто - боли в костях, мышечные спазмы, боли в конечностях, ощущение тяжести в конечностях.

Со стороны органов чувств: нечасто - ощущение сухости глаз, звон в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - неуточненное нарушение кровообращения, сердцебиение, артериальная гипотензия.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка.

Со стороны системы кроветворения: нечасто - анемия.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - инфекция мочевых путей (включая цистит).

Прочие: часто - астеническое состояние (включая утомляемость, астению и недомогание), раздражительность; нечасто - отек (включая отек лица).

Побочные явления после введения галоперидола деканоата те же, которые могут проявляться при применении других лекарственных форм галоперидола.

Экстрапирамидные симптомы: при длительном применении могут возникать тремор, ригидность мышц, брадикинезия,- акатизия, острая мышечная дистопия, окулогирный криз, ларингеальная дистония (спастическая дисфония). Коррекция: следует назначать антипаркинсонические препараты м-холиноблокирующего действия. Однако необходимо иметь в виду, что постоянное их применение снижает эффективность галоперидола.

Поздняя дискинезия: как и при использовании других антипсихотических средств, может возникать при длительном применении или отмене препарата. Проявляется ритмичными, не поддающимися волевому контролю движениями мышц области лица, губ, языка или челюсти. Данное расстройство у некоторых больных может носить характер остаточных явлений. Расстройства прекращаются при возобновлении применения галоперидола, при повышении дозы или при переходе на лечение другим препаратом. При появлении признаков поздней дискинезии целесообразно продолжить лечение другим препаратом.

Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС): применение галоперидола может вызывать ЗНС. Редкая реакция, возникающая по типу идиосинкразии, характеризуется гипертермией, генерализованной ригидностью мышц, вегетативной лабильностью, затрудненным или учащенным дыханием, аритмиями, повышением или снижением АД, повышенным потоотделением, недержанием мочи, эпилептическими припадками, и нарушением сознания больного. Ранним признаком ЗНС часто является гипертермия. При появлении симптомов ЗНС во всех случаях необходимо прервать лечение антипсихотическими. препаратами и, в условиях, тщательного наблюдения, начать поддерживающую, в том числе дезинтоксикационную, терапию.

Другие побочные явления со стороны ЦНС: депрессия, заторможенность (вплоть до состояния, подобного летаргии) или психомоторное, возбуждение, бессонница или сонливость (особенно в начале лечения), головная боль, преходящие мнести ко-интеллектуальные нарушения, головокружение, двигательное беспокойство, чувство тревоги, страха, либо эйфория,- эпилептические припадки типа "grand mal" и возобновление психотической симптоматики (развитие парадоксальной реакции).

Со стороны пищеварительной системы: при применении в высоких дозах - снижение аппетита, сухость во рту, гипосаливация, тошнота, рвота, диарея или запоры, нарушение функции печени, вплоть до развития желтухи.

Со стороны эндокринной системы: из-за антидопаминового действия могут наблюдаться гиперпролактинемия, галакторея, гинекомастия, олиго- и аменорея, гипер- или гипогликемия, и снижение секреции антидиуретического гормона.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: при использовании в высоких дозах - снижение АД, ортостатическая гипотензия, аритмии, тахикардия, изменения на ЭКГ (удлинение интервала QT).

Со стороны органов кроветворения: транзиторная лейкопения или лейкоцитоз, агранулоцитоз, эритропения и тенденция к моноцитозу.

Аллергические реакиии: крапивница, анафилаксия, фотосенсибилизации, макулопапулезные и акнеиформные изменения кожи, бронхоспазм, ларингоспазм, гиперпирексия.

Со стороны мочеполовой системы: задержка мочи (при гиперплазии предстательной железы), периферические отеки, снижение потенции, повышение либидо, приапизм.

Лабораторные показатели: гипонатриемия.

Прочие: алопеция, тепловой удар, увеличение массы тела, местные реакции, катаракта, ретинопатия, нечеткость зрения. У пожилых больных могут наблюдаться приступы закрытоугольной глаукомы.

Диеногест является производным нортестостерона, характеризуется антиандрогенной активностью, составляющей примерно одну треть от активности ципротерона ацетата. Диеногест связывается с рецепторами прогестерона в матке человека, обладая лишь 10% относительного сродства прогестерона. Несмотря на низкое сродство к рецепторам прогестерона, диеногест характеризуется мощным прогестагенным эффектом in vivo. Диеногест не обладает существенной минералокортикоидной или глюкокортикоидной активностью in vivo.

Диеногест воздействует на эндометриоз путем подавления трофических эффектов эстрогенов в отношении эутопического и эктопического эндометрия, вследствие снижения продукции эстрогенов в яичниках и уменьшения их концентрации в плазме.

При продолжительном применении вызывает начальную децидуализацию ткани эндометрия с последующей атрофией эндометриоидных очагов. Дополнительные свойства диеногеста, такие как иммунологический и антиангиогенный эффекты, как представляется, способствуют его подавляющему воздействию на пролиферацию клеток.

Не отмечено снижения минеральной плотности костной ткани (МПК), а также существенного влияния диеногеста на стандартные лабораторные параметры, включая общие и биохимические показатели крови, печеночные ферменты, липиды и HbA1C. Диеногест умеренно снижает выработку эстрогенов в яичниках.

Галоперидола деканоат является антипсихотическим. препаратом пролонгированного действия. После в/м введения из сложного эфира галоперидола деканоата путем гидролиза происходит постепенное высвобождение, активного действующего вещества - нейролептика галоперидола. Препарат по химической структуре относится к производным бутирофенона, оказывает центральное антидопаминергическое действие и является высокоэффективным нейролептиком. Блокирует постсинаптические допаминовые рецепторы в мезолимбических и мезокортикальных структурах головного мозга. Тормозит высвобождение медиаторов, снижая проницаемость пресинагггических мембран, нарушает обратный нейрональный захват и депонирование. Высокая антипсихотическая активность сочетается с умеренным седативным эффектом (в небольших дозах оказывает активирующее действие) и выраженным противорвотным действием. Вызывает экстрапирамидные расстройства, практически не оказывает холиноблокирующего действия.

Седативное действие невыражено, обусловлено блокадой α-адренорецепторов ретикулярной формации ствола головного мозга; противорвотное действие - блокадой допаминовых D2-рецепторов триггерной зоны рвотного центра; гипотермическое действие и галакторея - блокадой допаминовых рецепторов гипоталамуса. Длительный прием сопровождается изменением эндокринного статуса, в передней доле гипофиза увеличивается продукция пролактина и снижается - гонадотропных гормонов.

Эффективен у пациентов, резистентных к другим нейролептическим средствам. Оказывает некоторое активирующее действие. У гиперактивных детей устраняет избыточную двигательную активность, поведенческие расстройства (импульсивность, затрудненную концентрацию внимания, агрессивность). Терапевтический эффект может продолжаться до 6 нед.

После перорального приема диеногест быстро и практически полностью всасывается. C_max в сыворотке крови, составляющая 47 нг/мл, достигается примерно через 1.5 ч после разового перорального приема. Биодоступность составляет около 91%. Фармакокинетика диеногеста в дозовом диапазоне от 1 до 8 мг характеризуется дозозависимостью. Диеногест связывается с сывороточным альбумином и не связывается с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ), а также с кортикостероид-связывающим глобулином (КСГ). 10% от общей концентрации вещества в сыворотке крови находится в виде свободного стероида, тогда как около 90% неспецифически связано с альбумином. Кажущийся V_d диеногеста составляет 40 л. Фармакокинетика диеногеста не зависит от уровня ГСПГ. Концентрация диеногеста в сыворотке крови после ежедневного приема возрастает примерно в 1.24 раза, достигая равновесной концентрации через 4 дня приема.

Диеногест почти полностью метаболизируется преимущественно путем гидроксилирования с образованием нескольких практически неактивных метаболитов. Исходя из результатов исследований in vitro и in vivo, основным ферментом, участвующим в метаболизме диеногеста, является CYP3A4. Метаболиты выводятся очень быстро, так что преобладающей фракцией в плазме крови является неизмененный диеногест. Скорость метаболического клиренса из сыворотки крови составляет 64 мл/мин.

Концентрация диеногеста в сыворотке крови снижается двухфазно. T_1/2 в терминальной фазе составляет приблизительно 9-10 ч. После приема внутрь в дозе 0.1 мг/кг диеногест выводится в виде метаболитов, которые выделяются через почки и кишечник в соотношении примерно 3:1. T_1/2 метаболитов при их экскреции почками составляет 14 ч. После перорального приема приблизительно 86% полученной дозы выводится в течение 6 дней, причем основная часть выводится за первые 24 ч, преимущественно почками.

Галоперидол на 92% связывается с белками плазмы крови. После в/м введения абсорбция медленная и постоянная (за счет высвобождения из депо), C_max активного галоперидола достигается в сыворотке крови к 3-9 дню, (у пожилых пациентов - 1 день) после чего снижается. T_1/2 составляет 3 недели. Равновесная плазменная концентрация достигается после 2-4 инъекций (ежемесячное введение) и составляет 4-20 мг/мл (10.6-53.2 мкмоль/л). Легко проходит через гистогематические барьеры, включая ГЭБ. Проникает в грудное молоко. Фармакокинетика галоперидола деканоата после в/м введения носит дозозависимый характер. Между введением препарата в дозе менее 450 мг и достигаемым при этой концентрации галоперидола в плазме крови выявлена линейная зависимость. Выделение из организма происходит в виде метаболитов, на 60% с калом, на 40% с мочой.

Данные о применении диеногеста у беременных женщин ограничены. Данные, полученные в исследованиях на животных, и данные о применении диеногеста у женщин при беременности не выявили специфического риска для беременности, развития плода, родов и развития ребенка после рождения. Диеногест не следует назначать беременным женщинам в связи с отсутствием необходимости лечения эндометриоза при беременности.

Не рекомендуется применять диеногест в период грудного вскармливания, т.к. исследования на животных указывают на выделение диеногеста с грудным молоком.

Результаты наблюдения. за большим количеством больных показали, что галоперидол достоверно не увеличивает число врожденных патологий. В отдельных случаях описаны врожденные аномалии на фоне применения во время беременности галоперидола, как правило, в сочетании с другими препаратами. Таким образом, применение галоперидола деканоата во время беременности противопоказано.

Галоперидол проникает в материнское молоко. В некоторых случаях отмечены экстрапирамидные расстройства у новорожденных, мать которых принимала галоперидол. Поэтому при кормлении грудью следует прекратить грудное вскармливание.

Для детей старше 3 лет доза составляет 0.025-0.05 мг/сут, поделенная на 2 приема. Максимальная суточная доза - 0.15 мг/кг.

Противопоказан детям до 3 лет.

У пожилых больных следует применять более низкие начальные дозы - 12.5-25 мг 1 раз в 4 недели. В дальнейшем, в зависимости от состояния больного, дозу препарата можно увеличить (интервал между приемами и дозу корректируют с периодичностью не менее 1 мес).

С осторожностью следует применять при депрессии в анамнезе, внематочной беременности в анамнезе, артериальной гипертензии, хронической сердечной недостаточности, при мигрени с аурой, сахарном диабете без сосудистых осложнений, гиперлипидемии, тромбофлебите глубоких вен в анамнезе, при венозной тромбоэмболии в анамнезе.

Перед началом приема диеногеста необходимо исключить беременность. Во время приема диеногеста для лечения эндометриоза при необходимости контрацепции пациенткам рекомендуется применять негормональные контрацептивные методы (например, барьерный).

Согласно имеющимся данным, физиологический менструальный цикл восстанавливается в пределах 2 месяцев после прекращения диеногеста для лечения эндометриоза.

Вопрос о применении препарата диеногеста у женщин с внематочной беременностью в анамнезе или с нарушением функции маточных труб должен решаться только после тщательной оценки соотношения ожидаемой пользы и возможного риска.

Следует иметь в виду, что особые предостережения и меры предосторожности при использовании других прогестагенов действительны и в отношении диеногеста.

При наличии или усугублении любого из перечисленных ниже состояний или факторов риска, перед началом или продолжением приема диеногеста следует провести индивидуальную оценку соотношения пользы и риска.

В процессе эпидемиологических исследований было получено недостаточно фактов, подтверждающих наличие связи между использованием препаратов только с гестагенным компонентом и повышенным риском инфаркта миокарда или тромбоэмболии сосудов головного мозга. Риск сердечно-сосудистых эпизодов и нарушений мозгового кровообращения связан, скорее, с увеличением возраста, артериальной гипертонией и курением. Риск развития инсульта у женщин с артериальной гипертензией может немного повышаться на фоне приема препаратов только с гестагенным компонентом.

Эпидемиологические исследования указывают на возможность статистически незначимого повышения риска венозной тромбоэмболии (тромбоза глубоких вен, эмболии легочной артерии) в связи с применением препаратов только с гестагенным компонентом. К общепризнанным факторам риска развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ) относятся соответствующий семейный анамнез (ВТЭ у брата, сестры или у одного из родителей в относительно раннем возрасте), возраст, ожирение, продолжительная иммобилизация, обширное хирургическое вмешательство или массивная травма. В случае продолжительной иммобилизации рекомендуется прекратить прием диеногеста (при плановой операции, по крайней мере, за 4 недели до нее) и возобновить применение только через две недели после полного восстановления двигательной активности.

Следует учитывать повышенный риск развития тромбоэмболии в послеродовом периоде.

При развитии или подозрении на развитие артериального или венозного тромбоза прием диеногеста следует немедленно прекратить.

Риск выявления рака молочной железы у женщин, использующих гормональные контрацептивы только с гестагенным компонентом, возможно, сходен по величине с соответствующим риском в связи с применением комбинированных пероральных контрацептивов. Однако факты, относящиеся к препаратам только с гестагенным компонентом, основаны на гораздо меньших по численности популяциях использующих их женщин и поэтому менее убедительны, чем данные по комбинированным пероральным контрацептивам. Установить причинно-следственную связь на основе этих исследований не представляется возможным. Выявленная картина возрастания риска может обуславливаться более ранней диагностикой рака молочной железы у женщин, принимающих пероральные контрацептивы, биологическим действием пероральных контрацептивов или сочетанием обоих факторов. Злокачественные опухоли молочной железы, которые диагностируются у женщин, когда-либо применявших ПК, как правило, клинически менее выражены, чем у женщин, которые никогда не использовали гормональную контрацепцию.

В редких случаях на фоне применения прогестагенов отмечались доброкачественные, и еще реже - злокачественные опухоли печени. В отдельных случаях эти опухоли приводили к представляющему угрозу для жизни внутрибрюшному кровотечению. Если на фоне приема диеногеста возникают сильные боли в верхней части живота, увеличена печень или присутствуют признаки внутрибрюшного кровотечения, то при дифференциальной диагностике следует учесть вероятность наличия печеночной опухоли.

У большинства женщин диеногест влияет на характер менструальных кровотечений.

На фоне применения диеногеста возможно усиление маточных кровотечений, например, у женщин с аденомиозом или лейомиомой матки. Обильные и продолжительные по времени кровотечения могут приводить к анемии (в некоторых случаях тяжелой). В таких случаях следует рассмотреть вопрос об отмене диеногеста.

Пациентки с депрессией в анамнезе нуждаются в тщательном наблюдении. Если депрессия рецидивирует в серьезной форме, диеногест следует отменить.

Если на фоне приема диеногеста возникает стойкая клинически значимая артериальная гипертензия, рекомендуется отменить диеногест и назначить антигипертензивное лечение.

При рецидиве холестатической желтухи и/или холестатического зуда, впервые возникших на фоне беременности или предшествующего применения половых стероидов, диеногест необходимо отменить.

Диеногест может оказывать незначительное влияние на периферическую инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе. Женщины, страдающие сахарным диабетом, особенно при наличии сахарного диабета беременных в анамнезе, во время приема диеногеста нуждаются в тщательном наблюдении.

В некоторых случаях может иметь место хлоазма, особенно у женщин с хлоазмой беременных в анамнезе. Женщинам, склонным к развитию хлоазмы, в период приема диеногеста следует избегать воздействия солнца или ультрафиолетового излучения.

Во время применения диеногеста могут возникать персистирующие фолликулы яичников (часто называемые функциональными кистами яичников). Большинство таких фолликулов носит асимптоматический характер, хотя некоторые могут сопровождаться болями в области таза.

Прием гестагенов может влиять на результаты некоторых лабораторных исследований, включая биохимические параметры функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек, плазменные концентрации белков(-носителей), например, фракции липидов/липопротеидов, параметры углеводного обмена и параметры свертывания.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Как правило, диеногест не влияет на способность к управлению автомобилем и работу с механизмами, однако пациентки, у которых отмечаются нарушения концентрации внимания, должны соблюдать осторожность.

Имеются случаи наблюдения внезапной смерти больных, принимавших антипсихотические средства, в частности галоперидол. Поскольку при лечении галоперидолом у ряда больных отмечалось удлинение интервала QT на ЭКГ, препарат следует применять с осторожностью у больных, у которых существует риск удлинения интервала QT (гипокалиемия, одновременное применение других препаратов, которые могут вызывать удлинение интервала QT). При необходимости применения галоперидола деканоата, сначала следует назначить галоперидол перорально, для определения возможной неожиданной повышенной чувствительности.

В связи с тем, что галоперидол метаболизируется в печени, необходима осторожность в применении галоперидола при тяжелой печеночной патологии. При длительном применении необходим периодический контроль картины крови и функции печени.

В отдельных случаях описано развитие явлений судорожного синдрома на фоне применения галоперидола. Поэтому больным эпилепсией, а также тем больным, у которых имеется повышенная судорожная готовность (хроническая интоксикация, как алкогольного, так и другого генеза, черепно-мозговая травма в анамнезе и т.д.), галоперидола деканоат нужно назначать с осторожностью.

Тироксин повышает токсичность галоперидола, поэтому галоперидол у больных с гипертиреозом применим только под прикрытием адекватной тиреостатической терапии.

Больным, у которых в картине психопатологических расстройств, присутствуют явления депрессивного синдрома, галоперидол следует вводить в комбинации с антидепрессантами. Если имеется необходимость в одновременном проведении больному антипаркинсонйческой терапии, то после введения последней дозы галоперидола деканоата лечение этими препаратами следует продолжать еще некоторое время, т.к. выведение из организма антипаркинсонического препарата происходит быстрее, чем галоперидола деканоата - препарата пролонгированного действия.

Необходимо соблюдать осторожность при выполнении тяжелой физической работы, принятии горячей ванны (возможно развитие теплового удара вследствие подавления центральной и периферической терморегуляции в гипоталамусе).

Во время лечения не следует принимать "противопростудные" безрецептурные лекарственные средства (возможно усиление м-холиноблокирующих эффектов и риска возникновения теплового удара).

Следует защищать открытые участки кожи от избыточного солнечного излучения вследствие повышенного риска фотосенсибилизации.

Лечение прекращают постепенно во избежание возникновения синдрома отмены.

Противорвотное действие может маскировать признаки лекарственной токсичности и затруднять диагностику состояний, первым симптомом которых является тошнота.

Перед назначение пролонгированной формы следует сначала перевести больного с любого другого нейролептика на галоперидол (профилактика неожиданной повышенной чувствительности к галоперидолу).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В начальный период лечения нельзя водить автомобиль или работать в условиях повышенного риска травматизма. Впоследствии степень ограничений определяется в индивидуальном порядке. Во время применения препарата нельзя употреблять спиртные напитки.

Гестагены, в т.ч. диеногест, метаболизируются преимущественно с участием CYP3A4, расположенной как в слизистой кишечника, так и в печени. Следовательно, индукторы или ингибиторы CYP3A4 могут влиять на метаболизм гестагенных препаратов.

Повышенный клиренс половых гормонов, обусловленный индукцией ферментов, может приводить к снижению терапевтического эффекта диеногеста, а также вызывать побочные эффекты, например, изменение характера маточных кровотечений.

Снижение клиренса половых гормонов в связи с ингибированием ферментов может увеличивать экспозицию диеногеста и вызывать побочные эффекты.

Возможно взаимодействие с лекарственными средствами, индуцирующими микросомальные ферменты (например, системы цитохрома Р450), в результате этого клиренс половых гормонов может увеличиваться (к таким лекарствам относятся фенитоин, барбитураты, примидон, карбамазепин, рифампицин и, возможно, также окскарбазепин, топирамат, фелбамат, невирапин, гризеофульвин, а также препараты, содержащие зверобой).

Максимальная индукция ферментов, как правило, отмечается не раньше чем через 2-3 недели, однако затем может сохраняться в течение не менее 4 недель после прекращения терапии.

Эффект индуктора CYP3A4 рифампицина изучался у здоровых женщин в постменопаузе. При одновременном приеме рифампицина с таблетками эстрадиола валерата/диеногеста отмечалось существенное снижение равновесной концентрации и системной экспозиции диеногеста. Системная экспозиция диеногеста при равновесной концентрации, определяемая по величине AUC (0-24 ч), была снижена на 83%.

Известные ингибиторы CYP3A4, такие как азольные противогрибковые препараты (например, кетоконазол, итраконазол, флуконазол), циметидин, верапамил, макролиды (например, эритромицин, кларитромицин и рокситромицин), дилтиазем, ингибиторы протеаз (например, ритонавир, саквинавир, индинавир, нелфинавир), антидепрессанты (например, нефазодон, флувоксамин, флуоксетин) и грейпфрутовый сок, могут повышать концентрацию гестагенов в плазме крови и вызывать побочные эффекты.

В исследовании, в процессе которого изучался эффект ингибиторов CYP3A4 (кетоконазола, эритромицина), концентрации эстрадиола валерата и диеногеста в плазме крови при равновесной концентрации были повышены. В случае одновременного приема с мощным ингибитором кетоконазолом величина AUC (0-24 ч) при равновесной концентрации у диеногеста возросла на 186%. При одновременном применении с умеренным ингибитором CYP3A4 эритромицином величина AUC (0-24 ч) у диеногеста при равновесной концентрации увеличилась на 62%. Клиническое значение этого взаимодействия не выяснено.

Препарат способен усиливать действие средств, угнетающих ЦНС - алкоголя, препаратов седативного и снотворного действия, а также наркотических анальгетиков. Одновременный прием галоперидола с этими препаратами может привести к угнетению дыхания. В комбинации с метилдопой усиливает действие последней на ЦНС, увеличивает риск развития психических нарушений (в т.ч. дезориентации в пространстве, замедления и затруднения процессов мышления).

Снижает антипаркинсоническое действие леводопы и других противосудорожных средств (снижение судорожного порога галоперидолом).

Галоперидол тормозит метаболизм трициклических антидепрас сайтов и ингибиторов моноаминоксидазы, поэтому может увеличиваться их концентрация. в плазме крови, с усилением м-холиноблокирующего действия, а также токсичности, в т.ч. в отношении сердечно-сосудистой системы.

Фармакокинетические исследования выявляли повышение, умеренной или средней степени выраженности, уровня галоперидола в сыворотке крови при совместном с галоперидолом применении следующих препаратов; хинидин, буспирон, флуоксетин. В случае необходимости их комбинирования может потребоваться снижение дозы галоперидола.

При длительном применении препаратов, обладающих свойствами индукторов микросомальных ферментов печени (карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал и др.), концентрация галоперидола в крови снижается. Поэтому при необходимости их совместного применения может потребоваться повышение дозы галоперидола. В случае последующей отмены терапии данными препаратами следует иметь в виду целесообразность снижения дозы галоперидола.

В редких случаях при совместном применении галоперидола и солей лития.наблюдались следующие расстройства: явления энцефалопатии, экстрапирамидные симптомы, поздняя дискинезия, злокачественный нейролептический синдром, стволовая мозговая симптоматика, коматозное состояние. В большинстве случаев подобные расстройства носят обратимый характер. Причина проявления их в данной ситуации неясна. При проявлении данных расстройств следует немедленно прекратить применение галоперидола.

Галоперидол изменяет (может повышать или снижать) эффект антикоагулянтов.

Галоперидол снижает эффективность применения антигипертензивных средств из группы адреноблокаторов.

Ослабляет сосудосуживающее действие допамина, фенилэфрина, норэпинефрина, эфедрина и эпинефрина (блокада альфа-адренорецепторов галоперидолом, может привести к извращению действия эпинефрина и к парадоксальному снижению АД).

Усиливает действие периферических м-холиноблокаторов и большинства гипотензивных средств (снижает действие гуанетидина вследствие вытеснения его из альфа-адренергических нейронов и подавления его захвата этими нейронами).

Препятствует подавлению диазоксидом высвобождения инсулина. При одновременном применении с бупропионом снижает порог судорожной готовности и увеличивает риск возникновения больших эпилептических припадков.

Снижает эффект противопаркинсонических средств (антагонистическое влияние на допаминергические структуры ЦНС).

Уменьшает действие бромокриптина (может потребоваться коррекция дозы).

Амфетамины снижают антипсихотическое действие галоперидола, который в свою очередь уменьшает их психостимулирующий эффект (блокада галоперидолом альфа-адренорецепторов).

М-холиноблокирующие, антигистаминные (I поколения) и антидискинетические средства средства: могут усиливать м-холиноблокирующее влияние галоперидола и снижают его антипсихотическое действие (может потребоваться коррекция дозы).

При одновременном применении с препаратами, вызывающими экстрапирамидные реакции, повышает частоту и тяжесть эстрапирамидных расстройств.

Употребление крепкого чая или кофе (особенно в больших количествах) снижает действие галоперидола.

Симптомы передозировки галоперидола деканоата аналогичны наблюдаемым при применении других лекарственных форм галоперидола.

При подозрении на передозировку галоперидола деканоата следует учитывать пролонгированный характер действия препарата.

Наиболее важные признаки передозировки: тяжелые экстрапирамидные расстройства (ригидность мышц, возможен мышечный гипертонус, общий или локализованный тремор), артериальная гипо-, иногда гипертензия, состояние выраженной заторможенности.

В тяжелых случаях возможно наступление коматозного состояния, с угнетением дыхания на фоне выраженной артериальной гипотензии. Необходимо учесть возможность развития желудочковых аритмий с удлинением интервала QT.

Лечение: специфического антидота нет. Симптоматическая терапия: при коматозном состоянии необходима поддержка функции дыхательной системы, при необходимости подключение к аппарату искусственной вентиляции легких. Необходим мониторинг ЭКГ и других жизненно важных функций организма. Для лечения выраженной артериальной гипотензии или недостаточности кровообращения необходимо в/в введение достаточного объема жидкости, плазмы крови или концентрированного раствора альбумина, а также назначение вазопрессорных средств (норэпинефрина или допамина). Эпинефрин в этих случаях применять категорически запрещается! В комбинации с галоперидолом он может вызвать выраженную артериальную гипотензию). При тяжелых экстрапирамидных симптомов необходимо применять парентерально антипаркинсонические средства и центральные холиноблокаторы. Гемодиализ неэффективен.