Гликсамби и Тиодазин

Пациентам с сахарным диабетом 2 типа в качестве дополнения к диете и физическим упражнениям с целью улучшения гликемического контроля.

Шизофрения и другие психозы:

• лечение обострений шизофрении;
• лечение шизофрении хронического течения. Тиодазин показан также для длительного лечения больных, находящихся на стационарном лечении, и длительного поддерживающего лечения амбулаторных больных шизофренией.

Синдромы тревоги и депрессии:

• в психиатрической практике - в качестве монотерапии или в составе комбинированной терапии больных ажитированной депрессией;
• в общей медицинской практике - в качестве седативного средства и анксиолитика - лечение разнообразных синдромов, характеризующихся тревогой, сочетанием тревоги и депрессии, напряженностью и ажитацией, психосоматическими нарушениями и эмоциональными расстройствами;
• длительное лечение смешанных тревожно-депрессивных состояний или психотической депрессии.

Показания в гериатрической практике:

• в качестве нейролептического и антипсихотического средства - лечение тяжелых когнитивных расстройств и нарушений поведения у гериатрических пациентов с органическим поражением головного мозга различной степени тяжести;
• в качестве анксиолитика или седативного средства - лечение состояний тревоги, смешанных тревожно-депрессивных состояний, сенильной ажитации и бессонницы;

Показания в педиатрической практике:

• в качестве нейролептика - лечение детской шизофрении, а также тяжелых расстройств поведения на фоне умственной отсталости и органического поражения головного мозга;
• в качестве анксиолитика или седативного средства - лечение состояний тревоги, напряженности, ажитации; лечение нарушений концентрации внимания у детей с выраженными отклонениями в поведении; лечение случаев гиперактивности, резистентных к стимулирующим средствам; лечение расстройств сна.

Прочие показания:

• лечение выраженных нарушений поведения у умственно отсталых взрослых пациентов и пациентов с дефицитарной симптоматикой;
• для уменьшения выраженности таких психических проявлений как тревога, ажитация, враждебность и галлюцинации при синдроме алкогольной абсистенции;
• рвота центрального генеза.

Принимают внутрь, независимо от приема пищи, в любое время суток.

Рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг линаглиптина+10 мг эмпаглифлозина 1 раз/сут. Если эта доза хорошо переносится, но не обеспечивает адекватный гликемический контроль, можно увеличить дозу до 5 мг линаглиптина+25 мг эмпаглифлозина 1 раз/сут.

При применении препарата с инсулином и производными сульфонилмочевины может потребоваться снижение дозы инсулина/производных сульфонилмочевины с целью снижения риска развития гипогликемии.

Дозу и время приема препарата следует подбирать индивидуально в зависимости от заболевания и тяжести симптоматики. Начинать лечение рекомендуется с доз, находящихся на нижней границе указанного диапазона. Затем в процессе лечения дозу постепенно увеличивают до достижения максимально эффективной. При достижении максимального терапевтического эффекта дозу постепенно снижают до поддерживающей. Суточную дозу делят обычно на 2-4 приема.

Шизофрения и другие психозы:

Обострения шизофрении у взрослых госпитализированных больных: 100-600 мг/сут - до максимальной дозы 800 мг/сут.

Шизофрения хронического течения: 100-600 мг/сут - у госпитализированных больных; 50-300 мг/сут - у амбулаторных больных.

Синдромы тревоги и депрессии:

В психиатрической практике больным с ажитированной депрессией: 25-200 мг/сут.

В общей медицинской практике в качестве седативного средства и анксиолитика: 10-75 мг/сут.

В гериатрической практике:

В качестве нейролептического/антипсихотического средства: 25-200 мг/сут.

В качестве анксиолитика/седативного средства: 10-75 мг/сут.

В педиатрической практике:

В качестве нейролептика для лечения тяжелых умственных и эмоциональных расстройств у детей в возрасте старше 3-х лет: 1 -4 мг/кг/сут.

В качестве анксиолитика/седативного средства у детей в возрасте старше 3-х лет: 0.5 - 2 мг/кг/сут.

Прочие показания:

Лечение выраженных нарушений поведения у умственно отсталых взрослых пациентов и пациентов с дефицитарной симптоматикой: 100-600 мг/сут; максимальная доза - 800 мг/сут.

Для уменьшения выраженности психических нарушений при синдроме алкогольной абстиненции: 100-200 мг/сут.

Лечение больных с дефицитом массы тела, нарушениями функции почек и/или печени, а также больных пожилого возраста и детей рекомендуется проводить под тщательным контролем и начинать с особенно малых доз и увеличивать их очень медленно.

У больных шизофренией, находящихся на стационарном лечении, четкий положительный эффект достигается обычно через 2-3 недели или более от начала лечения. У больных с хроническими психозами для достижения максимально выраженного эффекта может потребоваться от 6 недель до 6 месяцев. Напротив, у больных с острыми психозами улучшение состояния может быть отмечено через 24-48 ч.

В случае отмены длительной терапии Тиодазином его дозу рекомендуется снижать постепенно, в течение нескольких недель, поскольку внезапная отмена у больных, получавших препарат длительно или в высоких дозах, может привести в некоторых случаях к таким явлениям как тошнота, рвота, тремор, головокружение, беспокойство, возбуждение, бессонница, преходящие дискинезии. Эти явления могут создавать ошибочное впечатление возникновения у пациента депрессивного или психотического состояния.

Сахарный диабет 1 типа; диабетический кетоацидоз; почечная недостаточность при стойкой СКФ <45 мл/мин/1.73 м²; беременность, период лактации (грудного вскармливания); возраст старше 85 лет; возраст до 18 лет (в связи с недостаточностью данных по эффективности и безопасности); повышенная чувствительность к компонентам комбинации.

• повышенная индивидуальная чувствительность к тиоридазина гидрохлориду, тиоридазина основанию или любому другому компоненту препарата;
• коматозные состояния или состояния тяжелого угнетения центральной нервной системы, анамнестические сведения о серьезных гематологических заболеваниях, в частности, угнетение костно-мозгового кроветворения.
• анамнестические сведения о реакциях повышенной индивидуальной чувствительности, таких как тяжелая фотосенсибилизация или повышенная индивидуальная чувствительность к другим фенотиазинам;
• одновременный прием с лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT;
• врожденное удлинение интервала QT, аритмии (в том числе в анамнезе);
• одновременный прием ингибиторов или субстратов изофермента CYP2D6;
• тяжелое угнетение сознания (в том числе кома) любой этиологии (в том числе после применения лекарственных средств);
• тяжелая артериальная гипертензия или артериальная гипотензия;
• тяжелые заболевания сердца, особенно клинически значимые аритмии (в частности, желудочковая тахикардия);
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.
• беременность, период грудного вскармливания;
• детский возраст до 3 лет.

С осторожностью: алкоголизм (предрасположенность к гепатотоксическим реакциям), патологические изменения крови (нарушение кроветворения), рак молочной железы (в результате индуцированной фенотиазином секреции пролактина возрастают потенциальный риск прогрессирования болезни и резистентность к лечению эндокринными и цитостатическими лекарственными средствами), закрытоугольная глаукома, гиперплазия предстательной железы с клиническими проявлениями, печеночная и/или почечная недостаточность, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки (в период обострения); заболевания, сопровождающиеся повышенным риском тромбоэмболических осложнений; болезнь Паркинсона (усиливаются экстрапирамидные эффекты); эпилепсия; микседема; хронические заболевания, сопровождающиеся нарушением дыхания (особенно у детей); синдром Рейе (повышение риска развития гепатотоксичности у детей и подростков); кахексия, рвота (противорвотное действие фенотиазинов может маскировать рвоту, связанную с передозировкой другими лекарственными средствами), пожилой возраст.

Аллергические реакции: часто - реакции гиперчувствительности; нечасто - ангионевротический отек, крапивница.

Со стороны обмена веществ: часто - гипогликемия (при совместном применении с производными сульфонилмочевины или инсулином).

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель, назофарингит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - гиповолемия.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - панкреатит; частота неизвестна - изъязвление слизистой оболочки полости рта.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - инфекции мочевыводящих путей, учащенное мочеиспускание; нечасто - дизурия.

Со стороны половых органов и молочной железы: часто - вагинальный кандидоз, вульвовагинит, баланит и другие генитальные инфекции.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - зуд; нечасто - сыпь.

Побочные эффекты Тиодазина, как и прочих фенотиазинов, зависят от дозы и, как правило, обусловлены выраженными фармакологическими эффектами препарата. При применении препарата в рекомендованном интервале доз нежелательные явления в большинстве случаев слабо выражены и носят преходящий характер. Тяжелые явления отмечаются при использовании высоких доз Тиодазина.

Со стороны ЦНС: часто - седативное действие, сонливость; головокружение; нечасто - нарушение сознания, психомоторное возбуждение, галлюцинации, повышенная раздражительность, головная боль; редко - судороги, экстрапирамидные симптомы (тремор, мышечная ригидность, акатизия, дискинезия, дистония), поздняя дискинезия; очень редко - депрессия, бессонница, злокачественный нейролептический синдром.

Со стороны вегетативной нервной системы / м-холиноблокирующие эффекты: часто - сухость во рту, нечеткость зрения, парез аккомодации, заложенность носа; нечасто - тошнота, рвота, диарея, запор, потеря аппетита, задержка или недержание мочи; редко - бледность, тремор; очень редко - паралитическая кишечная непроходимость.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - ортостатическая гипотензия; нечасто - изменения ЭКГ (удлинение интервала QT), тахикардия; редко - аритмии; очень редко - трепетание-мерцание желудочков, внезапная смерть.

Со стороны эндокринной системы: часто, при длительном приеме - гиперпролактинемия, галакторея; нечасто - аменорея, нарушения менструального цикла, изменение массы тела, нарушение эрекции и эякуляции; редко - приапизм; очень редко - нагрубание молочных желез, гинекомастия, периферические отеки.

Со стороны периферической крови: редко - лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения; очень редко - анемия, лейкоцитоз.

Со стороны печени: нечасто - отклонения от нормы активности печеночных ферментов; редко - гепатит.

Со стороны кожных покровов: редко - дерматит, кожная сыпь (в т.ч. аллергическая),крапивница, повышенная фоточувствительность, ангионевротический отек.

Прочие: редко - отек в области околоушной железы, гипертермия, угнетение дыхания.

Комбинированное гипогликемическое средство для приема внутрь.

Механизм действия эмпаглифлозина, независимый от метаболизма инсулина и функционального состояния β-клеток поджелудочной железы, отличается от механизма действия лекарственных средств, применяющихся в настоящее время для лечения сахарного диабета 2 типа, и дополняет их. Было установлено, что эмпаглифлозин потенцирует действие всех гипогликемических лекарственных препаратов с другим механизмом действия, в т.ч. ингибиторов дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4). Длительное применение комбинации эмпаглифлозина и линаглиптина приводило к значительному повышению чувствительности к инсулину, по сравнению с применением линаглиптина и эмпаглифлозина в виде монотерапии.

Линаглиптин является ингибитором фермента ДПП-4, который участвует в инактивации гормонов инкретинов - глюкагоноподобного пепетида 1 типа (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП). Линаглиптин активно связывается с ферментом ДПП-4 (связь обратимая), что вызывает устойчивое повышение концентрации инкретинов и длительное сохранение их активности. Линаглиптин избирательно связывается с ферментом ДПП-4 и обладает в 10 000 раз большей селективностью по сравнению с ферментами ДПП-8 или ДПП-9 in vitro. ГПП-1 и ГИП усиливают биосинтез инсулина и его секрецию β-клетками поджелудочной железы при нормальной или повышенной концентрации глюкозы крови. Кроме того, ГПП-1 снижает секрецию глюкагона α-клетками поджелудочной железы, что приводит к уменьшению продукции глюкозы в печени. Линаглиптин увеличивает глюкозозависимую секрецию инсулина и снижает секрецию глюкагона, что приводит к нормализации концентрации глюкозы крови.

Эмпаглифлозин является обратимым, высокоактивным, селективным и конкурентным ингибитором натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа с величиной концентрации, необходимой для ингибирования 50% активности фермента (IC₅₀), равной 1.3 нмоль. Селективность эмпаглифлозина в 5000 раз превышает селективность натрийзависимого переносчика глюкозы 1 типа, ответственного за абсорбцию глюкозы в кишечнике. Фильтрующаяся в почках глюкоза почти полностью (до 90%) реабсорбируется с помощью натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа (SGLT-2) и в меньшей степени с помощью натрийзависимого переносчика глюкозы 1 типа (SGLT-1), которые расположены, соответственно, в проксимальных сегментах (S1 и S3) почечных канальцев. Эмпаглифлозин, ингибируя реабсорбцию глюкозы в почках, приводит к увеличению ее экскреции почками, что вызывает снижение концентрации глюкозы в крови, как после однократного приема препарата внутрь, так и при длительном применении. Кроме того, экскреция глюкозы почками, вызывает потерю калорий и приводит к снижению массы тела.

Эмпаглифлозин улучшает гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом 2 типа путем уменьшения реабсорбции глюкозы в почках. Количество глюкозы, выделяемой почками с помощью этого механизма, зависит от концентрации глюкозы в крови и СКФ. Ингибирование натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и гипергликемией приводит к выведению избытка глюкозы почками. Инсулиннезависимый механизм действия эмпаглифлозина способствует низкому риску возможного развития гипогликемии.

Глюкозурия, наблюдаемая во время применения эмпаглифлозина, сопровождается небольшим увеличением диуреза, который может способствовать устойчивому и умеренному снижению АД.

В клинических исследованиях у пациентов с впервые выявленным сахарным диабетом 2 типа было доказано, что применение препарата приводит к статистически значимому снижению гликозилированного гемоглобина (HbA1c), уменьшению концентрации глюкозы плазмы натощак, а также снижению АД и массы тела.

В клинических исследованиях у пациентов, ранее получавших метформин с недостаточным гликемическим контролем, было доказано, что применение комбинированного препарата приводит к более выраженному снижению HbA1c, уменьшению концентрации глюкозы плазмы натощак, а также снижению АД и массы тела по сравнению с монотерапией линаглиптином и монотерапией эмпаглифлозином.

Также в клинических исследованиях было показано, что применение препарата приводит к более выраженному снижению HbA1c, уменьшению концентрации глюкозы плазмы натощак, а также снижению АД и массы тела по сравнению с применением комбинированной терапии линаглиптин (5 мг) + метформин и комбинированной терапии эмпаглифлозин (10 мг или 25 мг) + метформин.

Тиоридазин - активное вещество препарата Тиодазин - относится к группе пиперидиновых производных фенотиазина.

Основные фармакологические свойства тиоридазина аналогичны таковым других фенотиазинов, однако его клинический спектр существенно отличается от спектра других препаратов этого класса. Отличительными чертами тиоридазина являются низкая способность вызывать экстрапирамидные нарушения, его достаточно выраженная седативная и анксиолитическая активность. Обладает умеренным альфа-адреноблокирующим и м-холиноблокирующим действием. Вызывает гипотензивный и противорвотный эффекты. Препарат может удлинять интервал QT.

При применении в низких дозах тиоридазин оказывает анксиолитическое действие. Снимает чувство напряженности и тревоги; эффективен также при слабо выраженных депрессивных расстройствах. При применении тиоридазина отмечается улучшение адаптации больных к окружающей действительности.

При применении в высоких дозах тиоридазин оказывает антипсихотическое действие. Тиоридазин имеет широкий терапевтический диапазон. При применении в рекомендованном диапазоне доз препарат хорошо переносится.

После приема внутрь здоровыми добровольцами линаглиптин быстро всасывался, C_max линаглиптина в плазме достигалась через 1.5 ч. C_ss в плазме достигалась на третий день (при приеме 1 раз/сут). При приеме линаглиптина в дозе 5 мг значение AUC в период равновесной плазменной концентрации было приблизительно на 33% выше, чем после приема первой дозы. Абсолютная биодоступность линаглиптина составляет около 30%. Прием линаглиптина вместе с пищей, содержащей большое количество жиров, не оказывает клинически существенного влияния на фармакокинетику. Линаглиптин можно применять независимо от приема пищи.

V_d после однократного в/в введения линаглиптина в дозе 5 мг здоровым добровольцам составляет около 1110 л, что указывает на интенсивное распределение в тканях. Связывание линаглиптина с белками плазмы зависит от его концентрации и составляет при концентрации 1 нмоль/л около 99%, а при концентрации ≥30 нмоль/л - 75-89%, что отражает насыщение связывания линаглиптина с ДПП-4 по мере увеличения его концентрации. При высокой концентрации, когда возникает полное насыщение ДПП-4, 70-80% линаглиптина связывается с другими белками плазмы (не с ДПП-4), а 20-30% линаглиптина находится в плазме в несвязанном состоянии.

Метаболизм в выведении линаглиптина играет второстепенную роль. После приема внутрь меченого линаглиптина [¹⁴С] в дозе 10 мг почками выводилось только 5% меченого препарата. Основной метаболит не обладает фармакологической активностью и не вносит вклад в способность линаглиптина ингибировать ДПП-4 в плазме.

Концентрация линаглиптина в плазме снижается, по крайней мере, двухфазно, с длительным терминальным Т_1/2 (более 100 ч), что объясняется насыщаемым, прочным связыванием линаглиптина с ДПП-4 и не приводит к его накоплению. Эффективный Т_1/2 с учетом кумуляции после многократного приема внутрь линаглиптина в дозе 5 мг составляет около 12 ч. Через 4 дня после перорального применения меченного линаглиптина [¹⁴С] у здоровых добровольцев выводилось около 85% дозы (через кишечник - 80%, почками - 5%). Почечный клиренс при достижении равновесного состояния составляет приблизительно 70 мл/мин.

Эмпаглифлозин после приема внутрь быстро всасывается, C_max в плазме крови достигается через 1.5 ч. Затем концентрация эмпаглифлозина в плазме снижается в две фазы: с быстрой фазой распределения и относительно медленной терминальной фазой. После приема внутрь C_ss эмпаглифлозина в плазме достигается на пятый день (при приеме 1 раз/сут). Прием эмпаглифлозина в дозе 25 мг вместе с пищей, содержащей большое количество жиров, не оказывает клинически существенного влияния на фармакокинетику эмпаглифлозина. Эмпаглифлозин может применяться независимо от приема пищи.

V_d в равновесном состоянии составлял приблизительно 73.8 л. После перорального применения здоровыми добровольцами раствора меченого эмпаглифлозина [¹⁴С] пропорция связывавшегося с эритроцитами меченого препарата составляла приблизительно 36.8%, с белками плазмы связывалось 86.2%.

Основной путь метаболизма эмпаглифлозина у человека - глюкуронизация с участием уридин-5'-дифосфо-глюкуронозилтрансфераз UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 и UGT1A9. Наиболее часто выявляемыми метаболитами эмпаглифлозина являются 3 глюкуроновых конъюгата (2-О-, 3-О- и 6-О-глюкуронид). Системное влияние каждого метаболита незначительно (менее 10% от общего влияния эмпаглифлозина).

Т_1/2 эмпаглифлозина составляет приблизительно 12.4 ч. После перорального применения здоровыми добровольцами раствора меченого эмпаглифлозина [¹⁴С] выводилось около 95.6% меченого активного вещества (через кишечник - 41.2%, почками - 54.4%). Через кишечник большая часть меченого препарата выводилась в неизмененном виде. Почками в неизмененном виде выводилась только половина меченого активного вещества.

Всасывание

Тиоридазин быстро всасывается из жКТ. C_max достигаются через 2-4 ч после приема. Биодоступность составляет в среднем около 60%. Отмечена существенная межиндивидуальная вариабельность этого показателя. Связывание с белками высокое (более 95%).

Тиоридазин проникает через плаценту и выделяется в грудное молоко. Тиоридазин и его основные метаболиты (сульфоридазин и мезоридазин) проникают через ГЭБ и обнаруживаются в спинно-мозговой жидкости. Отношение концентрации метаболитов в спинно-мозговой жидкости к их концентрации в плазме выше, чем это же отношение для неизмененного препарата, что свидетельствует о существенной роли метаболитов в реализации антипсихотического действия препарата.

Выведение

Выведение осуществляется, главным образом, с калом (50%), а также через почки (менее 4% в виде неизменного препарата, около 30% - в виде метаболитов). T_1/2 составляет приблизительно 10 ч.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Противопоказан во время беременности и в период грудного вскармливания.

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Запрещено использование данного препарата для детей до 3-х лет.

С осторожностью принимать данный препарат лицам пожилого возраста.

С осторожностью следует применять у пациентов с риском развития гиповолемии (применение гипотензивных препаратов со случаями артериальной гипотензии в анамнезе); при заболеваниях ЖКТ, приводящих к потере жидкости; применении в комбинации с производными сульфонилмочевины или инсулином; инфекциях мочеполовой системы; соблюдении диеты с низким содержанием углеводов; диабетическом кетоацидозе в анамнезе; низкой секреторная активности β-клеток поджелудочной железы; у пациентов в возрасте старше 75 лет.

При применении ингибиторов натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа, включая эмпаглифлозин, сообщалось о редких случаях диабетического кетоацидоза. В некоторых из этих случаев проявления были атипичными и выражались в умеренном повышении концентрации глюкозы крови (не более 14 ммоль/л (250 мг/дл)).

Риск развития диабетического кетоацидоза должен учитываться в случае появления таких неспецифических симптомов, как тошнота, рвота, отсутствие аппетита, боль в животе, выраженная жажда. затруднение дыхания, дезориентация, немотивированная утомляемость или сонливость. Если такие симптомы развиваются, пациента следует незамедлительно обследовать в отношении кетоацидоза независимо от концентрации глюкозы в крови. Применение данной комбинации следует прекратить или временно приостановить до тех пор, пока диагноз не будет установлен.

К числу пациентов, у которых возможен более высокий риск развития диабетического кетоацидоза при приеме ингибиторов натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа относятся пациенты, соблюдающие диету с очень низким содержанием углеводов (т.к. данное сочетание может привести к увеличению продукции кетоновых тел), пациенты с выраженной дегидратацией, кетоацидозом в анамнезе или низкой секреторной активностью β-клеток. У таких пациентов препарат следует применять с осторожностью. Требуется соблюдать осторожность при снижении дозы инсулина у инсулинзависимых пациентов.

При совместном применении препарата с производными сульфонилмочевины или с инсулином может потребоваться снижение дозы последних из-за риска развития гипогликемии.

У пациентов, принимающих линаглиптин, были зафиксированы случаи острого панкреатита. В случае подозрения на панкреатит прием препарата следует прекратить.

Эффективность эмпаглифлозина зависит от функции почек. Поэтому рекомендуется контролировать функцию почек перед началом применения данной комбинации и периодически во время лечения (как минимум, 1 раз в год).

Осмотический диурез, сопровождающийся терапевтической глюкозурией, который может возникать на фоне применения ингибиторов натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа, может приводить к умеренному снижению АД. Поэтому следует соблюдать осторожность в тех случаях, когда снижение АД нежелательно, например, у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями; пациентов, принимающих гипотензивные препараты (со случаями артериальной гипотензии в анамнезе), а также у пациентов старше 75 лет.

В случае если у пациента, принимающего препарат, развиваются состояния, которые могут привести к потере жидкости (например, при заболеваниях ЖКТ), следует тщательно мониторировать состояние пациента, АД, а также контролировать гематокрит и электролитный баланс. Может потребоваться временное, вплоть до восстановления водного баланса, прекращение приема препарата.

Частота развития таких побочных эффектов, как инфекции мочевыводящих путей, была сопоставима при применении эмпаглифлозина в дозе 25 мг и плацебо, и выше при применении эмпаглифлозина в дозе 10 мг. Осложненные инфекции мочевыводящих путей (такие как пиелонефрит и уросепсис) отмечались со сравнимой частотой у пациентов, принимавших эмпаглифлозин и плацебо. В случае развития осложненных инфекций мочевыводящих путей необходимо временное прекращение применения данной комбинации.

У пациентов в возрасте 75 лет и старше имеется повышенный риск гиповолемии, поэтому препарат следует применять с осторожностью у данной категории пациентов. Опыт применения эмпаглифлозина у пациентов старше 85 лет ограничен, поэтому применение препарата у пациентов старше 85 лет противопоказано.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, т.к. при применении препарата (особенно в комбинации с производными сульфонилмочевины и /или инсулином) может развиться гипогликемия.

С особой осторожностью применяют у пациентов с глаукомой (особенно закрытоугольная форма), с сердечно-сосудистыми заболеваниями, тяжелыми заболеваниями органов дыхания, почечной недостаточностью, болезнью Паркинсона, эпилепсией, гипертрофией предстательной железы, миастенией, феохромоцитомой.

В период лечения Тиодазином запрещается прием алкоголя, а также вождение транспортных средств, работы с механизмами и других видов деятельности, требующих быстроты реакции.

Инсулин и производные сульфонилмочевины могут увеличивать риск развития гипогликемии, поэтому в случае применения препарата в комбинации с инсулином или производными сульфонилмочевины для снижения риска гипогликемии могут потребоваться меньшие дозы этих препаратов.

Эмпаглифлозин может увеличивать мочегонный эффект тиазидных и "петлевых" диуретиков и повышать риск обезвоживания и гипотензии.

Эмпаглифлозин метаболизируется главным образом с помощью 5’-дифосфоглюкуронозилтрансфераз (UGT); однако клинически значимого влияния ингибиторов UGT на фармакокинетику эмпаглифлозина не ожидается. Совместное применение эмпаглифлозина с известными индукторами UGT не рекомендуется, т.к. при применении данной комбинации эффект эмпаглифлозина может снижаться.

Совместное применение с рифампицином снижало эффективность линаглиптина на 40%, что указывает на возможность снижения эффективности линаглиптина в случае его комбинации с активными индукторами P-gp или изоферментами CYP3A4 цитохрома Р450, особенно если эти препараты применяются в течение длительного времени.

Метаболизм, опосредуемый изоферментом CYP2D6: тиоридазин метаболизируется изоферментом CYP2D6, кроме того, сам является ингибитором этого изофермента. В связи с этим препараты, ингибирующие данный изофермент (например, циметидин, флуоксетин, пароксетин, моклобемид), могут усиливать и удлинять эффекты Тиодазина.

Трициклические антидепрессанты: одновременное применение трициклических антидепрессантов и производных фенотиазина может приводить к повышению концентрации в плазме этих лекарственных средств и/или производного фенотиазина, что может привести к возникновению аритмий.

Противосудорожные средства: тиоридазин, как и другие фенотиазины, может снижать порог судорожной готовности. При одновременном применении с тиоридазином возможно повышение или снижение концентрации в сыворотке фенитоина, в связи с чем может потребоваться коррекция его дозы. При совместном применении тиоридазина и карбамазепина концентрации этих препаратов в сыворотке не изменяются.

Антигипертензивные средства и бета-адреноблокаторы: вследствие подавления метаболизма совместное применение данных средств тиоридазином может привести к повышению концентраций в плазме каждого из препаратов, что, вероятно, может привести к выраженному снижению АД, нарушениям ритма сердца или побочным эффектам со стороны центральной нервной системы.

Непрямые антикоагулянты: совместное применение с тиоридазином может вызвать усиление гипопротромбинемического действия, что связано, главным образом, с конкурентным взаимодействием на уровне изоферментов цитохрома Р450. В этом случае необходим тщательный контроль концентрации протромбина в плазме.

Средства с угнетающим воздействием на центральную нервную систему: тиоридазин может усиливать эффекты алкоголя и других средств, обладающих угнетающим воздействием на центральную нервную систему, бензодиазепинов, наркотических анальгетиков, барбитуратов, антидепрессантов и средств для наркоза.

Ингибиторы моноаминоксидазы (МАО): одновременное применение ингибиторов МАО и тиоридазина может удлинять и усиливать седативное и м-холиноблокирующее действие каждого из препаратов.

Препараты лития: возможно возникновение тяжелых нейротоксических осложнений, экстрапирамидных нарушений и сомнамбулизма у пациентов, получавших одновременно препарат лития и производное фенотиазина, включая тиоридазин.

Средства с м-холиноблокирующим действием: при одновременном применении с тиоридазином возможно усиление м-холиноблокирующих эффектов м-холиноблокаторов (атропиноподобных средств), антигистаминных препаратов и трициклических антидепрессантов, вплоть до таких проявлений как «атропиновый психоз», выраженный запор, паралитическая кишечная непроходимость, гиперпирексия с возможным тепловым ударом. В этих случаях показано тщательное наблюдение за пациентом и коррекция доз препаратов.

Противопаркинсонические средства: при одновременном применении тиоридазина и леводопы возможно ослабление эффектов каждого из препаратов.

Сосудосуживающие средства: благодаря своим α-адреноблокирующим свойствам, тиоридазин может ослаблять прессорный эффект сосудосуживающих средств (эпинефрина, допамина, эфедрина, фенилэфрина).

Хинидин: при одновременном применении хинидина и тиоридазина возможно усиление угнетающего воздействия хинидина на миокард.

Антиаритмические средства/удлинение интервала QT: учитывая, что фенотиазины, в том числе тиоридазин, могут вызывать такие изменения ЭКГ как удлинение интервала QT, следует соблюдать осторожность при их одновременном применении с препаратами, обладающими аналогичным свойством.

Тиазидные диуретики: одновременное применение тиоридазина и тиазидного диуретика может привести к выраженной артериальной гипотензии. Кроме того, вызванная диуретиком гипокалиемия может усиливать кардиотоксические эффекты тиоридазина. Гипогликемические средства: тиоридазин влияет на углеводный обмен, в связи с чем при его применении может нарушаться толерантность пациента к глюкозе, достигнутая на фоне лечения гипогликемическими средствами.

Антацидные и противодиарейные средства могут уменьшать всасывание из ЖКТ тиоридазина.

При длительной терапии Тиодазином имеются сообщения о редких случаях пигментной ретинопатии, развившейся у пациентов, получавших препарат в дозе, превышающей рекомендованную максимальную дозу 800 мг/сут.

Усиление побочных эффектов, появление острых нейролептических реакций. Особо должно настораживать повышение температуры тела, которое может быть одним из симптомов злокачественного нейролептического синдрома. В тяжелых случаях передозировки могут наблюдаться различные формы нарушения сознания, вплоть до комы.

Меры помощи: прекращение терапии Тиодазином и любыми другими антипсихотическими препаратами (нейролептиками), назначение корректоров (центральных холиноблокаторов), назначение высоких доз активированного угля, промывание желудка, при судорогах внутривенное введение диазепама, раствора глюкозы, ноотропных препаратов, витаминов группы В и С, тщательное мониторирование функций сердечно-сосудистой, дыхательной и центральной нервной системы, симптоматическая терапия.

При судорогах следует избегать применения барбитуратов, поскольку они могут усиливать угнетение дыхания, вызванное фенотиазиновым производным.